Местные прививочные реакции. Осложнения вакцинации и их лечение.
РЕАКЦИЯ НА ВВЕДЕНИЕ
В норме у вакцинированных на месте внутрикожного введения вакцины БЦЖ через 4-6 недель последовательно развивается местная специфическая реакция в виде инфильтрата, папулы, пустулы, язвы размером 5-10 мм в диаметре. Реакция подвергается обратному развитию в течение 2-3 мес, иногда и в более длительные сроки. У ревакцинированных местная реакция развивается через 1-2 недели. Место реакции следует предохранять от механического раздражения, особенно во время водных процедур.
У 90-95 % вакцинированных на месте прививки формируется поверхностный рубчик размером до 10 мм.
Осложнения. Вакцина БЦЖ малореактогенна. Осложнения обычно носят местный характер и встречаются редко (около 0,003—0,02 %). Осложнениями считаются: 1) подкожные холодные абсцессы, которые могут возникать при попадании вакцины подкожно при нарушении техники вакцинации, величина их 10 мм и более в диаметре; 2) поствакцинальные лимфадениты, которые могут появиться как при наличии нормальной местной прививочной реакции, так и в сочетании с холодным подкожным абсцессом. В ряде случаев возможны размягчение лимфатических узлов, образование свищей (абсцидирующие лимфадениты). Кальцинаты лимфатических узлов, выявляемые рентгенологически, чаще в левой подмышечной впадине размером 0,5 мм — 1 см и более; 3) келоидные рубцы чаще появляются у ревакцинированных БЦЖ девочек в пре-пубертатном и пубертатном возрасте, а также в случаях высоко проводимой прививки (в области плечевого сустава); 4) остеиты — локальное поражение трубчатых костей, встречаются крайне редко; 5) генерализация БЦЖ-инфекции. Встречается очень редко (у новорожденных 4 случая на 1 000 000 привитых, в старшем возрасте — 3,5 на 1 000 000 привитых). По мнению многих авторов, это тяжелое осложнение встречается в основном у детей с иммунодефицитом (септическая гранулематозная болезнь). Осложнение протекает по типу общего тяжелого заболевания с поражением различных органов и разнообразной клинической симптоматикой. На вскрытии обнаруживают миллиарные бугорки и очаги некроза, из которых удается выделить кислотоупорные палочки микобактерии БЦЖ, не вирулентные для морских свинок.
Таблица 12
Календарь профилактических прививок (плановая вакцинация)
Лечение. Противотуберкулезные препараты: фтива-зид (30—40 мг/кг в сутки), тубазид (10—20 мг/кг в сутки), ПАСК (15—20 мг/кг в сутки), стрептомицин (15—20 мг/кг в сутки внутримышечно). Курс лечения 3—6 мес. Назначают при генерализованной БЦЖ-инфекции, абсцедирующих лимфаденитах, иногда при кальцинатах лимфатических узлов. Местное лечение назначают при размягчении инфильтратов и лимфатических узлов, при казеозно-абсцедирующих лимфаденитах и казеозных абсцессах. Шприцем отсасывают казеозные массы и вводят 5 % раствор салюзида или стрептомицина (5—6 пункций каждые 3—7 дней). В качестве местного лечения при язвах и свищах применяют 10 % фтивазидную мазь или 20 % мазь ПАСК либо присыпки фтивазидом, ПАСК.
При отсутствии эффекта производят хирургическое лечение — выскабливают полости абсцесса, удаляют грануляции и разрушают капсулы либо удаляют весь лимфатический узел или абсцесс.
Келоидные рубцы удалять не рекомендуется. При крупных и растущих келоидах их обкалывают 0,5 % раствором гидрокортизоновой эмульсии с 0,5 % раствором новокаина 1 раз в неделю. Обкалывание келоида гидрокортизоном можно сочетать с обкалыва-нием лидазой (32—64 ЕД).
Несмотря на хорошую переносимость и ареактогенность вакцины БЦЖ, регистрируются следующие осложнения [10]: 1) региональные лимфадениты с нагноением или образованием кальцинатов; 2) «холодный» абсцесс на месте вакцинации; 3) выраженная местная реакция, сопровождающаяся некрозом кожи и образованием язвы; 4) келоидный рубец на месте вакцинации; 5) остеомиелит; 6) генерализация инфекции, вызванная микробами БЦЖ; 7) осложнения местного вакцинального процесса вторичной инфекцией.
