Тема 7. Разбор больных с поражением экстрапирамидной системы (гепатолентикулярная дегенерация, хорея Гентингтона, торсионная дистония, эссенциальный тремор).

1) Гепатолентикулярная дегенерация (гепатоцеребральная дистрофия, болезнь Вильсона-Коновалова).

Тяжелое наследственное прогрессирущее заболевание, характеризуещийся сочетанием поражением внутренних органов и мозга (в первую очередь печени и подкорковых узлов). ГЦД- заболевание с аутосомно-рецессивной передачей, ген которого кортирован на длинном плече 13-й хромосомы.

Патогенез. В основе ГЦД лежат 2 основных механизма:

1) нарушение выведения из печени фракции меди с желчью;

2) вторично обусловленное снижение скорости включения меди в церулоплазмин.

При нарушении выведение меди с желчью она долгое время депонируется в гепатоцитах. Избыток меди ведет к возникновению ласкада патологических метаболических реакций, вызывая развитие вильсоновского гепатита (гепатоза) с последующим переходом в атрофический нодулярный цирроз печени. При отсутствии медьэлиминирующей терапии медь начинает в избытке откладываться в других органах и тканях, в первую очередь в мозге и роговице.

Клиника. Выделяют % форм ГЦД.

1 форма. Брюшная- данная форма наблюдается в так называемой преневрологической стадии болезни, манифестирует в возрасте 5-17 лет и характеризуется поражением печени. Нередко этот процесс принимает острое течение, заканчивающиеся летально.

2 форма. Аритмогиперкинетическая- дебют в 7-15 лет. Характеризующиеся аритмичными гиперкинезами, чаще торсионно-дистонического характера. Гиперкинезы охватывают различные группы мышц: конечности, туловище, мыщы ответственные за глотание и артикуляцию. Нередко гиперкинезы сопровождаются резкими болями. Быстро нарастает мышечная ригидность, формируется анкилозы суставов. Характерны снижение интеллекта, психические нарушения и висцеральные расстройства. Без лечения летальный исход- через 2-3 года.

3 форма. Дрожательно-ригидная- дебют в 15-25 лет. Хпрпктерно одновременное развитие ригидности и дрожания. Часты дисфагия и дизартрия. Выраженность психических и висцеральных проявлений варьирует. Без лечения заболевание прогрессирует в течении 506 лет и заканчивается летально.

4 форма. Дрожательная- дебют в 20-25 лет и позднее. Основным клиническим симптомом является дрожание. Мышечный тонус чаще не изменен или снижен. По мере прогрессирования болезни дрожание резко усиливается, становится крупноамплитудным с резко выраженным интенционным компонентом. Интеллект длительное время сохранен. По мере прогрессирования болезни наряду с повышением мышечного тонуса наблюдается изменение психики, характеризующееся развитием аффективных расстройств. При отсутствии лечения больные погибают через 10-15 лет.

5 форма. Экстрапирамидно-корковая (не является самостоятельной), может развиться с течением времени или под воздействием внешних факторов (ЧМТ) из любой основной формы ГЦД. Характеризуется присоединением к имеющимся типичным нарушениям огстро развивающихся пирамидных парезов и эпилептических параксизмов, чаще очагового характера. Быстро прогрессируют психические нарушения.

Печени поражается до развития неврологической симптоматики. Проявления поражения печени многообразны (острый вильсоновский гепатит, печеночная недостаточность, цирроз печени и др.)

Поражение почек проявляется нередко выраженной протеинурией, тубулярного характера, реже - пиелонефрит, гломерулонефрит, «солевой» цистит и мочекаменная болезнь.

Лабораторные и функциональные обследования.

1. Роговичное кольцо Кайзера-Флейшера- один из важнейших диагностических критериев ГЦД.

2. При исследовании церулоплазмина в сыворотке крови обнаруживают его снижение (нижние границы нормы 20мг/дл или 1.3ммоль/л), концентрация свободной меди повышена. Экскреция меди с избыточной мочой обычно также повышена (>80мг в сут или 1.25 ммоль/сут)

3. При сомнении необходимо провести пункционную биопсию печени, где можно обнаружить резкое повышение концентрации меди.

