Химиотерапевтические препараты в антивирусной терапии животных
Роль и место химиотерапии в профилактике и лечении вирусных болезней существенно отличается от роли и места антибиотиков при лечении бактериальных инфекций. Общепринятым в настоящее время считается то, что наиболее перспективным путем борьбы с вирусными болезнями является профилактическая иммунизация. Однако, в отношении некоторых вирусных болезней это абсолютно не верно, в отношении других – весьма спорно. Как это стало очевидным в настоящее время, для ряда вирусных болезней профилактическая вакцинация, по крайне мере теми типами вакцин, которые известны в настоящее время, не эффективна и не будет эфффективна в обозримом будущем. Связано это с особенностями биологии вирусов – возбудителей этих болезней, причем для различных вирусов эти особенности могут быть разными. Так, например, существует целый ряд вирусов, которые крайне вариабельны по тем антигенам, которые вызывают синтез нейтрализующих антител и/или другие защитные иммунологические реакции. Причем эта вариабельность может выражаться как наличием в природе множества иммунологических типов вируса, так и аномально быстрой изменчивостью вирусной популяции по этому признаку. Хорошо известными примерами первой группы вирусов являются вирусы гриппа А, вирус африканской чумы свиней, вирус африканской чумы лошадей, вирус катаральной лихорадки овец. Наиболее известными представителями второй группы являются вирус спида человека, вирусы синдрома приобретенного иммунодефицита кошек и обезъян.
Совершенно по другим причинам, но так же маловероятно создание и успешное применение противовирусных вакцин против таких болезней, которые вызываются вирусами, поражающими иммунную (вирусы иммунодефицитов, африканской чумы свиней), либо нервную систему (вирусы герпеса, в частности вирус злокачественной катаральной горячки крупного рогатого скота).
Кроме них существуют болезни, вызываемые вирусами, которые, не смотря на многолетние усилия ученых, не удается выращивать в культурах клеток (вирус злокачественной катаральной горячки КРС, вирус геморрагической болезни кроликов, ряд парвовирусов, вирусы гепатита А и Б). Часть из них не удается в количествах необходимых для приготовления вакцин получить и из органов больных животных, поэтому нет возможности приготовить даже примитивные тканевые инактивированные вакцины.
Следующей перспективной в плане использования противовирусной химиотерапии группой вирусов являются вирусы, поражающие респираторный и кишечный тракт. Для некоторых из них характерно то, что вирус размножается непосредственно в слизистом эпителии. По сравнению с механизмами, защищающими организм млекопитающих и птиц от болезней, характерных генерализацией инфекционного процесса и распространением вызывающего его вируса по различным органам и системам, иммунологические механизмы, защищающие дыхательные пути, кишечник и слизистые оболочки генеративных органов, существенно отличаются по характеру действия и тем процессам, которые должны произойти, чтобы запустить эти механизмы. Известно, что основным иммуноглобулином, синтез которого запускается в ответ на применение всех инактивированных вакцин и части живых вирусвакцин, является IgG, тогда как слизистые оболочки защищает IgA, а лимфоциты и макрофаги, осуществляющие в организме реакции, направленные против зараженных вирусами клеток в крови и на слизистых существенно различаются по происхождению и механизмам индукции их активности.
И, наконец, последнее. В конечном итоге целью деятельности ветеринарных врачей является ликвидация той или иной вирусной болезни, чего использование ни одной вакцины само по себе дать не может, поскольку иммунизация никогда не защищает 100% животных и, как правило, приводит не к элиминации патогенного вируса из стада, а к его персистенции на иммунном фоне. При реализации промежуточной задачи – достижении устойчивого контроля за болезнью, рано или поздно ветеринарный врач оказывается в печальной ситуации, когда после вакцинации у большей части животных по различным причинам (иммунодефициты, ослабление резистентности животных, некачественная либо высокореактогенная вакцина и т.п.) возникает болезнь. В этом случае только применение лечебных сывороточных препаратов, индукторов интерферонов и химиотерапевтических противовирусных препаратов может спасти ситуацию и дать возможность избежать катастрофических потерь продукции животноводства.
