Наследственные заболевания человека, определение, классификация, методы лабораторной диагностики.

Медицинская генетика

Общая характеристика

Врожденная патология чрезвычайно разнообразна, количество пороков и аномалий развития исчисляется сотнями. Они выявляются во всех системах организма: как единичные БАР и МАР, так и целые комплексы множественных пороков развития. Среди них на первом месте по частоте встречаемости находятся изолированные пороки развития(выявляются в одной системе организма). При этом чаще других встречаются пороки невральной трубки - 8,4-22,3% (пороки ЦНС составляют свыше 30% таких пороков). Затем следуют пороки сердца - 10,9-21,0%, пороки конечностей - 7,4-24,5%, пороки гениталий - 2,4-7,5%.

Пороки развития, одновременно выявляемые в двух системах организма и более, называются множественными пороками.Их частота составляет 7,9-18,2%.

БАР обозначает стойкое морфофункциональное нарушение (см. главу 3). Как синонимы БАР применяются понятия: врожденный порок, порок развития.

Обычно БАР называют пороки, возникшие внутриутробно в результате нарушения эмбриогенеза или (намного реже) в результате нарушения фетогенеза, и уже совсем редко - развившиеся из-за нарушения постнатального формирования (созревания) органов, являющегося проявлением эндокринных расстройств (например, гипофизарная карликовость, гигантизм и акромегалия).

В свою очередь, МАР (ее многочисленные синонимы - дизэмбриогенетический признак, стигма, дисгенезия, дисморфологическая черта, диспластическая стигма, микродегенеративный признак, микропризнак и др.), хотя и относятся к стойким морфологическим, а точнее к более тонким гистологическим изменениям, но не выходят за пределы границ нормы и не сопровождаются функциональными нарушениями. Поэтому медицинское значение МАР менее выражено, чем значение БАР.

Принципы классификаций

Известны несколько классификаций БАР, в основу которых положены разные принципы.

В частности, пороки различаются по последовательности возникновения в организме (первичные и вторичные дефекты), времени воздействия вызвавшего их тератогенного фактора, локализации и другим параметрам, что серьезно затрудняет их диагностику.

Как следует из данных этой таблицы, выделены два класса БАР (изолированные и множественные), в каждом из которых по 6 подклассов:

• генные, наследуемые по аутосомно-рецессивному и аутосомнодоминантному типам (два подкласса);

• мультифакториальные аддитивные пороки (гены + факторы среды);

• пороки при хромосомных синдромах (генный и хромосомный дисбаланс);

• пороки экзогенного происхождения (факторы среды);

• пороки неустановленного генеза (не отнесены ни к одному из известных типов).

Зарубежные дисморфологи выделяют четыре типа клинически значимых врожденных дефектов развития.

Первый тип- это собственно порок развития («malformation) или морфологический дефект органа (большого участка тела), возникший в результате нарушений развития под действием внутренних причин. При этом подразумевается, что зачаток органа изначально аномален,

и его развитие не может идти по нормальному пути. К этому типу пороков, например, относятся пороки при хромосомных синдромах (полидактилия) и пороки, обусловленные генными мутациями (синдром Меккеля).

Второй тип- это дизрупция или морфологический дефект одного органа (большого участка тела), возникший в результате воздействия внешних факторов на изначально нормальный процесс развития.

Дизрупция - это синоним вторичного порока, поэтому в постнатальном периоде развития индивида бывает крайне трудно определить: является ли выявленный у него дефект первичным пороком или это дизрупция?

Например, аплазия лучевой кости при синдроме Холт-Орама - это порок, а при талидомидном синдроме - это дизрупция.

Третий тип- это деформация или аномальные форма, размер, положение части тела в результате воздействия внешних механических сил (недизруптивных) или внутренних сил на плод. При этом внешние силы могут привести к механическим сдавлениям (например, уретры), уменьшению размеров и деформации (например, матки), а также к дефектам нервной, мышечной и (или) соединительной ткани плода. Внутренние силы могут обусловить гиподинамию плода, которая, в свою очередь, приведет к артрогрипозу, необычному положению конечностей или частей тела плода, уменьшению размеров конечностей, птеригиумам, отсутствию формирования сгибательных складок и другим типам деформаций вплоть до врожденного кифоза (кифосколиоза).