4. КТ или МРТ головного мозга- атрофические изменения в области больших полушарий, мозжечка, подкорковых структур с соотвотствуюшим расширением субарахноидальных пространств и желудочковой системы.

Критерии диагноза:

- сочетанное поражение мозга и внутренних органов, в первую очередь печени;

- аутосомно-рецессивный тип наследования;

- дебют в детском, подростковом и юношеском возрасте;

- экстрапирамидные симптомы: тремор, ригидность, патологические позы, болезненные тонические спазмы, дизартрия, дисфагия, снижение интеллекта;

- экстраневральные симптомы: боли в области печени, гепатоспленомегалия, кровоточивость десен, носовые кровотечения, боли в костях и суставах, ранее разрушение зубов;

- нарушение медио-белкового обмена:

а) роговичное кольцо Кайзера-Флейшера;

б) снижение концентрации медьсодержащего белка церулоплазмина в сыворотке крови;

в) гиперэкскреция меди с мочой;

г) повышение концентрации свободной меди в сыворотке крови;

д) снижение концентрации связанной меди в сыворотке крови;

е) повышение концентрации меди в биоптатах печени;

- ДНК диагностика;

- Высокий терапевтический эффект при применении медьвыводящих препаратов.

Дифференциальная диагностика. Со следующими заболеваниями:

- торсионная дистония;

- юношеский паркинсонизм;

- болезнь Галлевардено- Шпатца;

- последствие энцефалита;

- рассеянный склероз;

- различные виды гепатитов и гепатозов, неспецифические циррозы и др. заболевания печени.

Лечение: Наиболее распространенный и эффективный препарат для лечения ГЦД D- пеницилламин-тиоловый препарат (купренил), содержащий сульфгидрильные группы, образующие комплексы с тяжелыми металлами, в том числе и с медью.

Альтернативным методом является применение препаратов цинка (сульфат цинка, ацетат цинка), кроме того используется диетотерапия: исключение продуктов, богатых медью (шоколад, кофе, бобовые, орехи и др.).

Периодически проводятся курсы лечения: витамины группы В, антиоксиданты (вит С,Е, эссенциале), переливание свежезамороженной плазмы, эритроцитарной или тромбоцитарной массы и др.

Оперативное: трансплантация печени, спленэктомия.

2) Хорея Гентингтона. Наследственное дегенеративное заболевание нервной системы, характеризующееся распространенным хореическим гиперкинезом, деменцией и имеющее прогрессирующее течение. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, ген кортирован на коротком плече 4-ой хромосомы.

Патогенез. Основгная «мишень» патологического процесса- corpus striabum получает импульсацию от отделов коры больших полушарий, которые ответственны за формирование двигательных и эмоциональных функций; при этом полосатое тело служит своеобразным модулятором полученного потока информации.

Клиника. Выделяют несколько форм болезни:

1. Классическая гиперкинетическая форма: дебют 4-7-е десятилетие жизни. Заболевание манифестирует как бы исподволь, постепенно. За многие годы до появление выраженных двигательных нарушений больные много жестикулируют, неусидчивы, отличаются повышенной возбудимостью, гиперактивностью. Постепенно появляются типичные хореические гиперкинезы, внезапные, быстрые, неритмичные непроизвольные движения, возникающие беспорядочно в различных частях тела. По мере развития заболевания нарастает «гримастничание», жестикуляция становится размашистой, нарушается походка (раскачивающаяся, «пританцовывающаяся»). Речь (слова произносятся медленно, прерываются гиперкинезами артикуляционной мускулатуры). Хореический гиперкинез нарастает в стрессовой ситуации, при усилении умственной деятельности и произвольных движениях. Гиперкинезы достигают своего максимума через 5-10 лет после начало заболевания. Затем они или сохраняются на прежднем уровне, или уменьшаются и переходат в экстрапирамидную ригидность.

Одновременно с гиперкинезами постепенно развиваются нарушения психики, складывающихся из изменений в эмоционально-волевой сфере и прогрессирующей деменцией.

