Взаимодействие антидепрессантов с другими лекарственными средствами

Антидепрессанты	Взаимодействующий препарат (группа препаратов)	Результат взаимодействия
Ниаламид	Симпатомиметики, ингибиторы об­ратного нейронального захвата нор­адреналина, резерпин и другие пре­параты, усиливающие выделение норадреналина в синаптическую щель	Ниаламид, блокируя МАО, повышает концентрацию норадреналина, что может вызывать резкое потенци­рование симпатомиметических эф­фектов перечисленных препаратов. Чаще всего такая несовместимость

Продолжение таблицы

		проявляется возбуждением, вплоть до судорог, галлюцинаторными рас­стройствами психики, вегетативны­ми нарушениями (повышением тем­пературы тела, нарушениями ритма сердца, выраженной гипертензией)
Барбитураты, опиоидные анальге­тики, алкоголь, пероральные гипо-гликемические средства	Ниаламид подавляет активность не­специфических детоксицирующих ферментов печени, поэтому концен­трации веществ, которые метаболи-зируются в печени, могут резко воз­растать. Ингибиторы МАО угнетают метаболизм барбитуратов, опиоидных анальгетиков и алкоголя. Осо­бенно опасны для жизни их сочетания с пероральными гипогликемическими средствами. Такое сочетание вы­зывает опасную гипогликемию, па­дение давление и кому
Пищевые продукты, содержащие тирамин (сыр, шоколад, копченая колбаса, дорогие виды коньяка)	Развитие стойкой артериальной ги-пертензии («тираминовый» синдром, или «сырный эффект»). Это вызвано тем, что обычно поступивший с пи­щей тирамин метаболизируется моноаминоксидазой в стенке кишечника и в печени, но при угнетении этого фермента тирамин всасывается в кровь и вызывает высвобождение норадреналина из симпатических нервных окончаний (оказывает симпатомиметическое действие)
Моклобемид	Симпатомиметики (эфедрин, ам­фетамин), адреномиметики	Резкое повышение артериального давления
Продукты, содержащие тирамин, в том числе алкогольные напитки (пиво, вино)	Возможна гипертензивная реакция
Амитриптилин	Неизбирательные ингибиторы МАО	Несовместимость вследствие разви­тия гипертермической реакции, су­дорог, гипертензивного криза с воз­можным смертельным исходом
Амитриптилин, мапротилин	Симпатомиметические средства	Усиление воздействия на сердечно­сосудистую систему симпатомиме-тических средств (риск развития та­хикардии, аритмий, артериальной гипертензии)
Средства, угнетающие ЦНС	Усиление угнетающего действия на ЦНС перечисленных препаратов
Мапротилин	Индукторы микросомальных фер­ментов печени (барбитураты, карбамазепин и др.)	Уменьшение антидепрессивного дей­ствия мапротилина вследствие сни­жения его концентрации в крови

Окончание таблицы

Пароксетин, флуоксетин	Неизбирательные ингибиторы МАО	Развитие «серотонинового синдрома» гипертермии, ригидности, судорог, спутанности сознания, раздражитель­ности, чрезмерного возбуждения, де­лирия, комы
Тианептин	Ингибиторы МАО	Повышается риск развития резкого подъема артериального давления, гипертермии, судорог; возможен ле­тальный исход

Основные препараты

Международное непатентован­ное название	Патентован­ные (торговые) названия	Дозы и формы выпуска	Информация для пациента
Ниаламид (Nialamidum)	Нуредал	Таблетки (драже) по 0,025 г	Препарат принимают по 0,05—0,075 г в сутки в 2 приема, утром и днем после еды. Во избежание развития «сырного эффекта» во время лечения ниалами-дом необходимо исключить из раци­она пищевые продукты, содержащие тирамин и другие сосудосуживаю­щие моноамины, а именно: сыр, сливки, кофе, пиво, вино, копченос­ти, маринад, шоколад, соевые бобы, дрожжевые экстракты. Во избежание нарушения ночного сна не рекомен­дуется принимать ниаламид в вечер­ние часы
Моклобемид (Moclobemidum)	Аурорикс	Таблетки по 0,15 и 0,3 г	Принимают внутрь после еды по 0,3— 0,6 г в 2—3 приема. Осторожность при приеме следует соблюдать паци­ентам с тиреотоксикозом и феохро-моцитомой, а также больным гипер­тонической болезнью из-за опасности развития гипертензивных реакций
Амитриптилин (Amitriptylinum)	Амизол, Триптизол	Таблетки по 0,025 г; 1% раствор в ампу­лах по 2 мл (20 мг)	Амитриптилин принимают внутрь после еды, начиная с 0,05-0,075 г, постепенно увеличивая дозу до полу­чения желаемого антидепрессивного эффекта. Следует использовать про­дукты, богатые рибофлавином или вводить его в организм дополнитель­но в виде витаминных препаратов. Препарат нельзя принимать одно­временно с необратимыми ингиби­торами МАО или раньше 14 дней после прекращения их приема