Деформации могут также возникать в постнатальном периоде, например асимметрия черепа у детей с врожденной гипотонией, долгое время лежавших в одной позе.

Среди других примеров: амниотические перетяжки (фиброзные тяжи) между плодом и амнионом, приводящие к специфическому синдрому, названному АДАМ-комплекс.

Четвертый тип- это дисплазия или ненормальная организация клеток в структуре тканей. Известны многочисленные примеры дисплазий: эктодермальная дисплазия, синдром Марфана, несовершенный остеогенез, синдром Элерса-Данлоса и др.

Следует отметить, что и за рубежом, и в России для объяснения (выражения) этиологических и патогенетических связей между разными типами аномалий развития были предложены следующие понятия: следствие, синдром и ассоциация.

Следствие - это тип множественных аномалий, возникших в результате одной известной или предполагаемой аномалии либо в результате действия механического фактора. Так, основной порок - spina bifida - может привести к следствиям: параличу нижних конечностей, атрофии мышц, косолапости, инфекциям мочевого тракта, поражению почек, запорам и дилатации кишечника.

Примером следствия, вызванного механическим фактором, может быть упомянутый выше артрогрипоз, патогенез которого связан с гиподинамией плода, которая, в свою очередь, может быть обусловлена разнообразными причинами (миопатия, нейропатия, поражение ЦНС, маловодие).

Другим примером следствия является спорадический аномалад Пьера Робена, при котором первичным пороком является микрогения, а его следствием будут остальные пороки и симптомы заболевания: глоссоптоз, уменьшение ротовой полости, препятствующие смыканию нёбных пластинок (в результате - расщелина нёба).

Следующий пример - синдром Поттер, при котором маловодие является патогенетическим механизмом, а этиологические факторы обусловлены генетическими причинами (аутосомно-рецессивный поликистоз почек) или механическими причинами (сдавление мочеточника). Результат - агенезия почек.

Важно подчеркнуть, что во всех случаях следствия наблюдается единый пусковой патогенетический механизм.

Синдром обозначает устойчивое сочетание двух или более пороков развития, выявляемых в разных системах организма. В связи с этим понятием следует вспомнить другое, сходное по названию понятие «клинический синдром» (наиболее выраженные симптомы отдельного заболевания или их группы, а также отдельные периоды болезни), существенно отличающиеся от понятия «тератологического синдрома».

Как известно, в основе тератологического синдрома всегда лежит одна причина, которая может быть генной мутацией, хромосомной аберрацией или тератогеном.

Ссылка на одну причину используется только тогда, когда точно известно (или предполагается), что два порока развития и более патогенетически связаны между собой.

С другой стороны, если речь заходит о дефектах развития, не связанных между собой (этиологически и патогенетически), то применяется другое понятие - ассоциация, имеющее совершенно иное значение в сравнении с аналогичным понятием при мультифакториальной патологии, где оно отражает наиболее высокую частоту полиморфного гена-маркера при определенном МФЗ (см. главу 22).

Как понятие тератологии, ассоциация обозначает неслучайное сочетание нескольких аномалий развития у двух или более индивидов, но не следствие и не синдром.

Практическое значение этого понятия заключается в том, что наличие одной аномалии развития, входящей в тератологическую ассоциацию, должно насторожить врача в плане поиска других аномалий развития, также в нее входящих. Например, выявление у новорожденного гипоплазии большого пальца кисти предполагает необходимость обследования на наличие признаков VATERL- ассоциации.

В тератологии при всем многообразии следствий, синдромов и ассоциаций известно все-таки мало типов ВПР, входящих в разные комплексы пороков.

Вместе с тем, один и тот же порок развития может быть изолированным, первичным или вторичным, может входить в симптомокомплекс моногенной болезни, тератологического или хромосомного синдрома.

Мониторинг ВПР.

