Лабораторные тесты при тромбофилии

Лабораторные тесты при диагностике тром­бофилии можно сгруппировать в 2 группы:

1. Маркеры активации. Повышение концент­
рации этих маркеров является признаком высо­
кой активности образования фибрина, но не пре­
доставляет информации о причинах гиперкоагу­
ляции. Эти тесты дают возможность решить воп­
рос о назначении антикоагулянтов.

2. Тесты на выявление причин тромбофилии.
Эти тесты проводятся для выяснения причин
тромбофилии. Они не дают представления о рис­
ке развития тромбоза в момент исследования.
Часто эти тесты проводятся после постановки те­
стов 1-й группы и купирования тромбоза. К со­
жалению, далеко не во всех случаях удается уста­
новить причину тромбофилии.

Маркеры активации - индикаторы тромбоза, их повышение в сыворотке свидетельствует, что происходит активация тромбина. Казалось бы, что резонно измерять сам тромбин в сыворотке, одна­ко после образования тромбин в течение 15 с инак-тивируется, главным образом за счет образования комплекса тромбин-антитромбин (ТАТ). Марке­ры активации представлены на рис. 136.

Время появления маркеров активации коагу­ляции неоднозначно:

• Ранними маркерами активации тромбина яв­
ляются F1+2 и ТАТ.

Патология гемостаза

Рис. 136. Маркеры активации коагуляции. К ним отно­сятся: фрагменты протромбина 1 + 2 (F1 + 2), тромбин-ан-титромбиновый комплекс (ТАТ), фибрин-мономеры, фибри-нопептид А (ФПА), фактор 4 тромбоцитов (PF4), р-тромбо-глобулин ((3-TG), D-димеры

• Непосредственно в момент образования сгустка
определяют фибрин-мономеры (ФМ) и ФПА.

• Поздними маркерами, возникающими после
образования фибрина, являются D-димеры,
которые представляют собой одновременно
маркеры фибринообразования и фибриноли-
тической активности.

Маркеры активации имеют разный период полувыведения (t_1/2) из системы циркуляции:

- ФПА - 3-5 минут (быстро выводятся через
почки);

- ТАТ- 15 минут;

- F1+2-90 минут;

- D-димеры - несколько часов;

- ФМ - несколько часов (комплексы фибрин-
мономеров перераспределяются в организме
в зависимости от их количества).
Клиническое значение определения этих марке­
ров различно (см. раздел «Тесты активации сверты­
вания крови»), что во многом определяется процес­
сами их появления, способами удаления из системы
циркуляции, а также преаналитическими фактора­
ми и аналитическими возможностями лабораторий.

Маркеры тромбофилии

Мутация фактора V (фМ Лейлен, Leiden)

Мутация фактора свертывания крови V была описана в 1993 году в семьях с патологической устойчивостью к действию протеина С. При изу­чении этого феномена выяснилось, что пример­но в 95% случаев патология была вызвана точеч­ной заменой аргинина на глутамин в позиции 506 гена ф.V. ф.V Лейден - наиболее распространен­ный в европейской популяции протромботичес-кий дефект. Частота гетерозиготного наследова­ния у европейцев колеблется от 2 до 16%. Гомози­готы по этой мутации встречаются гораздо реже, примерно в 0,1%. В африканской, американской, австралийской (аборигены) и азиатской популя­ции эта мутация практически отсутствует. По рас­четам гетерозиготное носительство гена ф.У Лей­ден увеличивает риск развития тромбоза в 5-10 раз, а гомозиготы по этой мутации имеют риск раз­вития тромбоза в 80 раз больше, чем лица, не стра­дающие тромбофилией. Тромботические прояв­ления у лиц с ф.V Лейден, как правило, впервые

