Средства, угнетающие холинергическую передачу

Тригексифенидил - центральный холиноблокатор, блокируя М,-холи-норецепторы неостриатума, уменьшает симптомы паркинсонизма. Препарат ока­зывает умеренное противопаркинсоническое действие. Преимущественно умень­шает тремор и мышечную ригидность, мало влияя на брадикинезию.

Бипериден — центральный холиноблокатор, близкий по свойствам тригек-сифенидилу.

Показания к назначению центральных холиноблокаторов: начальные стадии болезни Даркинсона и паркинсонизм. Применяют при лекарственном паркин­сонизме, в частности, назначают для предупреждения и устранения экстрапира­мидных расстройств, вызванных антипсихотическими средствами.

Побочные эффекты, связанные с блокадой периферических М-холинорецеп-торов: нарушение аккомодации, сухость во рту, сердцебиение, запоры, задержка мочеиспускания. Побочные эффекты, связанные с блокадой центральных М-хо-линорецепторов - нарушение памяти и концентрации внимания, особенно у по­жилых пациентов. При передозировке возможны возбуждение, галлюцинации.

Противопоказания: глаукома, гипертрофия предстательной железы, гиперчув­ствительность к препарату, кормление грудью.

Взаимодействие противопаркинсонических средств с другими лекарственными сред­ствами

Противопар- кинсонические средства	Взаимодействующий препарат (группа препаратов)	Результат взаимодействия
Леводопа	Бензодиазепины	Ослабление анксиолитического эф­фекта
	Ингаляционные средства для наркоза	Повышение риска аритмии сердца
Ингибиторы МАО	Повышение артериального давления
Антигипертензивные средства	Потенцирование гипотензивного эф­фекта
Препараты железа	Снижение всасывания железа
Метоклопрамид	Повышение плазменной концентра­ции и токсичности леводопы
Селегилин	Повышение риска дискинезии, тош­ноты, ортостатической гипотензии, галлюцинаций
Пиридоксин	Активация ДОФА-декарбоксилазы, снижение концентрации леводопы

Окончание таблицы

Бромокриптин	Антибиотики - макролиды	Повышение плазменной концентра­ции бромокриптина
Метоклопрамид, Домперидон	Уменьшение гипопролактинемии, вызываемой бромокриптином
Антипсихотические средства	Антагонизм с гипопролактинеми-ческим и антипаркинсоническим эффектами бромокриптина
Тригексифени-дил, Бипериден	Холиноблокаторы и другие пре­параты с холиноблокирующей активностью	Потенцирование холиноблокирующего действия

Основные препараты

Международное непатентован­ное название	Патентованные (торговые) названия	Формы выпуска	Информация для пациента
Леводопа (Levodopa)	Наком, Сине-мет, Дуэллин (леводопа+кар-бидопа), Мадо-пар (леводопа+ бенсеразид)	Таблетки по 0,1, 0,125, 0,15, 0,2 и 0,25 г лево-допы	Применяется внутрь, начальная доза - 125 мг леводопы 3-4 раза в день, суточная - 750 мг-1,5 г в несколько приемов после еды
Селегилин (Selegilinum)	Депренил, Элдеприл, Юмекс	Таблетки по 0,005 г в упаковке 50 и 1000 шт.	Принимают внутрь, начиная с 5 мг утром (вместе с завтраком); если нет результата — дозу увеличива­ют до 10 мгв день
Амантадин (Amantadinum)	Мидантан	Таблетки по 0,1 г в упа­ковке 100 шт.	Принимают внутрь, после еды, начиная с 50-100 мг 2 раза, затем -3—4 раза в день. Суточная доза — 200-400 мг. Курс - 2-4 мес
Бромокриптин (Bromocripti- num)	Парлодел	Таблетки по 0,0025 г бромокриптина моно-сульфоната во флако­нах по 100, 500 или 1000 шт.	Принимают внутрь во время еды — начальная доза 1,25 мг перед сном с последующим увеличением че­рез 2-3 дня до 1,25 мг 2 раза в день. При необходимости дозу уве­личивают каждые 2—4 нед на 2,5 мг в сутки. Средняя эффективная до­за составляет 10 мг, максималь­ная — 40 мг/сут. Несовместим с алкоголем
Тригексифени-дил (Trihexyphe-nidylum)	Циклодол	Таблетки по 0,002 г в упаковке по 50 шт.	Принимают внутрь, начиная с 10 мг/сут; увеличивая дозу по 2 мг/сут. Обычная поддерживаю­щая суточная доза - 6-10 мг (для пожилых — меньше), в тяжелых случаях - 12-15 мг/сут в 3-4 приема. Высшие дозы: разовая -10 мг, суточная - 20 мг

Глава 14.

АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА

Анальгезирующие средства (анальгетики) — средства, основным эффектом которых является избирательное уменьшение или устранение болевой чувствительности (анальгезия) в результате резорбтивного действия лекарствен­ного вещества. Анальгетики в терапевтических дозах не вызывают потерю созна­ния, не угнетают другие виды чувствительности (температурную, тактильную и др.) и не нарушают двигательных функций. Этим они отличаются от средств для наркоза, которые устраняют ощущение боли, но при этом выключают сознание и другие виды чувствительности, а также от местных анестетиков, которые неизби­рательно угнетают все виды чувствительности.