В настоящее время в большинстве стран, в том числе и в России, в структуре детской заболеваемости и смертности все большее значение приобретают врожденные пороки развития (ВПР), которые встречаются у 5% новорожденных, а их вклад в структуру младенческой смертности достигает 20%. Столь высокий уровень ВПР обусловливает необходимость разработки и проведения мероприятий по их профилактике. Среди программ профилактической направленности немаловажное место занимает мониторинг врожденных пороков развития, представляющий собой систему определения и контроля популяционных частот ВПР.
Главными задачами, которые решаются при проведении мониторинга, являются:
- определение частот ВПР и проведение эпидемиологических исследований;
- изучение динамики частот врожденных пороков развития;
- изучение этиологии врожденных пороков развития;
- выявление и контроль новых тератогенных факторов среды;
- оценка влияний на популяционные показатели частот ВПР массовых программ первичной и вторичной профилактики.
В России регулярный мониторинг ВПР проводится с 1999 года. Основная задача первого уровня мониторинга заключается в определении популяционных частот ВПР. Для выполнения этой задачи в первую очередь усилия были направлены на то, чтобы региональные регистры работали по единой схеме. Это необходимо как в целях создания единой базы данных, так и в целях сравнительного анализа распространенности пороков развития по регионам. В этой связи были разработаны единые принципы организации и функционирования системы мониторинга в России.
Основные принципы организации системы мониторинга в России:
1. Популяционный метод сбора материала.
2. Учет всех выявляемых пороков развития с обязательной регистрацией 21 формы пороков.
3. Множественные источники регистрации: роддома, детские поликлиники, больницы, презектуры.
4. Учет ВПР как среди живорожденных, так и среди мертворожденных, а также плодов с ВПР, выявленных в процессе УЗ скрининга.

Цитогенетический метод

С помощью данного метода можно изучать наследственный материал клетки: совокупность хромосом в целом (кариотипирование) или наличие и количество Х-хромосом (определение полового хроматина — число глыбок полового хроматина или телец Барра). Исследование проводится с помощью светового микроскопа (изготовление и изучение микропрепаратов).

Кариотипирование

На рис. 56 представлена последовательность действий для получения кариотипа человека.

Половой хроматин

В клетках мужчин (кариотип 46, XY) Х-хромосома всегда выполняет активную функцию, а у женщин (46, XX) одна Х-хромосома является активной, а другая Х-хромосома находится в неактивном, спирализованном состоянии. Она выявляется в виде компактной темной глыбки в интерфазном ядре соматических клеток нормальных женщин и называется тельцем Барра или половым Х-хроматином. Инактивация одной из двух Х-хромосом происходит в эмбриогенезе, причем закономерности в инактивации отцовской или материнской хромосомы нет (гипотеза Лайон). При любом числе Х-хромосом в активном состоянии будет только одна, следовательно, половой Х-хроматин в норме выявляется только у женщин и отсутствует у мужчин.

Зная число глыбок полового хроматина, можно определить число Х-хромосом по формуле п + 1, где п — число глыбок, а 1 — активная Х-хромосома; и наоборот, зная число Х-хромосом, можно определить число телец Барра по формуле п -1, где п — число Х-хромосом, а 1 — активная Х-хромосома (табл. 12).
У мужчин в норме выявляется Y-половой хроматин (он представляет длинное плечо Y-хромосомы), который обнаруживается с помощью люминисцентной микроскопии и выглядит в виде яркого пятна диаметром 0,3-1 мкм.
Изменение числа глыбок полового хроматина происходит при геномных мутациях (изменение числа X- и Y-хромосом). Определение полового хроматина используется как экспресс-метод при пренатальном и постнатальном определении пола и диагностике хромосомных болезней (см. табл. 12).

Пренатальная диагностика

Пренатальная диагностика проводится до 22 недели беременности и является одним из методов первичной профилактики наследственных болезней. Методы делятся на три группы: просеивающие, неинвазивные, инвазивные (с последующей лабораторной диагностикой).

Для каждого метода есть свои показания и противопоказания, разрешающие возможности, осложнения после проведения процедур. Выбор метода строго индивидуализирован в соответствии с конкретной ситуацией в семье и состоянием здоровья беременной женщины.

Просеивающие методыпозволяют выявить женщин, имеющих повышенный риск рождения ребенка с наследственной патологией (возраст матери — 35 лет и старше, повторные спонтанные прерывания беременности и др.). К этим методам относятся: определение концентрации альфа-фетопротеина (АФП) в сыворотке крови беременной (выявляют врожденные дефекты нервной трубки); уровня хорионического гонадотропина (повышен при синдроме Дауна) и несвязанного эстриола (уменьшен при синдроме Дауна); ультразвуковое обследование (УЗИ).