возникают в пубертатном возрасте с расчетной частотой 0,28%. Тромбозы, ассоциированные с ф.У Лейден, в первую очередь затрагивают веноз­ную систему. Наиболее характерная локализация тромбозов, ассоциированных с этой мутацией -поверхностные и глубокие вены конечностей, тромбозы церебральных вен. Риск тромбозов повышается при приеме оральных контрацепти­вов, при развитии антифосфолипидного синдро­ма (наличие аутоантител к фосфолипидам или белкам, связанным с фосфолипидами, таким, как протеины С и S, протромбин, α₂-гликопротеин I и др.), при дефиците одного из ингибиторных белков, таких, как протеин С, протеин S или ан­титромбин. Фактор V Лейден часто обнаружива­ется у женщин с хроническим невынашиванием беременности. Спонтанные аборты у них возни­кают на поздних сроках и связаны с характерным для этих сроков повышением С4-СП и функцио­нальным гипофибринолизом, что в сочетании с РАПС приводит к тромбозу сосудов плаценты. Риск тромбоэмболии легочных артерий у лиц с

Патология гемостаза

ф.V Лейден, по сравнению с общей популяцией, повышается незначительно. У детей и лиц моло­дого возраста тромбозы возникают при присое­динении дополнительных факторов риска (инфек­ционных заболеваний, болезни Пертеса, Бехчета, при ДЦП, порэнцефалии и др.), не связанных с возрастом.

Лабораторная диагностика: определение по­вышения резистентности к протеину С, молеку­лярный анализ гена ф.V. Мутация Лейден адек­ватно выявляется методом полимеразнои цепной реакции (ПЦР).

Клинический пример 10

Больной 15 лет. Заболел остро, появились боли в поясничной области, дизурические прояв­ления. Предъявлял жалобы на частые головные боли и подъем артериального давления.

Клиническое обследование: проведена аорто-графия, селективная ангиография культи правой почечной артерии (правая почка значительно уменьшена в размерах). Правая почечная артерия окклюзирована в средней трети, уменьшена в диа­метре. На экскреторной урографии - отсутствие функции правой почки. На ангиосцинтиграфии почек выявлен двусторонний нефроптоз. При эхо-кардиоскопии выявлено пролабирование мит­рального клапана II степени и аневризматичес-кое выпячивание в области овального окна.

При исследовании общего анализа крови вы­явлена умеренная полиглобулия (гемоглобин -159 г/л), в анализе мочи - протеинурия. При ис­следовании системы гемостаза найдено снижение резистентности фактора Va к активированному

протеину С (НО = 0,52, контроль 1,10 ± 0,02). Спонтанная агрегация тромбоцитов - 22% (кон­троль до 20%), АДФ-агрегация - 86% (контроль 60-71%), адреналин-агрегация - 94%о (контроль 69-75%), коллаген-агрегация - 76%о (контроль 60-70%). Волчаночный антикоагулянт не обнаружен. Другие показатели гемостаза нарушены не были.

Таким образом, у больного выявлено: пост-тромботическая окклюзия правой почечной ар­терии. Вторично сморщенная почка. Вазоре-нальная гипертония, гематогенная тромбофилия сложного генеза: резистентность фактора Va к протеину С, тяжелая форма, гиперагрегацион-ный синдром, вторичная ренальная полиглобу­лия. Учитывая молодой возраст пациента, мож­но предположить врожденный характер тромбо-филии.

Выявленные изменения позволили составить план профилактики рецидивов тромбозов в те­чение жизни. В связи с резистентностью к проте­ину С назначение непрямых антикоагулянтов не проводилось.

Дефицит протеина С

Несмотря на то что первые описания дефи­цита ПС появились с начала 80-х годов XX века, до сих пор в литературе имеются противоречи­вые сведения о характере наследования и зна­чении разных форм в патогенезе тромбообра-зования. До последнего времени предполага­лось, что дефицит ПС наследуется по аутосом-но-доминантному типу с неполной пенетрант-ностью. Однако в последние годы было пока­зано, что наследование осуществляется по ауто-сомно-рецессивному типу, что одна и та же му­тация гена ПС может встречаться у лиц с тром-ботическими эпизодами из семей с наследствен­ной тромбофилией и у родственников, не име-

ющих клинических проявлений, но являющих­ся носителями мутации. Выделяют 2 типа дефи­цита ПС:

• Тип I (гипоформа) - количественный дефи­
цит с пропорциональным снижением антиге­
на и активности ПС.