Региональные лимфадениты. Относятся к наиболее частым осложнениям вакцинации БЦЖ (иногда их называют «бецежиты») [11, 33]. Основной причиной возникновения лимфаденита является увеличение количества жизнеспособных микобактерий. Это может быть связано с увеличением дозы, а также с повышенной реактогенностью вакцины. Воспалительный процесс локализуется в левой подмышечной области, региональной по отношению к месту введения вакцины. Начало заболевания обычно бессимптомное. Спустя 4–8 нед. и позже после прививки постепенно увеличивается лимфатический узел, иногда спаиваясь с кожей, длительное время оставаясь безболезненным. Кожа над лимфоузлом чаще обычного цвета. Могут наблюдаться умеренные признаки интоксикации. Иногда лимфоузел нагнаивается с образованием свища и выделением гноя. При тщательном бактериологическом исследовании с посевом материала на среду Левенштейна–Йенсена в ряде случаев возможно выделение микобактерий БЦЖ [32].
Морфологическое изучение пораженных лимфоузлов показывает наличие казеозного распада, аналогичного таковому при туберкулезных лимфаденитах. Однако тщательное обследование детей исключает наличие туберкулезной инфекции. Иногда в лимфатических узлах обнаруживаются кальцификаты, которые могут быть выявлены рентгенологически [33]. Лечение заключается в хирургической обработке пораженных лимфоузлов на фоне специфической химиотерапии. Наиболее целесообразно удаление лимфоузлов с капсулой. В случае нагноения применяется выскабливание гнойника, удаление грануляций и разрушение капсулы. Вскрытие и дренирование очага, как правило, неэффективно и требует радикальной хирургической обработки. Лечение специфическими препаратами проводится в течение 2–3 мес. В последующем необходимо диспансерное наблюдение детей с периодическим обследованием [30].
«Холодные» абсцессы. На месте введения вакцины обычно через 3–6 нед. после вакцинации возможно образование «холодного» абсцесса. Данное осложнение связано с введением вакцины не внутрикожно, а подкожно или внутримышечно. В начале заболевания формируется подкожный инфильтрат, спаянный с подлежащими тканями, умеренно болезненный при пальпации. Состояние ребенка обычно не страдает, температура тела не повышается. Заболевание характеризуется медленным, вялым течением. Инфильтрат постепенно размягчается, кожа над ним краснеет, пигментируется и истончается. В последующем определяется флюктуация без выраженных воспалительных явлений [10].
«Холодные» абсцессы могут самопроизвольно вскрываться с образованием свищей и выделением жидкого, крошковидного гноя. Свищи не заживают в течение нескольких месяцев. Необходимо отметить, что после вскрытия абсцессов также образуются свищи. Иногда имеет место ухудшение общего состояния детей, повышение температуры тела и явления интоксикации. При посеве гноя специфической флоры из очага чаще выделить не удается. Морфологически наблюдаются признаки специфического воспалительного процесса в виде характерных грануляций и казеозных масс.
Тактика лечения, основанная на длительном выжидании, вскрытии и дренировании абсцесса, не оправдана, так как при этом отмечается продолжительное гноетечение с образованием избыточных грануляций. Целесообразно раннее иссечение гнойника в пределах здоровых тканей с первичным швом раны. Эффекта можно достичь также широким вскрытием абсцесса с выскабливанием его полости, разрушением капсулы и дренированием. Местно применяется изониазидовая мазь. Всем детям проводится специфическая химиотерапия [11].
Келоидные рубцы. Келоидные рубцы как осложнения противотуберкулезных прививок стали наблюдаться только после внутрикожного введения вакцины. Как правило, келоидообразование отмечается через 1 год после прививки. Морфологически структура келоидного рубца, возникшего после введения БЦЖ, не отличается от таковой келоидных рубцов, образовавшихся под действием других причин. Более продолжительное наблюдение за развитием поствакцинальных келоидных рубцов, несмотря на их морфологическое тождество с рубцами послеоперационными, ожоговыми и др., позволяет отметить ряд особенностей, а именно медленный рост, поражение ограниченного участка кожи, отсутствие нарушений функции близлежащих суставов. Последнее обстоятельство существенно отличает поствакцинальные келоиды от послеожоговых и посттравматических.
Поствакцинальные келоидные рубцы, не подвергавшиеся лечению, можно разделить на две группы – растущие и не растущие. Растущий келоидный рубец отличается напряженностью ткани, ярко-багровой окраской, неправильной формой, развитием капиллярной сети в толще келоида, медленным, неуклонным ростом и отсутствием самостоятельного обратного развития. Клинически в таких случаях отмечается различной интенсивности постоянный зуд, иногда болевые ощущения.