Из этого краткого описания видно, что развитие противовирусной химиотерапии совершенно необходимо и перспективно. Вместе с тем развитие этой области вирусологии и фармакологии не дало до настоящего времени таких впечатляющих результатов, которые были достигнуты при разработке средств борьбы с бактериальными инфекциями после получения сульфаниламидов, нитрофуранов и антибиотиков. Причиной тому является, раскрытый в ходе развития молекулярной биологии, облигатный внутриклеточный и даже генетический паразитизм вирусов. Успехи в развитии этой науки показали, что химиотерапевтические препараты могут быть разработаны для профилактики и лечения любой вирусной болезни, а уязвимым для того или иного химиотерапевтического препарата может быть практически любой этап репродукции вируса в зараженной клетке и даже внеклеточная форма вируса – вирион.
Использование химиотерапевтических противовирусных препаратов имеет черты сходства и различия по сравнению с использованием антибактериальных препаратов. Основное различие заключается в том, что, противовирусных препаратов с широким спектром действия – сравнимым с таковым, например, для фторхинолонов, в настоящее время нет. По этой причине, как профилактическая обработка, так и лечение противовирусными препаратами требует установления точного диагноза. Выбор препаратов для противовирусной терапии, к сожалению, далеко не так широк как противобактериальных препаратов.
Сходным являются подходы к определению продолжительности курсов и дозировок при обработке противовирусными препаратами и антибиотиками. Как это отмечено выше для антибиотиков, при профилактическом применении химиотерапевтических средств следует перекрывать неблагополучный возрастной или сезонный период. Как для антибактериальных препаратов не допускается их применение в ходе вакцинации живыми антибактериальными вакцинами, так и химиотерапевтические средства нельзя применять в ходе вакцинации живыми противовирусными вакцинами. При выборе пути введения, как антибиотиков, так и противовирусных препаратов следует при прочих равных отдавать тем, для которых допустимо пероральное применение.
Противовирусная терапия инфекций, протекающих с поражениями респираторного и желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы, ушей, глаз и кожи, должна применяться в сочетании с антибактериальной терапией, поскольку поражения этих органов и систем, вызываемые вирусами, настолько резко снижают их устойчивость к микрофлоре, которая в норме всегда в этих органах присутствует, что бактериальные осложнения являются обязательным следствием вирусной инфекции. Более того, очень часто именно бактериальные осложнения, а не вирусная болезнь, за которой они следуют, и представляет собой наиболее грозную опасность при поражении этих органов и систем.
Совершенно особое положение занимают вирусные инфекции, поражающие иммунную систему животных и птиц. Для таких болезней характерен особенно сложный характер течения болезни, многообразие форм его проявления, практически неизбежные и многообразные осложнения, которые вызывают другие вирусы и бактерии, в том числе и апатогенные для здорового организма, и, следовательно, дополнительные сложности в подходах к лечению. В том случае, если возбудитель болезни склонен к длительной персистенции в зараженном организме, химиотерапия является единственной альтернативой полному уничтожению всех животных в очаге болезни.