• Тип II (дисформа) - качественный дефект, при
котором на фоне сниженной активности ан­
тиген ПС нормальный.

Расчет показал, что гетерозиготное носитель-ство гена дефицита ПС повышает риск венозно­го тромбоза в 7 раз. Частота мутации у здоровых лиц составляет 0,2-0,3%, у отдельных пациентов с эпизодами тромбоза глубоких вен дефицит ПС встречается в 3% случаев, а в семьях с наследствен­ной тромбофилией - 6%.

Патология гемостаза

Значение дефицита ПС, как изолированного дефекта в патологическом тромбообразовании, также дискутируется. Видимо, в детстве тромбо­зы развиваются у лиц с гомозиготным носитель-ством. При сочетании с другими дефектами даже гетерозиготное носительство дефицита ПС при­водит к возникновению тромботических эпизо­дов в детском возрасте. Были описаны сочетания с дефектом ф.V Лейден. По некоторым данным это сочетание встречается в 20% семей с наслед­ственной тромбофилией и дефицитом ПС. Дефи­цит ПС встречается как при артериальных, так и при венозных тромбозах. Тромботические про-

явления у пациентов с изолированным гетерози­готным дефицитом ПС, как правило, начинают­ся после 15 лет. Для пациентов с глубоким дефи­цитом ПС при гомозиготном носительстве харак­терны тяжелые ранние тромботические проявле­ния в виде неонатальной фульминантной пурпу­ры или ДВС-синдрома в первые дни жизни при ак­тивности ПС <1%. Это состояние практически не совместимо с жизнью. Если активность ПС состав­ляет 5-25%, то рецидивирующие эпизоды тромбо­эмболии проявляются позже.

Лабораторная диагностика: определение ак­тивности и антигена протеина С.

Клинический пример 11

Больная 34 лет. Обратилась в гематологичес­кий центр 10 лет назад по поводу привычного не­вынашивания беременности и возникновения на ее фоне тромбозов вен нижних конечностей. Из анамнеза заболевания установлено, что на сроке 12-14 недель развился острый илеофеморальный флеботромбоз слева, по поводу которого прове­дена тромбэктомия, назначено лечение гепари­ном, непрямыми антикоагулянтами. На сроке 16-17 недель возникли схваткообразные боли внизу живота с самопроизвольным выкидышем. Две предыдущие беременности закончились выкиды­шами при сроке 6-8 недель. Во время четвертой беременности развился тромбоз глубоких вен бед­ра и голени справа, осложнившийся ТЭЛА. Бе­ременность прервалась на сроке 12-13 недель пос­ле проведения пликации нижней полой вены. При исследовании гемостаза обнаружены:

АПТВ - 35 с (контроль 39 с), ПВ - 16 с (норма 16 с), тромбиновое время - 15 с (контроль 15 с), фиб­риноген - 3,5 г/л. При повторных исследовани­ях отмечался повышенный уровень РФМК в плазме - от 4,5 до 6,0 мг% (норма 3,5 мг%), за­медление ХИ-зависимого фибринолиза от 12 до 20 минут (контроль 6 минут), высокий уровень спонтанной агрегации тромбоцитов - от 30 до 38% (контроль до 20%). Активность АТIII -120%, протеина S - 105%, протеина С при повтор­ном определении клоттинговым методом - от 30 до 43%, при использовании хромогенных субстра­тов активность протеина С составила 30%. После проведенного обследования у больной вновь на­ступила беременность, в течение всего срока ко­торой она получала антитромботическую терапию фраксипарином. Беременность закончилась в 39-40 недель родами здорового ребенка. Учитывая ха­рактер тромбофилии, от назначения непрямых ан­тикоагулянтов воздержались.