Неинвазивные методы: обследование плода без оперативного вмешательства с помощью ультразвукового обследования (УЗИ). Проводится с 6 до 23 недели с целью выявления врожденных пороков развития (редукция конечностей, отставание в росте, анэнцефалия и др.).

Инвазивные методы: хорион- и плацентобиопсия (получение небольших кусочков ворсин хориона и кусочков плаценты с 7 по 16 неделю беременности трансабдоминально или трансцервикально под контролем УЗИ), получение амниотической жидкости и клеток плода на 15-18 неделе беременности (рис. 57), биопсия кожи плода, кордоцентез (взятие крови из пуповины под контролем УЗИ с 18-22 недели беременности).
Полученный материал подвергается цитогенетическому, биохимическому, молекулярно-генетическому исследованию. Результаты используются в пренатальной диагностике хромосомных и генных болезней, определении пола, выявлении пороков развития.

Аномалии числа хромосом

Синдром Дауна – трисомия 21

Врожденные пороки развития, нарушения постнатального развития нервной системы, и вторичный иммунодефицит и т.п. Дети с синдромом Дауна рождаются в срок, но с умеренно выраженной пренатальной гипоплазией (на 8-10% ниже средних величин).

· монголоидный разрез глаз (по этой причине синдром Дауна долго называли монголоидизмом), брахицефалия,

· круглое уплощенное лицо,

· плоская спинка носа,

· эпикант,

· крупный (обычно высунутый) язык,

· деформированные ушные раковины.

· мышечная гипотония сочетается с разболтанностью суставов.

· ВПР

· клинодактилия, типичные изменения дерматоглифики [четырехпальцевая, или «обезьянья», складка на ладони, две кожные складки вместо трех на мизинце, высокое положение трирадиуса и др.].

Врожденные пороки внутренних органов, сниженная приспособляемость детей с синдромом Дауна часто приводят к смерти в первые 5 лет. Следствием измененного иммунитета и недостаточности репарационных систем (для поврежденной ДНК) являются лейкозы, часто возникающие у больных с синдромом Дауна.

Синдром Патау - трисомия 13

Клиническая диагностика синдрома Патау основывается на сочетании характерных пороков развития. При подозрении на синдром Патау показано УЗИ всех внутренних органов.

В связи с тяжелыми врожденными пороками развития большинство детей с синдромом Патау умирают в первые недели или месяцы жизни (95% умирают до 1 года). Однако некоторые больные живут несколько лет. Более того, в развитых странах отмечается тенденция увеличения продолжительности жизни больных с синдромом Патау до 5 лет (около 15% больных ) и даже до 10 лет (2-3% больных).

Трисомия 8

Для болезни наиболее характерны отклонения в строении лица, пороки опорно-двигательного аппарата и мочевой системы. Это выступающий лоб, косоглазие, эпикант, глубоко посаженные глаза, гипертелоризм глаз и сосков, высокое нёбо (иногда расщелина), толстые губы, вывернутая нижняя губа, большие ушные раковины с толстой мочкой, контрактуры суставов, камптодактилия, аплазия надколенника, глубокие борозды между межпальцевыми подушечками, четырехпальцевая складка, аномалии ануса. При УЗИ выявляются аномалии позвоночника (добавочные позвонки, неполное закрытие позвоночного канала), аномалии формы и положения ребер или добавочные ребра.

При трисомии 8 прогноз физического, психического развития и жизни неблагоприятный, хотя описаны пациенты в возрасте 17 лет. Со временем у больных проявляются умственная отсталость, гидроцефалия, паховая грыжа, новые контрактуры, аплазия мозолистого тела, кифоз, сколиоз, аномалии тазобедренного сустава, узкий таз, узкие плечи.

Синдром Марфана (1 : 10 000-15 000)

Синдром Марфана - наследственная аутосомно-доминантная болезнь соединительной ткани.

Причина: мутации в гене фибриллина (локализация в хромосоме 15q21) - в основном миссенс. Симптоматика синдрома Марфана многосистемная и разнообразная: от легких форм, трудноотличимых от нормы, до инвалидизирующего течения.

