Контроль активности тромбоцитов

Способность интактного эндотелия контро­лировать активность тромбоцитов связана с по-

стоянным синтезом простациклина, эктоадено-зиндифосфатазы и оксида азота (NO), которые препятствуют активации, адгезии и агрегации тромбоцитов.

Оксид азота(N0) - мощный антиагрегант и вазодилататор. NO образуется из аргинина под влиянием постоянно экспрессированной на эндо­телии NO-синтетазы. Прежде чем N0 был иден­тифицирован как вазоактивный метаболит, его эффект приписывали релаксирующему фактору эндотелия (EDRF - endothelium-derived relaxing factor). Брадикинин, гистамин, ацетилхолин по­вышают образование и освобождение N0 из эн­дотелиальных клеток. Все эти вещества стимули­руют гуанилатциклазу, которая переводит ГТФ в цикло-ГМФ. Циклический ГМФ в свою очередь активирует NO-синтетазу.

В местах спонтанной репарации эндотелия кратковременно образуются участки деэндотели-зации. Этот процесс не сопровождается присте­ночным тромбообразованием. Видимо, адгезию тромбоцитов к субэндотелию блокирует облако простациклина, формирующееся над эндотели-альным покровом (рис. 6).

Антиагрегационное действие простациклина связано со способностью усиливать действие аде-нилатциклазы тромбоцитов. Это ведет к увели­чению синтеза цАМФ, удалению ионов Са²⁺ в пулы хранения из плазмы и снижению способно­сти тромбоцитов к агрегации (рис. 7).

Сосудистая стенка

Другие простагландины, образующиеся в эн-дотелиальных клетках и отчасти в тромбоцитах, оказывают эффекты по типу обратной связи. ПГD₂ является ингибитором агрегации, причем антиагрегационный эффект он оказывает в очень низких концентрациях (50 нмоль). Тем не менее ингибиторный эффект ПГD₂ в 10 раз слабее, чем у простациклина. ПГЕ, в малых дозах (10^-8 моль) потенцирует тромбоцитарную агрегацию, а в больших (10^-5 моль) - является ингибитором аг­регации. Кроме того, ПГЕ, оказывает ингибиру-ющий эффект на лимфоциты и другие клетки, принимающие участие в воспалительных и аллер­гических реакциях.

Рис. 6. Деэндотелизация при спонтанной репарации эн­дотелияне сопровождается адгезией тромбоцитов к со­судистой стенке, по-видимому, из-за облака простацикли­на, формирующегося пристеночно в зоне гликокаликса

Молекулярный каскад образования простациклина и тромбоксана

В эндотелиальных клетках, активированных тромбоцитах и других клетках из мембранных фосфолипидов под действием фосфолипаз осво­бождается арахидоновая кислота, которая в свою очередь является предшественником эйкозанои-дов - кислородсодержащих производных. В эн­дотелиальных клетках из полиненасыщенной ара-хидоновой кислоты при участии специфического мультиферментного комплекса циклооксигеназы синтезируются простациклин и ряд активных про-стагландинов (рис. 8).

В тромбоцитах при активации фосфолипаз из образующейся арахидоновой кислоты синтезирует­ся в основном тромбоксан (ТХА,), он оказывает выраженный сосудосуживающий эффект и являет­ся мощным стимулятором адгезии тромбоцитов. Механизм действия ТХА связан с активацией фос-фоинозитольного механизма и с прямым эффектом по увеличению проницаемости плазматической мембраны для ионов Са²⁺. ТХА₂, связывая Са²⁺ сво­ими гидрофобными группами, обеспечивает пере­нос его через мембраны, тем самым оказывается выраженный прямой эффект на гладкомышечные клетки сосудов и бронхов. Его вазоконстрикторный эффект такой же, как у ангиотензина II, что делает ТХА₂ важнейшим местным регулятором распреде­ления крови и стимулятором гемостаза.

В лейкоцитах арахидоновая кислота являет­ся предшественником липоксигеназного пути об­разования лейкотриенов (ЛТА₄, ЛТВ₄, ЛТС₄, ЛТD₄, ЛТЕ₄).

Рис. 7. Эндотелий ингибирует активацию тромбоцитовза счет выработки простациклина

Сосудистая стенка

Рис. 8. Каскад метаболитов, образующихся из арахидоновой кислоты.Арахидоновая кислота освобождается из фосфолипидов клеточных мембран за счет ферментов фосфолипизы А₂ или фосфолипазы С. В эндотелиальных клетках и тромбоцитах с участием циклооксигеназы синтезируются эндоперекиси ПГG₂ и ПГН₂, в лейкоцитах под влиянием липок-сигеназы образуются лейкотриены, Из эндоперекисей в эндотелии образуется антиагрегант простациклин (ПП₂) и ряд других простагландинов, в тромбоцитах - проагрегант тромбоксан (ТХА₂)