Дефицит протеина S

Описания дефицита ПS, как причины тромбо-филии, появились в конце 1984 года. Наследование дефекта происходит по аутосомно-доминантному пути с неполной пенетрантностью. К настоящему времени описано более 70 генетических дефектов у пациентов с дефицитом ПS. ПS в плазме присут­ствует в двух видах - свободный (примерно 40% от общего) и связанный с С4-связывающим протеином (60% соответственно). Свободный ПS является ак-

тивным антикоагулянтом, его уровень коррелиру­ет с клиническими симптомами тромбоза. Выделяют три типа дефицита ПS:

• Тип I - количественное снижение ПS (про­
порциональное снижение активности и ан­
тигена ПS).

• Тип II - качественный дефект (сниженная ак­
тивность при нормальном или непропорцио­
нально сниженном антигене).

• Тип III- снижение свободного ПS при нор­
мальном общем.

Патология гемостаза

Частота дефицита ПSу больных с венозны­ми тромбозами составляет 1-2%, в семьях с на­следственной тромбофилией - 6%. Частота мута­ции в популяции неизвестна; по расчетам она со­ставляет 1:33 000.

Тромбозы у пациентов с изолированным ге­терозиготным носительством, как правило, впер­вые проявляются у взрослых. Однако сочетание дефицита ПS с другими факторами, предраспо­лагающими к тромбозам, приводит к более ран­ним эпизодам патологического тромбообразова­ния. Гомозиготное носительство встречается чрезвычайно редко. К настоящему времени опи­сано только 2 пациента с проявлениями, анало­гичными проявлениям при гомозиготном носи-тельстве дефицита ПС. Значение гетерозиготно­го носительства в патологическом тромбообра-зовании изучается. По разным данным гетерози­готное носительство может увеличивать риск тромбоза в 1,5-6-10 раз. При этом основную роль играет уровень свободного ПS.

Описаны случаи появления вторичного инги­битора к протеинам С и S, которые клинически проявляются аналогичным образом. Причинами вторичного дефицита ПS могут быть заболева­ния печени, передозировка непрямых антикоагу­лянтов, дефицит витамина К, заболевания почек, коагулопатия потребления, беременность, дли­тельные лихорадки, сопровождающиеся остро­фазной реакцией с повышением С4-связывающе-го протеина.

Лабораторная диагностика: исследование ак­тивности свободного ПS, антигена ПS

Мутация протромбина 20210А

Описана в 1996 году Poort с соавторами. То­чечная мутация (аденин замещен гуанином) в по­зиции 20210 3' нетранслируемого региона гена протромбина, что приводит к повышению уров­ня протромбина (сам протромбин не изменен) в крови и ассоциируется с повышенным риском тромбообразования. Каких-либо других измене­ний со стороны протромбина при этой мутации выявить не удалось. Расчетная частота этой му­тации в европейской популяции составляет 2-3%, а в средиземноморском регионе - 4-5%. У лиц с эпизодами венозных тромбозов, особенно тром­бофлебитов нижних конечностей, протромбин

20210А встречается в 6—10%случаев. От 4 до 8%> пациентов с впервые выявленным тромбозом глу­боких вен имеют эту мутацию. Роль этой мута­ции в развитии артериальных тромбозов изуча­ется. Гомозиготные носители этой мутации ред­ки. Гетерозиготное носительство по расчетам повышает риск венозного тромбообразования в 2-3 раза. Как правило, первые эпизоды тромбо­зов возникают у взрослых и связаны с присоеди­нением возрастных факторов риска. Особенно сильно риск тромбофилии возрастает при соче­тании этой мутации с другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний - курением молодых женщин, ожирением, гипертонией, са­харным диабетом.

Лабораторная диагностика: молекулярный анализ гена протромбина.

Дефицит антитромбина

Первое сообщение о дефиците AT, как о фак­торе риска патологического тромбообразова­ния, было сделано в 1965 году Egeberg. В насто­ящее время описано более 80 мутаций гена AT. Наследование - аутосомно-доминантное с не­полной пенетрантностью. Выделяют два типа дефицита AT:

• Tun I - количественный дефект, приводящий
к пропорциональному снижению активности
и антигена AT:

- подтип Iа - снижение синтеза AT;

- подтип IЪ - увеличенная скорость распа­
да (выведения).