Диагностика: молекулярно – генетические методы (методы ДНК-диагностики – прямые и косвенные) + клинический анализ по критериям

Наиболее специфичны для синдрома Марфана нарушения скелета, вывих хрусталика, сердечно-сосудистые изменения, эктазия твердой мозговой оболочки.

-Мышечно-скелетная система:

· арахнодактилия, долихостеномелия,

· высокий рост,

· длинные конечности,

· деформация позвоночника (сколиоз, грудной лордоз, гиперкифоз),

· деформация передней стенки грудной клетки (вдавленная грудь, «куриная» грудь или оба варианта),

· ненормальная подвижность суставов (гиперподвижность, врожденные контрактуры или оба варианта),

· плоская стопа,

· высокое арковидное нёбо,

· недоразвитие вертлужной впадины,

· мышечная гипотония

Диагноз: по 1 главному критерию в двух системах и одного малого - в третьей системе органов.

При синдроме Марфана ростовые скачки и закрытие зон роста скелета наблюдаются на 2,4 года раньше у лиц мужского пола и на 2,2 года раньше у лиц женского пола. Рост взрослых мужчин равен в среднем 191 см, женщин - 175 см. С увеличением возраста отца (особенно после 35 лет) повышается вероятность рождения ребенка с синдромом Марфана.

Синдром Элерса-Данло

Синдром Элерса-Данло - гетерогенная группа наследственных болезней соединительной ткани с разными типами наследования (аутосомно-доминантный,аутосомной – рецессивный, рецессивный Х-сцепленный)

Диагностика: молекулярно – генетические методы (методы ДНК-диагностики – прямые и косвенные) + клиническая картина

Синдром Элерса-Данло проявляется врожденной гиперрастяжимостью соединительной ткани в связи с нарушениями синтеза коллагена, обусловленными мутациями в разных генах коллагена и других белков экстраклеточного матрикса. Клинически, биохимически, молекулярно-генетически идентифицировано 6 типов синдрома Элерса-Данлоетные изменения, повышенная ранимость кожи, проявления со стороны внутренних органов.

- Кожа:

· Сверхрастяжимость (щеки, под наружными концами ключиц, локти, колени),

· бархатистость,

· хрупкость,

· кровоточивость,

· темно-коричневые

· веснушки (более 20),

· рубцы (множественные, типа папиросной бумаги, келоидные),

· стрии в области поясницы,

· просвечивающие вены,

· расхождение послеоперационных швов

- Суставы:

· пассивное разгибание мизинца на 90° и более,

· приведение большого пальца кисти к предплечью,

· переразгибание локтевого сустава на 10° и более, переразгибание коленного сустава на 10° и более,

· свободное касание ладонями пола при несогнутых коленях,

· переразгибание межфаланговых, запястных, голеностопных и других суставов,

· привычный вывих суставов,

· плоскостопие

- Глаза:

· птоз,

· избыточное развитие периорбитальной клетчатки,

· отслойка сетчатки,

· остатки эпиканта,

· разрыв глазного яблока.

- Уши: сверхрастяжимость.

- Зубы:

· частичная адентия,

· сверхкомплектные зубы,

· опалесцирующая эмаль,

· пародонтоз,

· множественный кариес.

- Грудная клетка:

· сколиоз, кифоз, лордоз,

· плоская спина,

· вдавление грудины.

- Живот: грыжи (пупочная, белой линии, паховая, диафрагмальная), спонтанная перфорация кишечника.

- Конечности: варикозные вены, подкожные подвижные узелки на голенях, плоскостопие.

- Сердце: пролапс митрального клапана, аритмии, вегетососудистая дисто-ния.

- Внутренние органы: птоз желудка, почек и матки.

- Мозг: аневризмы сосудов мозга, субарахноидальное кровоизлияние.

- Стремительные роды.

Наличие синдрома Элерса- Данло мало отражается на репродуктивной функции, хотя у больных снижено количество потомков.

При синдроме Элерса- Данло имеются нарушения (первичные или вторичные) во всех системах организма. Наиболее важные диагностические признаки: гиперэластичность кожи, подкожные узелки (сферулы), легче прощупываемые на передней поверхности голени; переразгибание суставов; повышенная ранимость тканей; симптомы геморрагического диатеза; пролапс митрального клапана.