На молекулярный каскад образования про-стациклина и тромбоксана влияет ряд лекарствен­ных препаратов, часто применяемых в терапии (рис. 9). Стероидные гормоны, используемые как противовоспалительные средства, ингибируют фосфолипазы, при этом угнетается образование широкого спектра медиаторов из фосфолипидов клеточных мембран, в том числе медиаторов вос­паления и продуктов каскада арахидоновой кис­лоты. Поэтому наряду с противовоспалительным стероидные гормоны оказывают ряд эффектов, в том числе и на систему гемостаза. Ацетилсалици­ловая кислота (аспирин) ацетилирует и ингиби-рует фермент циклооксигеназу в тромбоцитах и эндотелиальных клетках, что способствует инги-бированию синтеза в них соответственно тром­боксана (ТХА) и простациклина (ПГI₂). Инак­тивация происходит очень быстро и практичес­ки необратимо. Тромбоциты не способны ресин-тезировать циклооксигеназу (они получают ее из

мегакариоцитов), тогда как метаболически актив­ные эндотелиальные клетки вновь ресинтезиру-ют циклооксигеназу и восстанавливают образо­вание ПГI₂ Поэтому ацетилсалициловая кислота в низких дозах широко используется для лечения и как профилактическое средство артериальных тромбозов. Однако не следует применять ее в вы­соких дозах, так как при этом тормозится образо­вание простациклина, что блокирует ее антитром-ботическое действие и может привести к тромбозу.

Тромбомодулин

Антикоагулянтная активность эндотелия свя­зана также с наличием специфического мембран­ного белка - тромбомодулина. На поверхности ин-тактного эндотелия содержится значительное ко­личество ТМ. Тромбомодулин с высокой аффин­ностью связывает тромбин, меняя «направлен­ность» его действия. Комплекс тромбин-тромбо-

Сосудистая стенка

Рис. 9. Механизм влияния стероидных и нестероидных противовоспалительных препаратовна ферменты кас­када образования тромбоксана и простациклина. Стеро­иды, подавляя активность фосфолипаз, угнетают образо­вание широкого спектра медиаторов воспаления и про­дуктов каскада арахидоновой кислоты, Ацетилсалициловая кислота и ее аналоги ингибируют циклооксигеназу: в ма­лых дозах влияют в основном на тромбоциты и оказывают антиагрегантный эффект, а в высоких концентрациях по­давляют образование простациклина в эндотелии и оказы­вают проагрегантное действие

модулин активирует протеин С (рис. 10). После­дний в комплексе с протеином S ингибирует ак­тивные факторы каскада коагуляции Va и Villa. Кроме того, комплекс тромбин-тромбомодулин подвергается эндоцитозу эндотелиальными клет­ками с последующей деградацией тромбина в эн-дотелиоците и рециркуляцией тромбомодулина на клеточную поверхность.

Другой функцией комплекса тромбин-тром­бомодулин является активация прокарбоксипеп-тидазы Y до активного ингибитора - карбокси-пептидазы Y или тромбин-активируемого инги­битора фибринолиза (TAFI), который замедляет фибринолиз.

В норме ТМ связан с мембраной эндотелио-цитов и практически отсутствует в циркуляции. Появление сколько-нибудь значимой концентра­ции ТМ в токе крови свидетельствует о повреж­дении эндотелиальных клеток. Повышение ТМ наблюдается при системной красной волчанке, ДВС-синдроме, респираторном дистресс-синдро­ме взрослых, эмболии легочной артерии, инфар­кте миокарда, после использования тромболити-ков при инфаркте миокарда, при диабетической микроангиопатии, после транслюминальной ан­гиопластики коронарных артерий. Значение ТМ для регуляции гемостаза имеет клинические под-

Рис. 10. Прокоагулянтный и антикоагулянтный эффекты тромбина.Тромбин оказывает прямой активирующий эф­фект на факторы V и VIII и инактивирующее действие на факторы Va и VIIIa. Фактор VIII может быть активирован высоки­ми концентрациями фактора IXa или следовыми концентрациями тромбина. В то же время тромбин в комплексе с тром-бомодулином стимулирует антикоагулянтный эффект протеина С. Эти формы регуляции существенны для эффективного участия факторов Va и Villa в процессах свертывания крови

Сосудистая стенка

тверждения. Некоторые мутации гена ТМ сопро­вождаются артериальными тромбозами, опреде­ленный полиморфизм ТМ имеет значение в раз­витии инфаркта миокарда.

Другие антикоагулянты.Эндотелий синтези­рует и постоянно высвобождает в плазму инги-

битор пути тканевого фактора (ИПТФ), роль ко­торого в гемостазе будет описана ниже.

Фибринолиз.Роль эндотелиоцитов в фибри-нолизе связана с синтезом тканевого и урокиназ-ного активаторов плазминогена (см. ниже).