Продолжение таблицы

Мапротилин (Maprotilinum)	Людиомил	Драже по 0,01, 0,025 и 0,05 г, 1,25% раствор в ампулах по 2 мл (25 мг)	Взрослым обычно назначается мап­ротилин по 0,025 г 1—3 раза в сутки или суточную дозу препарата при­нимают в один прием после еды, проглатывая таблетки целиком, не разжевывая и запивая достаточным количеством воды. При необходимо­сти дозу можно увеличивать. Не ре­комендуется в период лечения пре­паратом вождение транспортных средств и употребление алкогольных напитков. При длительном примене­нии мапротилина отмечены случаи возникновения кариеса. Отмена пре­парата производится постепенно. После терапии ингибиторами МАО следует сделать перерыв в 14 дней до начала терапии мапротилином и на­оборот. Пропущенную дозу следует принять как можно скорее; если до приема очередной дозы препарата совсем не осталось времени, не сле­дует принимать ее вообще; не следу­ет принимать двойных доз
Пароксетин (Paroxetinum)	Паксил	Таблетки по 0,02 и 0,03 г	Назначают однократно утром или вечером независимо от приема пищи. При лечении препаратом не допуска­ется употребление алкоголя. Необхо­димо соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам, работа которых требует повышенно­го внимания
Миртазапин (Mirtazapinum)	Ремерон	Таблетки по 0,015, 0,03, 0,045 г	Принимают внутрь перед едой по назначению врача. Препарат назна­чают с осторожностью больным с по­ниженной функцией печени и почек, сопутствующими психоневрологи­ческими заболеваниями. Отмену пре­парата проводят постепенно. Нельзя применять одновременно с ингиби­торами МАО и в течение 2 нед после их отмены. При появлении симпто­мов инфекционных заболеваний или изменений картины крови следует немедленно проконсультироваться с врачом
Тианептин (Tianeptinum)	Коаксил	Таблетки по 0,0125 г, покрытые оболочкой	Препарат назначают по 1 таблетке 3 ра­за в сутки за 30-40 мин до еды. Па­циентам старше 70 лет, а также боль­ным с почечной недостаточностью следует снизить дозу до 2 таблеток в день.

Окончание таблицы

			В случае, когда прекращают те­рапию ингибиторами МАО и перехо­дят на лечение тианептином, следует сделать перерыв на 2 нед. Наоборот, при замене тианептина на ингибито­ры МАО достаточно сделать перерыв на 24 ч. Отмена препарата произво­дится постепенно. Во время лечения препаратом не рекомендуется зани­маться деятельностью, требующей повышенного внимания, быстрых психических и двигательных реак­ций. Пропущенная доза: см. Мапротилин

НОРМОТИМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Нормотимические средства — препараты, нормализующие настрое­ние при мании (антиманиакальное действие) и применяемые для предупрежде­ния развития маниакальной и депрессивной симптоматики при маниакально-деп­рессивном психозе.

Маниакально-депрессивный психоз — биполярное аффективное расстройство,
характеризующееся чередованием фаз депрессии и мании со светлыми промежут­
ками. Мания проявляется болезненно повышенным возбуждением, чрезмерной
веселостью (патологической), чрезмерной физической активностью, ускорени­
ем движений и речи. Психическое расстройство, характеризующееся хроничес­
кой нестабильностью настроения с частой сменой сниженного и повышенного
настроения, неглубокое и выраженное не так резко, как при маниакально-деп­
рессивном психозе, называется циклотимией. *

Наиболее распространенными нормотимическими средствами являются соли лития и противоэпилептические средства - карбамазепин и вальпроевая кислота.