Несмотря на постоянный поиск методов лечения келоидных рубцов, пока не найдено средств для полного их рассасывания. Консервативными методами (лучевые, физиотерапевтические, медикаментозные) удается достичь замедления темпов роста келоида, а в некоторых случаях прекратить его рост. Наиболее эффективна консервативная терапия при рано начатом лечении в течение первых двух лет после развития келоидного рубца. Длительное наблюдение за течением келоидных образований свидетельствует о высоком риске развития рецидивов после хирургического лечения, причем после операции келоид достигает больших размеров, чем до операции. Особенно опасно оперативное лечение в период активного роста келоида, богатого клеточными элементами, которые продуцируют гиалуроновую кислоту – основу построения коллагена.
Сведений о лечении келоидных рубцов, появившихся после вакцинации БЦЖ, мало. Имеются единичные сообщения об успешном иссечении келоидов, развившихся после вакцинации у детей грудного возраста [10]. Однако попытки их терапии после ревакцинации, когда образование келоидов наблюдается чаще, как правило, оказываются безуспешными. Так, после операции отмечается интенсивное развитие келоидной ткани на участке удаленного келоидного рубца с распространением на всю поверхность плечевого сустава, а иногда и грудную клетку. Особенностью течения келоидов в этих случаях является не только быстрота их роста, но и малая эффективность последующей консервативной терапии, несмотря на которую келоиды быстро увеличиваются в размерах. Дети предъявляют жалобы на зуд и боли в области рубцов. Попытки хирургического лечения осуществлялись у детей в возрасте 8–14 лет, т.е. в условиях сенсибилизированного организма [4].
При осмотре детей и подростков необходимо обращать внимание на состояние поствакцинального рубца. В случае обнаружения келоидного рубца рекомендуется наблюдение. При росте рубца показано консервативное лечение. Хирургическое вмешательство допустимо в отдельных случаях при развитии келоида после первичной вакцинации и противопоказано при его формировании после ревакцинации.
БЦЖ-остеомиелит. Остеомиелит, развивающийся после вакцинации БЦЖ, — нечастое, однако наиболее тяжелое осложнение. Самое большое количество доказанных наблюдений БЦЖ-остеомиелита описано в Швеции и Финляндии, что связывают с проводимой в этих странах вакцинацией против туберкулеза в периоде новорожденности, для которого характерны транзиторные формы иммунодефицита, а восприимчивость детей к инфекционно-воспалительным заболеваниям наиболее высокая [13, 25]. Зарубежные авторы приводят частоту поствакцинального БЦЖ-остеомиелита 1:80000–1:100000. В странах СНГ имеются единичные наблюдения. Предполагают, что истинная частота данного осложнения БЦЖ-вакцинации в 4 раза выше имеющихся сведений, что обусловлено трудностью идентификации истинного возбудителя заболевания (Mycobacterium bovis). В настоящее время отмечается тенденция к росту частоты БЦЖ-остеомиелита, что связано, с одной стороны, с улучшением качества диагностики, а с другой – с особенностями иммунитета вакцинируемых детей [25].
В большинстве случаев заболевшие дети не отличаются какими-либо физическими особенностями, ослабленным здоровьем и повышенной болезненностью. В некоторых случаях БЦЖ-остеомиелиту предшествуют вирусные и инфекционные болезни (корь и др.), как известно, ослабляющие резистентность организма. БЦЖ-остеомиелит встречается одинаково часто у девочек и мальчиков [10]. Чаще поражаются длинные трубчатые кости в области метафизов (80%), вероятно вследствие наличия концевых артерий в этих отделах; возможно поражение губчатых костей (позвонки, таранная, пяточная, кубовидная кости, грудина), коротких (ключица), плоских (ребра). Как и при банальном гематогенном остеомиелите, воспалительный процесс в большинстве случаев локализуется в костях нижних конечностей. Множественные локализации БЦЖ-остеомиелита встречаются очень редко [20, 21].
Симптомы заболевания начинаются через 3 мес — 5 лет (в среднем через 1 год) после вакцинации БЦЖ. Общее состояние детей не страдает. Возможно незначительное повышение температуры тела, хотя чаще температурная реакция отсутствует. Клинические признаки БЦЖ-остеомиелита характеризуются медленным и постепенным началом. Локально отмечается умеренная припухлость мягких тканей, кожа обычно не изменена. Наблюдается ограничение функции в суставе, близлежащем к очагу поражения. Болевая реакция выражена мало. В некоторых случаях уже при первичном обращении выявляется абсцедирование, иногда с функционирующим свищом. Следует отметить, что свищ может сформироваться после предшествующей биопсии [23]. Из лабораторных данных выявляется повышение СОЭ (17–45 мм/ч) и СРБ, хотя возможны и нормальные показатели. Лейкоцитарная формула обычно не меняется, в отдельных случаях имеет место повышенное содержание лимфоцитов. Содержание иммуноглобулинов (IgG, IgA, IgM) в крови чаще соответствует возрастной норме. Иногда отмечается снижение функциональной активности лимфоцитов при стимуляции фитогемагглютинином [25].