2. Акинетико-ригидный вариант болезни: дебют 1-2-е десятилетие жизни с быстрым прогрессированием. Клиника характеризуется мышечной ригидностью, контрактурами, изменениями поведения в подростковом или юношеском возрасте и нарушением умственного развития. Хореические гиреркинезы могут быть выражены незначительно или вообще отсутствовать. Характерной особенность. Данного варианта является развитие эпиприпадков, миоклоний, дистоний, атетоза, пирамидных симптомов, глазодвигательных нарушений, атаксии.

3. Психический вариант: преобладают психические нарушения, в то время как моторика остается практически неизменной.

Хорея Гентингтона характеризуется прогредиентным течением, продолжительность болезни обычно не превышает 15-20 лет, блольные погибают чаще всего от интеркуррентных заболеваний, часто отмечаются суициды.

Лабораторные и функциональные обследования.

КТ и МРТ головного мозга: различная степень наружной и внутренней гидроцефалии, атрофия головки хвостатого ядра.

ЭЭГ: депрессия или полное отсутствие альфа-ритма с преобладанием низкоамплитудной биоэлектрической активности мозга.

Критерии диагноза:

- дебют при классической форме 30-40 лет, при юношеской акинетико-ригидной 11-15 лет;

- сочетание нарушения двигательных функций (хореического гиперкинеза при классической форме и акинетико-ригидного синдрома при варианте Вестфале) с типичной хореической деменцией;

- аутосомно-доминантный тип наследования;

- ДНК диагностика;

- МРТ и КТ головного мозга;

- ЭЭГ: депрессия или полной отсутствие альфа-ритма с преобладанием низкоамплитудной биоэлектрической активности мозга;

- медленно прогрессирующее течение.

Дифференциальная диагностика. Со следующими заболеваниями:

- сенильная хорея;

- хорея беременных;

- малая хорея;

- системный церебральный васкулит при системной красной волчанки и третичнос сифилисе;

- болезнь Альцгеймера с гепатоцеребральной дистрофией.

Лечение: Эффективного патогенетического лечения не существует. При лечении больных с гиперкинетической формой основные усилия направлены на уменьшение выраженности хореического гиперкинеза. Для этого применяется антидофаминергические средства из группы нейролептиков: галоперидол, тиаприд, стелазин. В тяжелых случаях можно сочетать с бензодиазепиновыми препаратами клоназепам (антилепсин).

При акинетико-ригидной форме используют препараты повышающие активность дофаминергической системы: L-дофа, наком, мадопар в сочетании с мидантаном, юнексом, бромокриптином.

В комплексной терапии применяют средства неспецифического метаболического действия: Вит группы В, ноотропные препараты, церебролизин.

3)Торсионная дистония ( деформирующая мышечная дистония, торсионный спазм). Наследственное заболевание нервной системы, характеризующаяся своеобразными «вращательными» гиперкинезами, изменениями мышечного тонуса и формированием патологических поз. Имеется как аутосомно-доминантный так и аутосомно-рецессивный типы наследования. Гены кортированы на 9-й хромосоме и 14-й хромосоме.

Патогенез. До конца не ясен.

Клиника. Характеризуется выраженным фенотипическим полиморфизмом. Дебют как правило5-20 лет, но описаны колебание от 1-70 лет.

По современной классификации выделяют:

- локальная форма;

а) фокальные;

б) сегментарные;

в) мультифакальные;

г) гемидистония.

- генерализаванная форма.

Чаще всего у здорового до этого ребенка из-за гиперкинезов, нарушения тонуса и периодического изменения позы ноги появляются затруднение при ходьбе. Сначала эти симптомы непостоянные, но затем становятся более длительными и распространяются на другие части тела. Чем раньше появляются симптомы, тем быстрее оно прогрессирует с развитием тяжелых генерализованных форм.

Локальные формы нередко являются лишь стадией генерализованных форм. Течение торсионной дистонии прогрессирующее.

Выделяют 2 формы торсионной дистонии:

1. ригидная – характеризуется повышенным мышечным тонусом и развитием фиксированных патологических поз, чаще в ногах, но могут быть также в руках, шее, туловище.