• Тип II - качественный тип, характеризуемый
снижением активности при нормальном ан­
тигене AT:

- подтип Па - дефект активного центра (из­
мененное свойство реактивировать тром­
бин) и участка связывания гепарина (из­
мененная реактивность с гепарином);

- подтип IIb - дефект активного центра;

- подтип IIе - дефект участка связывания
гепарина.

При II типе функциональный дефицит AT воз­никает в результате различных мутаций, требуют­ся дополнительные исследования, в частности оп­ределение гепарин-связывающих свойств AT.

Гомозиготных носителей гена дефицита AT не описано: предположительно эта мутация не

Патология гемостаза

совместима с жизнью, дети погибают внутриут­робно или вскоре после рождения. Однако были описаны гомозиготные носители дефекта связы­вания AT с гепарином. Гетерозиготное носитель-ство встречается у 0,05-1% здоровых лиц в попу­ляции, у 1% лиц с первым в семье случаем веноз­ного тромбоза и в 4% семей с наследственной тромбофилией.

Вторичное снижение AT может иметь место при лечении гепарином или НМГ (фрагмин, фраксипарин, ловенокс, клексан), заболеваниях печени, нефротическом синдроме, лечении L-ac-парагиназой, эстрогенами, при коагулопатиях потребления. Уменьшение активности AT на 25-30% сопровождается развитием гепаринорезис-тентности, что может вызвать появление рико­шетных тромбозов. На неэффективность антикоа-гулянтного действия гепарина указывает отсут­ствующее удлинение АЧТВ, персистенция и даже повышение фибринопептидов А и В или других маркеров активного фибринообразования. Если же имеет место дефицит или врожденная анома­лия AT, то антикоагулянтный эффект гепарина будет изначально ослаблен. Во всех этих случаях необходим контроль за активностью AT в плаз­ме. При значительном дефиците AT и высоком риске тромбозов показано введение больным кон­центратов AT или инфузия свежезамороженной плазмы.

AT иногда рассматривается как отрица­тельный реактант острой фазы воспаления, уро­вень его снижается при инфекциях. Активность AT (но не его концентрация) существенно умень­шается при инсулин-зависимом сахарном диа­бете I типа, причем снижение активности AT коррелирует с уровнем гликирования плазмен­ных белков.

Расчетное повышение риска тромбообра­зования у лиц с гетерозиготными мутациями гена AT - 5-10 раз. Сроки начала первых про­явлений и тяжесть течения заболевания во мно­гом зависят от остаточной активности AT и со­четания этого дефекта с другими факторами тромбофилии.

Тромбозы при дефиците AT локализуются как в венозной, так и в артериальной системе.

Лабораторная диагностика: определение активности AT хромогенным методом, а также антигена AT.

Гипергомоцистеинемия

Гомоцистеин - аминокислота, производное метионина, в клетке имеет два пути метаболиз­ма (рис. 137): 1) реметилирование в метионин с участием ферментов метионинсинтазы (кофак­тором является кобаламин), 5,10-метилентетра-гидрофолатредуктазы и бетаинметионинметил-трансферазы; 2) транссульфирование в цистеин с участием цистатионинсинтазы, кофактором которой является пиридоксин. В плазме гомоци­стеин окисляется в дисульфиды и смешанные дисульфиды и находится как в свободной, так и в связанной с белком форме (общий гомоцисте­ин). Нормальная концентрация в плазме состав­ляет 5-16 мкмоль/л.

У взрослых лиц гипергомоцистеинемия (ГГЦ) может быть врожденным и приобретен­ным дефектом, у детей, как правило, - следствие дефицита ферментов, метаболизирующих гомо­цистеин. Наиболее тяжелые формы ГГЦ связа­ны с дефектом цистатионин-бета-синтазы. Час­тота ее гомозиготного носительства среди насе­ления составляет от 1:200 000 до 1:335 000, гете­розиготное - встречается в 0,3-1,4%. Полимор­физм метилентетрагидрофолатредуктазы широ­ко распространен в европейской популяции. Ге­терозиготное носительство, по некоторым дан­ным, встречается у 60% лиц европеоидной расы. Гомозиготный полиморфизм, по разным дан­ным, - у 5-15%. Гораздо реже встречаются де­фекты других ферментов, метаболизирующих го­моцистеин.

