Тема 10. Клиническая генетика мультифакториальных заболеваний (заболевания с предрасположением).

Наряду с болезнями, этиологически строго детерминированными наследственностью (генные, хромосомные) или факторами среды (травмы, ожоги). Есть большая и нозологически многообразная группа болезней, развитие которых определяется взаимодействием определенных наследственных факторов (мутации или сочетаний аллелей) и факторов среды. Эту группу болезней называют болезнями с наследственной предрасположенностью. Этиология и патогенез, которых сложны, многообразны и во многом еще не ясны.

В основе наследственной предрасположенности к болезням лежит широкий генетический балансированный полиморфизм популяций человека по ферментам, структурным и транспортным белкам, антигенам.

Болезни с наследственной предрасположенностью возникают у лиц с соответствующим генотипом при провоцирующем действии факторов среды.

Наследственная предрасположенность имеет полигенную или моногенную основу.

Моногенные болезни с наследственной предрасположенностью характеризуется тем, что предрасположенность определяется одним геном.

Полигенные болезни с наследственной предрасположенностью определяется сочетанием аллелей нескольких генов. Каждый аллель в отдельности является скорее нормальным, чем патологическим. Предрасполагает же к болезням определенная их комбинация. Свое патологическое проявление они осуществляют вместе с комплексом нескольких внешних средовых факторов. Это мультифакториальные болезни. Для доказательства полигенной наследственной предрасположенности к болезням применяются 3 основных методов: клинико-генеалогический, близнецовый и популяционно-статистический.

Для болезней с наследственной предрасположенностью характерны все признаки полигенного наследования:

- чем реже встречается болезнь в популяции, тем выше риск для родственников пробанда и тем больше разница в величине риска между родственниками 1-й и 2-й и между родственниками 2-й и 3-й степени родства;

- чем сильнее выражена болезнь у пробанда, тем выше риск заболеваниядля его родственников;

- риск для родственников пробанда будет выше, если имеется другой больной кровный родственник;

- в случае разницы в частоте болезни по полу риск для родственников будет выше, если пробанд относится к менее поражаемому полу.

При мультифакториальной патологии наследственная предрасположенность может определятся многими генами. Весьма вероятно, что в общей картине данной предрасположенности преобладает эффект одного или немногих генов. Такие генные комплексы должны быть специфическими для каждой болезни, однако это не означает, что для разных болезней в составе комплексов каждый раз имеются новые гены.

В патогенезе мультифакториальных болезней могут участвовать аллели генов, вызывающих рецессивно передающиеся моногенные дефекты, которые не имеют прямого отношения к соответствующей болезни. Такие явления отмечены у гетерозиготных носителей генов, вызывающих «болезни репарации» ДНК – анемию Фанкони, синдром Блюма, атаксию-телеангиэктазию и др. У лиц, гетерозиготных по этим генам, существенно повышена частота возникновения рака. В этом случае данные гены играют роль, генетически предрасполагающих к болезни факторов, и, по-видимому, болезнь возникает в результате ослабления иммунологической системы элиминации соматических мутаций. Широкое распространение гетерозиготного носительства разных мутантных генов, возможно, еще недостаточно оценено как потенциальный фактор предрасположенности к болезням.

Все многообразие клинических вариантов болезней с наследственной предрасположенностью отражает различную степень количественного накопления полигенных факторов предрасположенности, взаимодействующих с разными по силе факторами среды. В последние годы достигнуты определенные успехи в изучении болезней с наследственной предрасположенностью на основе анализа конкретных биохимических или иммунологических наследственно обусловленных признаков, которые предрасполагают к болезням. Это, изучение частот групп крови системы АВО при разных болезнях, и анализ ассоциаций разных болезней с антигенами системы главного комплекса гистосовместимости ( особенно HLA- антигенами).

При разработке мер профилактики болезней с наследственной предрасположенностью и оценке их роли в патологии человека необходимо учитывать, что закономерности распространения таких болезней достаточно сложные. Распространенность указанных болезней значительно варьирует в разных популяциях. Причины таких вариаций можно объяснить различиями генетических и внешних факторов. В результате генетических процессов (отбор, дрейф генов, миграция) в популяциях человека гены «предрасположенности» могут накапливаться или элиминироваться. В то же время при одинаковой частоте «предрасполагающих» аллелей или их сочетаний в популяциях частота болезней с наследственной предрасположенностью может быть разной, если условия среды различаются.