Классификация (6 типов):

Классический тип.Основные диагностические критерии: гиперрастяжимость кожи, атрофичные («папиросные») рубцы, гипермобильность суставов. Кожа гладкая, бархатистая, тонкая. Атрофичные рубцы развиваются на местах, наиболее подвергающихся механическим воздействиям (колени, локти, лоб). Патологическая подвижность суставов проявляется повторными вывихами и подвывихами суставов (особенно часто плечевых, височно-челюстных и надколенников). Характерны сколиоз, плоскостопие, грыжи, опущение внутренних органов (гениталий у женщин и выпадение прямой кишки у детей). У беременных с классическим типом синдрома Элерса-Данло наблюдается преждевременный разрыв плодных оболочек, преждевременные роды.

Гипермобильный тип.Этот тип более доброкачественный, чем другие. В нем доминирует выраженная гипермобильность суставов. Скелетные изменения отсутствуют. Кожные проявления относительно незначительны (растяжимость вариабельна). Атрофичные рубцы нехарактерны. Наиболее характерны боли в суставах и мышцах. Они начинаются в подростковом возрасте и носят хронический и тяжелый характер.

Сосудистый (васкулярный) тип.Наиболее опасный тип синдрома Элерса-Данло в связи с разрывами стенок сосудов среднего и крупного калибра, а также стенок полых органов (кишечника, матки, мочевого пузыря). Чаще всего разрываются артерии среднего калибра. В случае внезапной смерти необходимо исключить синдром Элерса-Данло, особенно в семейных случаях. Отмечаются следующие дополнительные признаки этого типа патологии: артериове-нозные каротидно-кавернозные фистулы, пневмоторакс, атрофия краев десен.

Артрохалазия.При этой форме отмечается сильно выраженная гипермобильность суставов с повторными вывихами или подвывихами, кифосколиоз, врожденный вывих бедра, низкий рост, который является следствием кифосколиоза.

Кифосколиотический тип.Для этого типа характерна мышечная гипотония, задержка моторного развития, прогрессирующий сколиоз с рождения. В последующем развивается кифосколиоз, из-за которого после 20-30 лет больной теряет способность к самостоятельному передвижению. Характерным признаком является глазная патология: разрывы глазного яблока, хрупкость склер, миопия, микрокорнеа. Подтипы клинически не различаются.

Дерматоспараксис («рвущаяся кожа»).Основные критерии диагностики следующие: хрупкая, отслаивающаяся, «избыточная» кожа, большие грыжи (пупочные и паховые). Избыток кожи на лице напоминает cutis laxa, но отличается тем, что для cutis laxa не характерны синяки и хрупкость кожи. Дерматоспараксис описан только у шести пациентов.

118.Наследственные болезни обмена, классификация, примеры, лабораторная диагностика.

Наследственные болезни обмена относятся к генным болезням (патогенетический принцип классификации)

Патогенетическая классификация: основное патогенетическое звено. В соответствии с этим различают

Наследственные болезни обмена веществ

· углеводного обмена(галактоземия, гликогенозы)

· аминокислотного обмена (фенилкетонурия)

· обмен витаминов (витамин-резистентный рахит)

· обмена липидов (семейная гиперхолестеринемия)

· обмена металлов (болезнь Вильсона-Коновалова)

· болезни обмена органических кислот;

· болезни обмена жирных кислот;

· болезни обмена пуринов и пиримидинов; 6.

· болезни обмена гема и порфиринов;

· болезни клеточных органелл: лизосомные, пероксисомные, митохондриальные;

· нарушения цикла мочевины;

Общая характеристика наследственных болезней обмена:

1. Носят врожденный характер;

2. Манифестируют в любом возрасте;

3. Проявляются определенной, часто прогрессирующей клинической симптоматикой;

4. Сопровождаются грубыми нарушениями жизнедеятельности человека;

5. Сопровождаются различной степенью умственной отсталости;

6. Подлежат трудоемкому и дорогостоящему лечению;

7. Имеют высокий закономерный риск передачи потомству;

8. В случаях точной диагностики и наличия подробной информации о типе мутации и ее доклинических (биохимических) проявлениях подлежат дородовой диагностике;

9. В случаях разработки эффективной терапии подлежат доклиническому выявлению и лечению

Наследование НБО:

1. Аутосомно-рецессивный тип наследования;

2. Аутосомно-доминантный тип наследования;

3. Х-сцепленный рецессивный тип наследования (МПС II (б-нь Хантера), б- нь Фабри, адренолейкодистрофия);

4. Митохондриальное (материнское) наследование.