2. дистонически-гиперкинетическая- наблюдается дистонические гиперкинезы, локальные или генерализованные.

Лабораторные и функциональные обследования.

При торсионной дистонии не выявлено структурных нарушений в головном мозге, не обнаружено патологических изменений на КТ, МРТ, ЭЭГ, психологическом исследовании. Наблюдаются выраженные характерные признаки- это нарушения центральных нейротрансмиттеров, особенно системы дофамин- ацетилхолин.

Критерии диагноза:

- начало болезни в подавляющем большинстве случаев в детском и подростковом возрасте;

- развитие исподволь, без связи с какой-либо причины;

- появление изменения тонуса и характерных гиперкинезов, чаще в ноге, иногда в руке, с медленной постепенной генерализацией симптомов;

- сохранность всех остальных систем;

- отрицательные данные МРТ и КТ;

- наличие в семье повторных случаев торсионной дистонии, в том числе и стертых форм;

- преобладание тонических нарушений над гиперкинезом и высокаф эффективность лечения малыми дозами леводопы указывают на ригидную, дофазависимую форму торсионной дистонии;

- ДНК диагностика.

Дифференциальная диагностика. Со следующими заболеваниями:

- детская форма гепатоцеребральной дистрофии;

- болезнь Галлервордена- Шпатца;

- ригидная раняя форма хореи гентингтона;

- ювенильная болезнь Паркинсона;

- ятрогеннве дистонии;

- функциональные гиперкинезы.

Лечение:

1) Ригидная форма- дофасодержащими препаратами (наком, синемет, мадопар), препараты L-дофа.

2) Гиперкинетическая форма- антидофаминэргическими средствами: препараты фенотиазинового ряда (галоперидол), бутирофенонового ряда (тиаприд), диазепины (клоназепам), иногда финлепсин. Из ГАМК-ергических препаратов применяют баклофен, сирдалуд. При фокальных формах наиболее эффективным методом считается применение ботулотоксина, оказываешего денервационное действие.

4) Эссенциальный тремор. (наследственное идиопатическое дрожание, болезнь Минора) - наиболее распространенное из наследственных заболеваний центральной нервной системы.

Характерен аутосомно-доминантный тип наследования с вариабельной экспрессивностью (степень выраженности) и неполной пенетрантностью (проявляемость) мутантного гена.
Клиника. Возраст дебюта ЭТ имеет бимодальное распределение с первым пиком, соответствующим 14,5-15 годам и вторым - свыше 35 лет. Моносимптомное заболевание, единственным клиническим проявлением которого является дрожание.
Для ЭТ наиболее характерным является мелко- или среднеамплитудное дрожание рук, при неизмененном мышечном тонусе. Оно охватывает лучезапястные и пястно-фаланговые суставы, представляя собой ритмично чередующиеся сокращения мышц-антагонистов (сгибатели-разгибатели кисти и пальцев). Почти у всех больных ЭТ дрожание рук отчетливо выражено при статическом напряжении, поддерживании определенной позы (статический, постуральный тремор). Он сохраняется, но не усиливается при удерживании их в положении среднефизиологического сгибания без опоры. Тремор покоя при ЭТ встречается значительно реже, в отличие от болезни Паркинсона, для которой он типичен. Этот вид тремора чаще наблюдается у больных ЭТ старше 60 лет. Характерным для ЭТ является то, что дрожание сопровождает каждое целенаправленное движение (кинетический тремор), сохраняясь при приближении к цели (терминальный тремор). Некоторое усиление дрожания рук в конце движения, то есть легкий интенционный компонент - симптом, типичный для ЭТ, хотя он гораздо менее выражен, чем при наследственных мозжечковых атаксиях и других мозжечковых синдромах.
Дрожание головы наблюдается у 50% больных. У некоторых больных ЭТ дебютирует дрожанием головы, остающимся изолированным на протяжении нескольких лет, а в дальнейшем к нему присоединяется тремор рук или другой локализации. Чаще отмечается "нет"-тремор головы, реже можно наблюдать "да"-тремор, а также ротаторный и диагональный варианты тремора. Тремор мимических мышц наблюдается очень часто (60% больных). Многие больные сами отмечают дрожание губ, возникающее при улыбке, разговоре. Легкий тремор языка и век встречается очень часто. Тремор этой локализации не всегда можно рассматривать как диагностически значимый ввиду его слабой выраженности. Дрожание голоса чаще встречается у больных среднего и пожилого возраста с давностью заболевания более 10 лет.
Выделяют три основные клинические формы: классическую (моносимптомная), характеризующуюся только дрожанием, а также две атипичные формы - экстрапирамидную и кинетическую. При классической моносимптомной форме дрожание, несмотря на различия в локализации, степени выраженности и распространенности, остается единственным проявлением болезни.
Атипичная экстрапирамидная форма характеризуется тем, что у больных наряду с дрожанием нерезко выражены другие экстрапирамидные симптомы: спастическая кривошея (24,5%), писчий спазм (14,2%), небольшое повышение мышечного тонуса по пластическому типу. У больных ЭТ также может наблюдаться блефароспазм или оромандибулярная дистония. Эти гиперкинезы получили общее название фокальных дискинезий.
При атипичной кинетической форме тремор, как правило, имеет большую амплитуду, чем при классической форме, сопровождается более выраженным интенционным компонентом, иногда сопровождается легким адиодохокинезом и дисметрией.
Дифференциальная диагностика. Со следующими заболеваниями:

- паркинсонизм;

- начальная стадия торсионной дистонии;

- гепатолентикулярная дегенерация;

- невротическое дрожание;

- тиреотоксический тремор;

- печеночные энцефалопатии;

- алкогольный тремор;

- интоксикация металлами;

- полинейропатии.
Лечение:

Наиболее широко известными эффективными препаратами при лечении ЭТ является адреноблокатор общего действия – пропранолол. Противосудорожный препарат клоназепам. Из препаратов метаболического действия применяют внутримышечные инъекции витамина В6 в больших дозах. В последние годы при ЭТ все более широко используются местные внутримышечные инъекции ботокса (высокоочищенный ботулинический токсин), хорошо зарекомендовавшего себя в первую очередь при лечении фокальных дискинезий. Ботокс воздействует на периферические нервные окончания в мышце, блокируя высвобождение ацетилхолина.
В тяжелых случаях, когда все виды консервативной терапии остаются неэффективными, рекомендовано хирургическое лечение - стереотаксическая операция на вентролатеральном ядре зрительного бугра.

Тема 8. Разбор больных с нарушением липидного и углеводного обмена.

С наследственно обусловленными дефектами обмена в силу их исключительного разнообразия могут сталкиваться врачи различных специальностей. Чаще всего с обменной патологией имеют дело врачи педиатры, т.к. тяжелые наследственные обменные дефекты проявляются уже в детском возрасте.

Липидозы - заболевания при которых имеет место внутриклеточное накопление липидов содержащих сфигнозин (сфиноголипиды).

1. Болезнь Тей-Сакса. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Первичный биохимический дефект- недостаточность фермента гексозаминидазы А, обуславливающая блок в обмене Gm ₂ ганглиозидов.

Первые симптомы заболевания проявляются во второй половине первого года жизни. Для болезни Тей-Сакса типичны повышение мышечного тонуса, переходящее в децеребрационную ригидность, судороги и задержка психического развития. На глазном дне в макулярной области развивается своеобразное пятно вишневого цвета на фоне атрофии зрительного нерва, эти изменения сопровождаются нарастающей слепотой. Больные погибают в возрасте 2-3 лет. Типичной гистологической чертой заболевания является переполнение ганглиозидами ганглиозных клеток. В них обнаруживают круглые или овальные липидные цитосомы, так называемые мембранные цитоплазматические тельца.