Умеренное повышение гомоцистеина в кро­ви выявляется примерно в 10% случаев всех ве­нозных тромбозов. Рассчетное повышение риска тромбообразования составляет 2,5 раза. Тяжелая гипергомоцистеинемия (с уровнем гомоцистеина более 100 мкмоль/л) ассоциируется с рецидиви­рующими артериальными и венозными тромбо­зами, проявляющимися с детства. Приобретенная гипергомоцистеинемия связана с недостаточным поступлением с пищей кобаламина, фолиевой кислоты или пиридоксина, применением лекар­ственных препаратов, нарушающих функции фер­ментов или обмен витаминов.

Для гипергомоцистеинемии характерно воз­никновение как артериальных, так и венозных тромбозов. Патогенез развития тромбофилии при

Патология гемостаза

Рис. 137. Метаболические пути с участием гомоцистеинав тканях. Знаком X обозначены генетические дефекты, связанные с нарушением обмена гомоцистеина и развитием тромбоэмболических осложнений. При недостаточности фермента ци-статионин-р-синтазы происходит на­рушение превращения гомоцистеина в цистеин. У таких больных при выра­женной гомоцистеинемии и гомоци-стеинурии развиваются тромботичес-кие нарушения с тромбозами в верх­нем сагиттальном синусе, нижней полой вене, портальной вене, а так­же окклюзия почечных, мозговых и ко­ронарных артерий. Морфологичес­кие изменения сосудистой стенки сходны с атеросклеротическими. При мутации гена МТГФР наблюдается стойкая гипергомоцистеинемия, вы­сок риск развития сердечно-сосуди­стых заболеваний и склонность к тром-бообразованию, МТГФР - метилентет-рагидрофолатредуктаза, МАТ - мети-онинаденозилтрансфераза

гипергомоцистеинемии изучен недостаточно. Есть данные, что происходит нарушение антико-агулянтных свойств эндотелия за счет десквама-ции эндотелиальных клеток, снижения экспрес­сии тромбомодулина и гепарансульфатов, ПГI₂, ингибируется тканевой активатор плазминогена, активируется экспрессия тканевого фактора и ф.Х. Кроме того, вторичные производные гомо­цистеина (например, гомоцистеин-тиолактон), уровень которых в крови возрастает при гипер­гомоцистеинемии, вызывают активацию тромбо­цитов и выделение ТхА₂. Активно обсуждается повреждающий механизм оксидативного стресса, возникающего при гипергомоцистеинемии и при­водящего к неферментативным окислительно-вос-

становительным реакциям. В процессе окисления сульфгидрильных групп гомоцистеина и гомоци-стеин-тиолактона образуются перекисные анионы (O^- , ОН^-) и Н₂О₂, которые инициируют перекис-ное окисление липидов. Это сопровождается по­вреждением мембран эндотелиальных клеток и образованием окисленных липопротеидов. Пере­кисные радикалы могут переводить вазодилататор NO в форму пероксинитритов OONO^- (NO^-), не обладающих вазодилататорными свойствами.

Лабораторная диагностика: исследование содержания гомоцистеина в плазме, молекуляр­ный анализ генов, участвующих в метаболизме гомоцистеина, в том числе метилентетрагидрофо-латредуктазы.

Патология гемостаза

Клинический пример 12

Больной 20 лет. Заболел остро. На фоне удовлетворительного самочувствия после незна­чительной физической нагрузки появились боли в левой голени, через сутки - отек голени, через 4 дня отек распространился на бедро, боли уси­лились.

В семейном анамнезе: у бабушки по отцу -тромбозы глубоких вен нижних конечностей, у прадедушки - острый инфаркт миокарда, у де­душки - ишемический инсульт, у отца - тромбоз глубоких вен нижних конечностей.