Варианты клинической манифестации НБО:

1. Острые тяжелые расстройства в неонатальном периоде;

2. Поздно появляющиеся острые или повторяющиеся симптомы;

3. Хронические прогрессирующие системные нарушения;

4. Специфические постоянные признаки, указывающие на определенные нозологические формы

Фенилкетонурия.

Главным симптомом фенилкетонурии является слабоумие, достигающее у большей части больных степени имбецильности или идиотии. Нередко с первых недель жизни у ребенка наблюдаются повышенная возбудимость и эпилептиформноподобные пароксизмы. В 80-90% наблюдений у детей выражен дефект пигментации. Большинство из них блондины с голубыми глазами и светлой кожей. Нередки мокнущие экземы и дерматиты.

Больные фенилкетонурией являются гомозиготными носителями мутации в гене, ответственном за синтез фермента фенилаланингидроксилазы, контролирующего обмен аминокислоты фенилаланина. При нарушении активности указанного фермента концентрация фенилаланина в крови и во многих органах больного резко повышена. В частности, накопление этой аминокислоты в головном мозге вызывает интоксикацию и гибель нервных клеток с соответствующими для этого заболевания клиническими проявлениями.

Муковисцидоз.

В период новорождённости у детей может развиваться кишечная непроходимость (мекониевый илеус), сопровождающаяся рвотой, вздутием живота, неотхождением мекония, нарастающим токсикозом и эксикозом. Однако чаще муковисцидоз манифестирует в грудном возрасте в связи с переводом ребёнка на смешанное вскармливание. Появляются обильный зловонный замазкообразный жирный стул (изменения связаны с нарушением внешнесекреторной деятельности поджелудочной железы), увеличение печени, прогрессирует дистрофия, возможно выпадение прямой кишки. Характерен внешний вид детей: сухая серовато-землистая кожа, худые конечности с деформацией концевых фаланг пальцев в виде «барабанных палочек», расширенная, нередко деформированная грудная клетка, большой вздутый живот. Затем в клинической картине начинают преобладать бронхолёгочные изменения, определяющие прогноз более чем у 90% больных муковисцидозом. Больных беспокоят упорный навязчивый кашель, бронхорея, одышка. Чрезмерная вязкость мокроты способствует присоединению вторичной инфекции и развитию прогрессирующего хронического бронхолёгочного процесса с диффузным пневмофиброзом, бронхоэктазами, кистами, ателектазами, зонами ограниченного пневмосклероза. Постепенно нарастает лёгочно-сердечная недостаточность.

Врожденный гипотиреоз.

На передний план выступает задержка физического, интеллектуального (умственного) и полового развития ребёнка — выраженость клинических проявлений напрямую зависит от степени выраженности тиреоидной недостаточности и срока заболевания. Если гипотиреоз остался нераспознанным, то к 5—6 месяцу постнатального развития выявляется классическая клиническая картина с тремя основными группами симптомов: задержка психофизического развития, функциональные изменения многих органов и систем, трофические нарушения кожи и её придатков.

Андреногенитальный синдром.

Патология надпочечников, при которой имеется избыток андрогенов, приводящий к вирилизации половых органов, то есть появлению у лиц женского пола мужских черт: гипертрофии клитора, оволосения по мужскому типу, низкого тембра голоса, увеличения мышечной массы и пр.

Галактоземия.

Заболевание проявляется в первые дни и недели жизни выраженной желтухой, увеличением печени, неврологической симптоматикой (судороги, нистагм (непроизвольное движение глазных яблок), гипотония мышц), рвотой; в дальнейшем обнаруживается отставание в физическом и нервно-психическом развитии, возникает катаракта.