Боль является сложной защитной реакцией. Болевые ощущения воспринима­ются специальными рецепторами - ноцицепторами, которые расположены в коже, мышцах, капсулах суставов и внутренних органов, надкостнице и могут стимулироваться механическими, термическими и химическими раздражителя­ми. Эндогенные соединения (брадикинин, гистамин, серотонин, простагланди-ны) могут сенсибилизировать эти рецепторы к внешним раздражителям, а также непосредственно вызывать боль (например, при воспалении). Ноцицептивные импульсы распространяются по С-, и А8-волокнам афферентных нервов и посту­пают в центральную нервную систему к нейронам задних рогов спинного мозга. Здесь через систему вставочных нейронов возбуждение направляется по трем путям:

1)в передние рога спинного мозга -» на двигательные мотонейроны. Их воз­буждение проявляется быстрым защитным двигательным рефлексом со стороны скелетных мышц;

2)в боковые рога спинного мозга — на вегетативные нейроны симпатического отдела нервной системы, стимуляция которой приводит к функциональной адап­тации внутренних органов (например, повышение артериального давления);

3)в головной мозг — по восходящим афферентным трактам к высшим струк­турам восприятия и оценки боли — стволу головного мозга, ретикулярной фор­мации, таламусу, лимбической системе, коре головного мозга.

Очевидно, что нейроны задних рогов спинного мозга имеют ключевое значе­ние в восприятии и оценке болевой информации. Активность этих нейронов на­ходится под контролем супраспинальной антиноцицептивной системы (так на­зываемый контроль афферентного входа). В подкорковых структурах головного мозга (околоводопроводное серое вещество, большое ядро шва, голубое пятно) расположены нейроны, аксоны которых образуют нисходящие тормозные пути, заканчивающиеся на нейронах задних рогов спинного мозга. Активация нисхо­дящей тормозной системы приводит к уменьшению выделения «ноцицептивных» медиаторов (субстанция Р, глутамат) и снижению активации вставочных нейро­нов, передающих информацию о боли. Таким образом, активация супраспиналь­ной антиноцицептивной системы вызывает торможение проведения болевых импульсов по афферентным путям спинного мозга, что приводит к повышению порога болевой чувствительности.

Иммунохимический анализ показал, что на нейронах околоводопроводного серого вещества, большого ядра шва и задних рогов спинного мозга находятся так называемый опиоидные рецепторы, специфические места связывания, с ко­торыми взаимодействуют эндогенные анальгетические пептиды — энкефалины (содержат 5 аминокислот), динорфины (содержат 17 аминокислот) и эндорфины

(содержат 31 аминокислоту). Различают несколько подтипов опиоидных рецеп­торов, которые различаются по чувствительности к вышеперечисленным эндо­генным лигандам и эффектам, вызываемым активацией этих рецепторов:

—u-рецепторы, которые активируются р-эндорфином; при возбуждении этих рецепторов развивается анальгезия, седативный (успокаивающий) эффект, угне­тение дыхательного центра, эйфория (положительные эмоции, повышенное на­строение, ощущение душевного комфорта, не связанные с реальной действитель­ностью) и лекарственная зависимость, брадикардия, миоз, снижение моторики желудочно-кишечного тракта. Выделено три подтипа ц-рецепторов — ц,, ц₂ и ц₃.

—8-рецепторы, которые активируются мет-энкефалином и лей-энкефалином, при стимуляции этих рецепторов развивается анальгезия, угнетение дыхания, снижение моторики желудочно-кишечного тракта.

—к-рецепторы, эндогенными лигандами которых являются динорфины, сти­муляция этих рецепторов сопровождается угнетением проведения болевых импуль­сов на уровне спинного мозга (спинальная анальгезия), развивается седативный эффект, миоз; для агонистов к-рецепторов характерна дисфория (отрицательные эмоции, ощущение дискомфорта), возможно развитие физической зависимости, возникает небольшое снижение моторики желудочно-кишечного тракта.

Опиоидные рецепторы связаны с G.-белками, их стимуляция вызывает угне­тение активности аденилатциклазы и снижение концентрации цАМФ в клетке. Кроме того, опиоиды открывают связанные с G-белками калиевые каналы, при этом повышается выход ионов калия из клетки, что приводит к гиперполяриза­ции мембраны. Вследствие этого в пресинаптических мембранах нейронов бло­кируется вход ионов кальция в клетку и уменьшается выделение медиаторов из пресинаптических окончаний. В частности, из окончаний первичных афферен-тов в задних рогах спинного мозга уменьшается выделение «ноцицептивного» медиатора (медиатора боли) вещества Р и таким образом снижается активирую­щее воздействие на вставочные нейроны, участвующие в передаче болевых им­пульсов в высшие центры. Кроме того, гиперполяризация мембран вставочных нейронов также приводит к угнетению их активности. Нисходящие тормозные пути антиноцицептивной системы образованы аксонами норадренергических и серотонинергических нейронов.

Анальгезирующие средства по механизму и локализации действия подразде­ляются на следующие группы:

Анальгезирующие средства преимущественно центрального действия

Опиоидные (наркотические) анальгетики:

а) агонисты;

б) частичные агонисты;

в) агонисты-антагонисты.

Неопиоидные препараты с анальгетической активностью.

Анальгетики смешанного действия (опиоидный и неопиоидный компоненты).

Анальгезирующие средства преимущественно периферического действия.