Обследование: на ретроградной илеокавагра-фии определялся тромбоз илеофеморального сег­мента слева с пристеночным тромбозом нижней полой вены. Дальнейшее обследование выявило: правосторонний нефроптоз II степени, системная ангиодисплазия - увеличенный диаметр вен, дис-

плазия органных протоков (печени, поджелудоч­ной железы). Была начата антикоагулянтная те­рапия.

При исследовании системы гемостаза был выявлен гиперагрегационный синдром (спонтан­ная агрегация тромбоцитов составила 32%, при контрольном показателе - до 20%, стимулирован­ная агрегация на АДФ - 90%, адреналин - 94%, коллаген - 92%). Дополнительно обнаружен по­вышенный уровень гомоцистеина в сыворотке -12,6 мкмоль/л.

Таким образом, у больного выявлена гема­тогенная тромбофилия с умеренной гипергомо-цистеинемией и гиперагрегационным синдромом. Из анамнеза можно сделать вывод о семейном (наследственном) характере тромбофилии.

Назначена специфическая антикоагулянтная терапия, даны рекомендации по долгосрочной профилактике тромбозов.

Гиперлипопротеинемия (а)

Липопротеид (а) [ЛП(а), Lp(a)] - липопроте-ид-ассоциированный антиген. Апо(а) - апопро-теин, состоящий из 4529 аминокислот; соединя­ясь с липопротеидом низкой плотности (ЛПНП) дисульфидным мостиком, образует ЛП(а). ЛП(а) -сходная с ЛПНП, обогащенная ХС и белком час­тица, содержит молекулу Апо(а) в дополнение к молекуле Апо-В (рис. 138).

Концентрация ЛП(а) в сыворотке широко варьирует от 2 до 1200 мг/л. Особый интерес представляет выявление сходства в аминокис­лотной последовательности Апо(а) и плазмино-гена. Плазминоген содержит 791 аминокислоту, включая пять богатых цистеином последователь­ностей из 80-114 аминокислот каждая, называе­мых «kringle», и участок обладающей активнос­тью сериновой протеазы. Апо(а) содержит 37 ко­пий 4 «kringle» плазминогена, за которыми сле­дует 5-й «kringle» и участок протеазы. Апо(а), тем не менее, не обладая ферментативной актив­ностью сериновой протеазы, не способен превра­щаться в активный плазминоподобный фермент. Увеличение концентрации ЛП(а) в крови счита­ют независимым фактором риска атеросклеро­за и инфаркта миокарда. Концентрация ЛП(а) выше 300 мг/л связана с 2-кратным повышением риска ИБС и 5-кратным увеличением риска ИБС,

если одновременно повышена концентрация ЛПНП. У детей выраженная гиперлипопротеи­немия также может приводить к развитию ате­росклероза и ранним проявлениям атеротромбо-за. Последние данные указывают, что гиперли-

Рис. 138. Липопротеид (а)имеет в структуре Апо(а) и Апо-В-100, которые соединены между собой дисульфидными мостиками. Апо(а) имеет структурное сходство с плазми-ногеном, что, вероятно, определяет связь между атероге-незом и тромбозом

Патология гемостаза

попротеинемия является независимым фактором риска венозного тромбогенеза у детей. Причи­на атерогенности ЛП(а) выяснена не до конца. Наиболее вероятно, что атерогенность обуслов­лена высокой способностью ЛП(а) взаимодей­ствовать с белками клеточного матрикса, таки­ми, как фибронектин и протеогликаны. Образу­ющиеся комплексы активно поглощаются моно­цитами, макрофагами и гладкими мышечными клетками, в результате клетки трансформируют­ся в пенистые. ЛП(а) может ингибировать фиб-ринолиз, повышая риск развития тромбоза и ате­росклероза. Структурное сходство между Апо(а) и плазминогеном, возможно, и определяет связь между атерогенезом и тромбозом. В то же время прямого влияния ЛП(а) на развитие тромбофи-лии не показано, однако повышенный уровень ЛП(а) существенно увеличивает вероятность проявления тромбофилии в комбинации с дру­гими факторами риска.

Лабораторная диагностика: определение ко­личества ЛП(а) иммунохимическими методами (турбидиметрия, нефелометрия и др).