При анализе результатов изучения проблемы возникновения устойчивости вирусов к химиотерапевтическим препаратам можно сделать вывод о том, что в настоящее время здесь сложилась та же самая ситуация как в начале широкого использования антибиотиков в медицине для лечения бактериальных инфекций. Она сводится к следующему. Первичное применение химиотерапевтических средств, если оно сделано правильно, практически всегда дает очень впечатляющие результаты. Однако при повторном, многолетнем, особенно не очень квалифицированном, использовании этих препаратов накапливаются факты их малоуспешного или безуспешного применения. Они обусловлены тем, что кратность репродукции вирусов, скорость смены их поколений, особенности хранения генетического материала обусловливают на несколько порядков более высокий темп изменчивости вирусных популяций по сравнению с бактериальными. У бактерий наиболее важным путем поддержания генетической пластичности являются рецессивные мутации, а у вирусов – поддержание гетерогенности в геномах различных вирионов. Упрощая этот вопрос можно сказать, что в бактериальной популяции много одинаковых клеток с большим и одинаковым запасом измененных признаков, а в вирусной большое количество вирионов, имеющих различные генетические признаки. По этой причине изменение вирусной популяции, например по чувствительности к тому или иному лечебному препарату, может происходить за счет селекции уже существующих вариантов вирусного генома, обеспечивающих устойчивость к нему, а в бактериальной популяции должны произойти соответствующие мутационные перестройки, а этот процесс протекает гораздо медленнее.
Впервые лекарственноустойчивые мутанты вирусов были получены на модели вируса оспы и изатин-b-тиосемикарбазона в 1952-1953 годах. За последующие 40 лет эта проблема интенсивно изучалась и в настоящее время можно сказать, что получены и в той или иной мере охарактеризованы лекарственноустойчивые мутанты для каждой пары вирус – химиотерапевтический препарат.
При изучении темпов адаптации тех или иных вирусов к лекарственным химиотерапевтическим препаратам было установлено, что формирование устойчивых к препаратам штаммов может происходить очень быстро – буквально в течение одного пассажа в культуре клеток или при лечении единственного животного. При дальнейших пассажах в присутствии данного лекарственного средства доза его, которая необходима для ингибирования репродукции вируса, увеличивается. Как правило, кратность увеличения составляла 100-10000 раз. Это явление обусловлено адаптацией вируса к химиопрепарату – отбором тех вариантов, например, вирусного фермента, которые могут эффективно действовать в присутствии данного препарата. Крайней степенью такой адаптации является возникновение лекарственнозависимых мутантов вирусов, которые не только не чувствительны к данному препарату, но и не могут размножаться в его отсутствии. Необходимо отметить только то, что исключить или существенно замедлить этот нежелательный процесс можно основываясь точно на тех же принципах, которые характерны для применения обычных природных антибиотиков: всегда использовать терапевтические дозировки, но не уменьшенные; полностью проводить рекомендованный курс лечения и не уменьшать его продолжительность; при наличии такой возможности использовать для лечения животных сразу два химиотерапевтических препарата с различными механизмами действия; перед применением препарата определить чувствительность вируса к нему.
Из известных в настоящее время антибиотиков четко выраженным противовирусным действием обладают только некоторые фторхинолоны и небольшое количество токсичных антибиотиков. Так доказано, что в отношении вирусов герпеса высокой активностью обладают 3-хинолонкарбоксимиды, причем их активность в несколько раз превышает активность ацикловира. Так же высокую и терапевтически значимую активность против вирусов герпеса проявляют некоторые аналоги розоксацина. Некоторые аналоги офлоксацина обладают активностью против вирусов гепатита В и вируса СПИДа. Дистамицин А проявляет активность в подавлении репродукции вирусов с двухцепочечной геномной ДНК, но эта активность не высока и клинического применения препарат не имеет. Рифамицин так же обладает активностью в подавлении репродукции некоторых штаммов аденовирусов, вируса АЧС и других иридовирусов, вирусов оспы, причем в концентрациях 60-100 мкг/мл он полностью подавляет репродукцию вируса вакцины. Имеются свидетельства терапевтического действия террамицина при гриппе птиц.
Сходным с синергидным действием на бактерии правильно подобранных смесей антибиотиков эффектом обладают так же и некоторые смеси противовирусных химиотерапевтических препаратов. Например, амантадин с рибавирином в смеси 1:1 по массе дает выраженный синергидный эффект, причем урожай вируса гриппа А в эксплантатах трахей хорька снижается в 25 тысяч раз, тогда как при таких же концентрация амантадина и рибавирина отдельно он снижался только в 10 и 80 раз соответственно.