Ингибиторы активных комплексов
Ингибитор пути тканевого фактора, или ин-гибитор внешнего пути
Открытие в последнее десятилетие ингиби-тора пути тканевого фактора (ИПТФ, ИВП, TFPI) стало важным шагом в пересмотре классического каскада свертывания крови и создания современной каскадно-матричной теории гемостаза.
ИВП ограничивает синтез тромбина комплексом ТФ-ф.VII-ф.Ха, блокируя его вскоре после образования. Один из ингибирующих доменов ИВП связывается с ф.Ха, после чего другой домен реагирует с активным центром ф.VII, когда последний связан с тканевым фактором. Аффинность ИВП к ф.VIIа значительно повышается в присутствии гепарина (рис. 56). Образуется пол-
Плазменные белки гемостаза
Рис. 56. Механизм действия ингибитора внешнего пути (ИВП)за счет образования комплекса с фактором Ха и формирования четырехкомпонентного комплекса - фактор Vila + тканевой фактор + ИВП + фактор Ха
ностью неактивный тетрамолекулярный комплекс ТФ-ф.VII-ИВП ф.Х. Помимо ингибирова-ния, ИВП способствует поглощению и деградации этого комплекса. Таким образом, во внешнем каскаде плазменного гемостаза формируется отрицательная обратная связь.
ИВП, по-видимому, ответственен при лечении гепарином за удлинение ряда тестов коагу-лограммы, в частности АЧТВ. ИВП в плазме частично связан с липопротеидами низкой и очень низкой плотности (ЛПНП и ЛПОНП). В таком комплексе ИВП более устойчив к инактивации. Появились сообщения, что тромбин способен стимулировать освобождение ИВП из эндотелия и ЛПНП, тем самым формируется обратная от-
рицательная связь для снижения образования тромбина.
Определение ИВП в плазме проводят методом ELISA или методом с образованием фактора Ха, который определяется в тесте с хромоген-ным субстратом. Определение ИВП в плазме выявляет не более 5-10% общего количества ИВП в сосудистой системе, так как основное его количество депонируется в сосудистой стенке. Повышение ИВП в плазме обнаружено после лечения нефракционированным или низкомолекулярным гепарином, при диабете и у больных с инфарктом миокарда. Есть сообщения о снижении ИВП при тромботической тромбопенической пурпуре и ишемическом инсульте.
Система фибринолиза
СИСТЕМА ФИБРИНОЛИЗА
В процессе формирования гемостатической пробки активизируются механизмы, направленные на ограничение роста сгустка, постепенное растворение тромба и создание условий для нормального кровообращения. Осуществляется эта функция благодаря системе фибринолиза.
Система фибринолиза - протеолитическая система плазмы крови, ответственная за лизис фибринового сгустка, а также вовлеченная в деградацию коллагена, ангиогенез, апоптоз и связанная с другими протеолитическими системами. Центральным ферментом системы фибринолиза является плазмин,на регуляцию активации кото-
рого направлены все реакции системы фибринолиза. В рамках настоящего изложения будет рассматриваться роль компонентов системы фибринолиза в гемостазе.
Фибринолиз локализует образование фибрина в месте повреждения, сдерживает избыточное фибринообразование, препятствуя окклюзии просвета сосуда. Баланс между фибринообразовани-ем и фибринолизом (рис. 31) способствует сохранению окончательного тромба на весь период восстановления целостности сосудистой стенки, после чего равновесие сдвигается в сторону фибринолиза и, став ненужным, тромб растворяется.
Компоненты фибринолиза
Система фибринолиза, так же как и система активаторы, ингибиторы и конечный фермент свертывания крови, - многокомпонентная про- (табл. 8). теолитическая система, в состав которой входят
Таблица 8
Основные компоненты системы фибринолиза
Фактор | Концентрация (мг/л) | Период полувыведения | Функция |
Плазминоген | 2,2 дня | Профермент (предшественник плазмина) | |
Активатор плазминогена тканевого типа (t-PA) | 0,005 | 4 мин | Протеаза, активирует плазминоген |
Урокиназный активатор плазминогена (и-РА) | 0,002 | 7 мин | Протеаза, активирует плазминоген |
Ингибитор активатора плазминогена 1-го типа (PAI-1) | 0,01 | 8 мин | Ингибитор t-PA и и-РА |
Фактор XII | 2-3 дня | Профермент. Участвует в реакции активации плазминогена | |
Прекалликреин | — | Профермент. Участвует в реакции активации плазминогена | |
Высокомолекулярный кининоген | 5 дней | Кофактор. Участвует в реакции активации плазминогена | |
Витронектин | - | Кофактор PAI-1 | |
Система фибринолиза
Окончание табл. 8
С1-ингибитор | 70 ч | Ингибитор ф.ХПа. калликреина, плазмина | |
а2-антиплазмин | 3 дня | Ингибитор плазмина | |
а2-макроглобулин | — | Ингибитор плазмина. калликреина, урокиназы, t-PA и др. | |
Богатый гистидином гликопротеин | 3 дня | Ингибитор плазмина | |
Аполипопротеин(а) | <70 | - | Снижает фибринолиз |
Активируемый тромбином ингибитор фибринолиза | 10 мин | Предшественник ингибитора (зимоген) | |
Рецептор урокиназного активатора плазминогена (u-PAR) | — | — | Рецептор u-PAR, модулирующий его активность |
Аннексии II | — | — | Рецептор t-PA, активирующий его функцию |
Рецептор LRP/o^-макроглобулина | — | — | Рецептор t-PA, способствующий его элиминации |
Рецептор маннозы | — | — | Рецептор t-PA, способствующий его элиминации |
Плазминоген
Плазминоген - одноцепочечный гликопротеин. Концентрация его составляет примерно 2 микромоля в литре плазмы. У женщин в последнем триместре беременности активность плазминогена повышается. Основное место синтеза плазминогена - печень, однако он обнаруживается и в эозинофилах, клетках почек, роговице. Возможно, в этих тканях он также синтезируется. В системе циркуляции плазминоген связан с богатым гистидином гликопротеином.
Активация плазминогена осуществляется, в основном, 2 специфическими протеазами - активатором плазминогена тканевого типа и уроки-назой. Кроме того, плазминоген может связываться с фибрином и активироваться в комплексе с ним. Связанный с фибрином плазмин относительно защищен от инактивации. В токе же крови плазмин очень быстро (примерно за 0,1 с) инак-тивируется ингибиторами.