Механизм действия солей лития до конца не выяснен. Считают, что ионы Li через быстрые натриевые каналы проникают в нейроны, накапливаются там и блокируют трансмембранный транспорт ионов натрия. В итоге нарушаются про­цессы деполяризации мембран нейронов. Кроме того, по некоторым данным ли­тий влияет на обмен моноаминов в ЦНС, нарушает продукцию вторичных мес-сенджеров — диацилглицерола, инозитолтрифосфата, цАМФ.

Из солей лития наиболее часто используется лития карбонат. Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Лечебный эффект разви­вается медленно - через 2-3 нед. Препарат в основном применяется с профилак­тической целью (для предупреждения маниакальной, а также депрессивной фаз) при маниакально-депрессивном психозе, назначается длительное время (годами). Характеризуется более избирательным действием в отношении маниакальной симптоматики, отсутствием выраженного седативного эффекта. В качестве по­бочных эффектов отмечаются тошнота, жажда, полиурия, тремор, мышечная сла­бость. Препарат обладает малой широтой терапевтического действия. Токсическое действие развивается при превышении терапевтической концентрации в 2-3 раза.

В этом случае возникают рвота, атаксия, судороги, возможна коматозная реак­ция. Так как лития карбонат.в основном выводится почками, при нарушении их выделительной функции резко повышается риск развития токсических эффек­тов, вследствие чего лития карбонат противопоказан при патологии почек.

Пролонгированная форма лития карбоната, выпускаемая в виде таблеток с за­медленным высвобождением лития, называется контемнол. Она отличается от лития карбоната низкой гигроскопичностью и слабым раздражающим действи­ем на кишечник. Выпускается также отечественный препарат лития карбоната пролонгированного действия — микалит. Кроме лития карбоната, применяют также лития оксибутират (лития оксибат).

Карбамазепин и натрия вальпроат применяют для профилактики маниакаль­но-депрессивных состояний в сочетании с солями лития при их недостаточной эффективности.

АНКСИОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Анксиолитические средства (транквилизаторы, от лат. tranqu-illare — спокойствие, покой) — лекарственные средства, устраняющие чувство стра­ха, тревогу, внутреннюю эмоциональную напряженность. Изначально отчетли­вые транквилизирующие свойства были открыты у бензодиазепинов. Однако в последствии оказалось, что подобными свойствами обладают препараты, отно­сящиеся к другим фармакологическим группам, например, нейролептикам, (3-бло-каторам и др. Это обстоятельство послужило причиной того, что всем препара­там, обладающим способностью устранять страх, тревогу, напряжение было дано название анксиолитики или анксиолитические средства (от лат. anxius — тре­вожный, находящийся в страхе, и lysis — растворение, устранение).

Производные бензодиазепина

Д и а з е п а м (Сибазон, Седуксен, Валиум, Реланиум), феназепам, хлор-диазепоксид (Элениум), медазепам (Мазепам, Рудотель).

БензодиазепиныЪказывают анксиолитическое (транквилизирующее), седатив-ное, снотворное, противосудорожное и миорелаксирующее действие.

Механизм анксиолитического действия бензодиазепинов связан с усилением ГАМК-ергического торможения в центральной нервной системе (см. рис. 11.1).

Комплекс ГАМК_А-рецептор - С1~-канал содержит модулирующий бензодиа-зепиновый рецепторный участок (бензодиазепиновый рецептор), стимуляция которого бензодиазепинами вызывает конформационные изменения ГАМК_А-ре-цептора, способствующие повышению его чувствительности к ГАМК, и через это — усилению влияния ГАМК на проницаемость мембран нейронов для ионов хлора (чаще открываются хлорные каналы). При этом больше ионов С1~ поступа­ет в клетку, в результате чего возникает гиперполяризация мембраны и тормозит­ся нейрональная активность.

Противосудорожное действие бензодиазепинов связано с подавлением эпи-лептогенной активности, что также объясняют усилением тормозных ГАМК-ер-гических процессов в ЦНС. Некоторые препараты этой группы применяются в качестве противоэпилептических средств (см. гл. 12 «Противоэпилептичес-кие средства»).

Механизм миорелаксирующего действия бензодиазепинов точно не установ­лен, однако считают, что в развитии этого эффекта играет важную роль угнетение

спинальных полисинаптических рефлексов и нарушение их супраспинальной регуляции (центральное миорелаксирующее действие).