Синдром Нунан

редкая врождённая патология, наследуется по аутосомно-доминантному типу,носит семейный характер, однако встречаются и спорадически. Синдром предполагает наличие фенотипа, характерного длясиндрома Шерешевского-Тернера у особей женского и мужского пола с нормальным генотипом

Характеризуется низкорослостью (конечный рост у мальчиков достигает 162 см, у девочек — 153 см) и гипогонадизмом. Недостаточность гонад различна

у мужчин — от полной агенезии до небольшой гипоплазии яичек — яички маленькие, часто отмечается крипторхизм, сперматогенез отсутствует либо выявляется различная степень олигозооспермии. Слабо развиты вторичные половые признаки (скудное половое оволосение, слабо развита мускулатура);

у женщин часто функция яичников нормальная, могут быть менструации, возможна даже фертильность. Отмечается гипоплазия наружных гениталий.

Симптоматика

основные клинические проявления данного синдрома имеют сходство с синдромом Шерешевского-Тернера: крыловидные складки на шее, вальгусная деформация локтевых суставов, низкорослость, лимфатические отёки кистей и стоп;

другие проявления синдрома: птоз, впалая грудная клетка, врождённые пороки правой половины сердца (стеноз лёгочной артерии), треугольное лицо и умственная отсталость. У мальчиков отмечаются нарушения развития яичек (крипторхизм, атрофия, анорхия, уменьшение просвета семявыносящих канальцев со склерозом или без него, уменьшение или отсутствие герминальных клеток, гиперплазия клеток Лейдига) и микропения. Некоторые пациенты с нормальными яичками сохраняют фертильность, однако у большинства отмечается умеренный или выраженный гипогонадизм. Содержание тестостерона в плазме крови низкое или определяется на нижних границах нормы, уровень гонадотропинов повышен. Кариотип XY (нормальный, мужской). Причина задержки роста не уточнена, так как уровень базального и стимулированного гормона роста нормальный. Содержание ИФР-1 снижено или остаётся на нижних границах нормы.

Диагностика. Основывается на наличии характерного фенотипа. В гормональном статусе — определяется повышенное содержание гонадотропинов в плазме крови, уровень тестостерона снижен. В эякуляте выявляется различная степень олигоспермии. Костный возраст отстаёт от паспортного. Несмотря на фенотип, характерный для синдрома Шерешевского-Тернера, при кариотипировании не находят патологического клона клеток 45, X0

Генетический риск. 50%

122. Синдром Картагенера.

редкое наследственное заболевание человека, относящееся к группе цилиопатий.

Синдром Картагенера характеризуется такими клиническими признаками, как транспозиция внутренних органов (situs viscerum inversus), аномалии мукоцилиарного клиренса, хронический бронхит, хронический рино-синусит, хронический отит, мужское бесплодие.

Синдром Картагенера– комбинированный врожденный порок, который включает в себя:

хронические бронхоэктазы;

обратное расположение легких;

гипоплазия (недостаточное развитие) пазух носа или синусит.

Синдром Картагенера - генетически гетерогенное,аутосомно-рецессивное заболевание, возникающее в результате потери функции различных частей аксонемального центрального аппарата флагелл и цилий.

В клинике заболевания на первом плане – поражение дыхательной системы, так как при синдроме Картагенера, и при первичной цилиарной дискинезии (ПЦД) без обратного расположения внутренних органов, отмечается тотальное поражение дыхательного тракта с ранним проявлением симптомов.

§ Иммуннограмма: гипогаммаглобулинемия А, пониженная подвижность лейкоцитов

§ Рентгенография

§ Бронхоскопия

§ Бронхография

§ Электронно-микроскопическое исследование мазков слизи

§ Биопсия из трахеи и бронхов (при проведении бронхоскопии) с последующей микроскопией

§ Биопсия слизистой оболочки носа с последующей микроскопией

Диагностика

Генетический дефект приводит к нарушениям реабсорбции фосфата в канальцах почек и его всасывания в тонкой кишке. Проявляется это гиперфосфатурией, гипофосфатемией, повышением активности щелочной фосфатазы и развитием рахитоподобных изменений, не поддающихся лечению витамином D в обычных дозах. Гипокальциемии (недостатка кальция) нет или она незначительна. Концентрация азотистых шлаков и электролитов в крови нормальная. Другие парциальные функции почек нормальные. Уровень цитратов в крови нормальный, в противоположность гипоцитратемии при обычном витамин-D-дефицитном рахите.

На рентгенограмме к