2. Болезнь Нимана- Пика. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Первичный биохимический дефект- недостаточность фермента- сфингомиелингидролазы. Вскоре после рождения у детей расстраивется питание, исчезает подкожный жировой слой и развивается гепатоспленомегалия. В более поздние стадии развиваются расстройство координации атетоз, дрожание и судороги. Прогрессирует слабоумие, развивается децеребрационная ригидность. Дети погибают через 2-3 года после начало заболевания. Для болезни Немана-Пика характерно накопление сфингомиелина, а также холестерина в клетках всей ретикулоэндотелиальной системы, в фибробластах и клетках различных тканей и органах. В костном мозгу обнаруживаются пенистые клетки.

3. Болезнь Гоше. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Первичный биохимический дефект- недостаточность фермента- глюкоцереброзидазы, обуславливающий дефект глюкоцереброзидов, которые аккумулируются.

Существует детская тяжелая форма заболевания и хроническая форма, развивающиеся у взрослых. Основными симптомами болезни Гоше являются гепатоспленомегалия, поражения костей, симптомы поражения нервной системы. У детей на первый план выступают задержка общего и психического развития. В костном мозгу, печени и селезенки обнаруживаются клетки Гоше, растянутые липидными PAS-позитивными включениями. Диагностика болезни Гоше может быть осуществлена пренатально с помощью амниоцентеза.

К болезням с нарушением углеводного обмена относят:

1) галактоземию. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Первичный биохимический дефект- недостаточность фермента- галактозо-1-фосфатулидилтрансферазы. Заболевание возникает при вскармливании молоком в результате не переносимости молочного сахара (лактозы), расщепляющегося в кишечнике до галактозы. При кормлении молоком – рвота, понос с обезвоживанием, недоразвитие внутренних органов, гепатоспленомегалия с циррозом, катаракта, умственное недоразвитие, пониженное питание, близкое к кахексии. При ранней постановке диагноза и исключение из пищи молока симптомы заболевания исчезают и ребенок развивается нормально. Если же молочный сахар не исключается из диеты, возможен смертельный исход. Диагноз ставится на основании клинической картины и обнаружения галактозы в моче. Диагностическое значение имеет нагрузка галактозой (1.75 гр. на 1 кг веса). Лечебный эффект достигается путем исключения из пищи молочного сахара. Молоко детям с галактоземией противопоказано. Для питания применяется соевая мука, казеиновая диета.

2) Фруктозурия. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Первичный биохимический дефект- недостаточность фермента- фруктозо-1- фосфатальдолазы печени, вследствие чего нарушено высвобождение глюкозы из печени. У больных при употреблении с пищей фруктов и других фрутозосодержащих продуктов развивается тяжелая гипогликемия, тошнота, рвота, судороги, обильный пот; При продолжительном употреблении фруктозы маленькими детьми- отставание в росте, задержка умственного развития, рвоты, желтуха, гепатомегалия, альбуминурия, аминоацидурия, кахексия, тяжелое расстройство кровообращение, общая сердечно-сосудистая недостаточность, цианозх. Возможен смертельный исход. Для таких лиц характерно отвращение к сладостям и фруктам. Диагноз ставится на основании клинической картины, обнаружения фруктозы в моче, гипогликемия, пониженного уровня фруктозо-1- фосфатальдолазы в пункционной биопсии печени. Лечебный эффект достигается путем полного исключения фруктозы из пищи.

3) Мукополисахаридозы ( гаргоилизм).Почти все типы мукополисахаридозов наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Наиболее общими для всех мукополисахаридозов являются: гаргоилический дизморфизм, множественный дизостоз, аномальная мукополисахаридурия, висцеральное отложение мукополисахаридозов. Больные характеризуются карликовым ростом, непропорционально большой головой с деформированными контурами, грубыми уродливыми чертами лица, множественными деформациями скелета, ограничением подвижности суставов, вплоть до контрактур, задержка психомоторного развития, психической отсталостью, гепатоспленомегалией, часто наличием паховых и пупочных грыж, пороков сердца, помутнением роговицы. Клиническая картина заболевания формируется обычно после первого года, но не редко и после 3-го, 4-го года жизни. Биохимически выявляется повышенное выделение с мочой кислых мукополисахаридов. При рентгенологическом исследовании выявляются множественные изменения скелета, а также нарушение периостального и эндохондрального окостенения.