Бензодиазепины в небольших дозах оказывают седативное, а при увеличении доз — снотворное действие, потенцируют угнетающее действие на ЦНС средств для наркоза, наркотических анальгетиков, алкоголя (см. гл. 11 «Снотворные сред­ства», гл. 10 «Средства для наркоза»), в больших дозах могут вызвать антероград-ную амнезию.

Бензодиазепины применяют при невротических и неврозоподобных состоя­ниях, которые сопровождаются страхом, тревогой, а также как седативные (успо­каивающие) и снотворные средства при бессоннице. Бензодиазепины широко используются для премедикации перед хирургическими операциями и введения в наркоз, в качестве противоэпилептических средств и при заболеваниях, сопро­вождающихся повышенным мышечным тонусом.

Бензодиазепины вызывают эйфорию (приятное состояние, повышенное на­строение, ощущение душевного комфорта) — такое изменение эмоционального статуса, которое некоторые пациенты стремятся получить вновь, злоупотребляя препаратами этой группы. При систематическом применении бензодиазепинов формируется лекарственная зависимость (см. гл. 11 «Снотворные средства»). Поэтому при неврозах и бессоннице бензодиазепины следует принимать не бо­лее 3—4 нед. Кроме того, применение бензодиазепинов вызывает привыкание, вследствие чего для достижения того же терапевтического эффекта дозу препара­та приходится постоянно увеличивать.

После прекращения приема препарата может возникнуть синдром отмены.
Этот феномен может отмечаться даже у пациентов, принимавших бензодиазепи­
ны в течение короткого периода времени. Тревога, депрессия, бессонница, тош­
нота, расстройство восприятия могут отмечаться на протяжении нескольких не­
дель и даже месяцев после отмены бензодиазепинов. Для предупреждения
синдрома отмены дозы препарата следует снижать постепенно. _:к

Бензодиазепины хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта (явля­ются липофильными соединениями), основное всасывание происходит из две­надцатиперстной кишки. Наиболее быстро всасывается диазепам. Бензодиазе­пины в основном подвергаются биотрансформации в печени. В большинстве случаев бензодиазепины подвергаются окислению, а затем конъюгируют с глю-куроновой кислотой. Многие бензодиазепины метаболизируются в печени до ак­тивных метаболитов, которые имеют большую продолжительность анксиолити-ческого действия, чем исходное вещество. Так, например, диазепам превращается в активный N-дезметилдиазепам, период полуэлиминации которого составляет от 40 до 200 ч. Бензодиазепины и их метаболиты в основном хорошо связываются с белками плазмы крови (на 70-90%) и, будучи липофильными соединениями; в значительных количествах депонируются в жировой ткани. Выводятся главным образом почками, в меньшей степени кишечником в основном в виде метаболи­тов и конъюгатов.

Бензодиазепины различают по продолжительности действия: препараты дли­тельного действия (t_1/2 - 24—48 ч — диазепам, феназепам, хлордиазепоксид), сред­ней (t_|/2 - 6-24 ч - алпразолам, оксазепам) и короткой продолжительности дей­ствия (t_1/2 менее 6ч- мидазолам). Продолжительность действия длительно действующих препаратов (диазепама, хлордизепоксида) связана с образованием активных метаболитов.

Диазепам и феназепам оказывают наиболее сильное анксиолитичес-кое и снотворное действие, причем феназепам превосходит в этом отношении

диазепам. Хлордиазепоксид по сравнению с этими препаратами обладает менее выраженным анксиолитическим действием.

Медазепам является «дневным» транквилизатором (седативный и снотвор­ный эффекты, а также миорелаксирующее действие выражены в минималь­ной степени).

Побочные эффекты при приеме бензодиазепинов проявляются в виде сонли­вости, головной боли, нарушении памяти, внимания, координации движений, особенно у пожилых людей. При употреблении бензодиазепинов не рекоменду­ется заниматься деятельностью, требующей повышенного внимания (например, вождением автомобиля).

Бензодиазепины вызывают угнетение ЦНС у новорожденных, проникают в грудное молоко и вызывают седативный эффект. Следствием этого являются труд­ности с кормлением и потеря массы ребенком.

Специфическим конкурентным антагонистом бензодиазепинов является пре­парат флумазенил (см. гл. И «Снотворные средства»).