Рентгенологически в начале заболевания выявляется остеопороз, через несколько недель – очаги лизиса и деструкции с минимальными реактивными изменениями в окружающей костной ткани. Очаги в метафизах длинных костей иногда распространяются через зону роста на эпифиз. Периостальная реакция встречается редко, в ряде случаев обнаруживается невыраженная перифокальная зона склероза. Редко наблюдаются мелкие секвестры. Иногда возможно обнаружение патологического перелома [24]. При поражении грудных позвонков и грудины в средостении может выявляться объемное образование (перифокальная воспалительная реакция), симулирующее медиастинальную опухоль. При длительном течении заболевания имеет место коллапс позвонка с развитием деформации позвоночника. Таким образом, клинически и рентгенологически БЦЖ-остеомиелит не отличается от хронического неспецифического остеомиелита, имеющего первично-хроническое течение [12, 16, 20]. Сканирование с технецием-99m метилен дифосфонатом позволяет обнаружить накопление радиофармпрепарата в зоне поражения. Чувствительные методы для выявления костных очагов и изменений в окружающих мягких тканях — КТ и МРТ, однако специфичность их невысока. Методом выбора в диагностике БЦЖ-остеомиелита в настоящее время является молекулярный анализ нуклеотидов ДНК возбудителя при помощи полимеразной цепной реакции (ПЦР-диагностика) [18, 19, 31].
Бактериологическое выделение возбудителя при БЦЖ-остеомиелите сопряжено с трудностями и бывает успешным примерно в половине случаев, когда культура дает рост микроба, который не отличается от БЦЖ по морфологическим, биохимическим тестам и вирулентности, установленной на морских свинках. Выделенный штамм необходимо дифференцировать от вирулентной культуры микобактерий человеческого типа, атипичных микробактерий и кислотоустойчивых сапрофитов [14]. Принадлежность культуры микобактерий к сапрофитам исключается на основании отсутствия роста на простых средах при 37°С и на яичной среде при комнатной температуре, а также на основании чувствительности к туберкулостатическим препаратам I, II ряда и отрицательной формамидазной активности. Принадлежность к атипичным микробактериям исключается на основе наличия высокой каталазной и пероксидазной активности, медленного роста при одновременном отсутствии пигмента и отрицательной ниациновой пробы. Последнее исключает принадлежность культуры к человеческому типу микобактерий туберкулеза [11].
Изучение выделенной культуры на свинках, кроликах и мышах с исследованием органов животных не выявляет макроскопических изменений, хотя при посеве выделяется культура, аналогичная по своим свойствам исходной. При гистологическом изучении органов через 6 нед. после заражения животных обнаруживается картина, характерная для вакцинного штамма БЦЖ, — пролиферация ретикулоэндотелиальных клеток и гистиоцитарных элементов с наличием гигантских эпителиоидных клеток. Оценивая важность бактериологического исследования в диагностике БЦЖ-остеомиелита, необходимо иметь в виду его длительность, что затрудняет своевременное начало адекватного медикаментозного лечения [30].
При гистологическом изучении декальцинированных парафиновых срезов материала из очагов БЦЖ-остеомиелита выявляется гранулематозный процесс. При этом обнаруживаются эпителиоидные клетки, гигантские клетки Лангерганса и поля творожистого перерождения. Воспалительные инфильтраты состоят главным образом из лимфатических и плазматических клеток. В зонах некроза содержится значительное количество гранулоцитов. Необходимо отметить, что гистологическая картина весьма напоминает пролиферативные и некротические очаги, инициированные туберкулезными бациллами человеческого типа [26].
Дифференциальную диагностику БЦЖ-остеомиелита необходимо проводить с гематогенным, туберкулезным, сифилитическим и грибковым остеомиелитом, а также опухолевым поражением, эозинофильной гранулемой, гистиоцитозом и костной кистой [21, 23, 25]. При лечении БЦЖ-остеомиелита целесообразно выполнение раннего оперативного вмешательства (некрэктомия) с последующим глухим швом раны, которое наряду с санацией очага позволяет получить материал для бактериологического и гистологического исследования. В очаге поражения обнаруживается грануляционная и некротическая ткань серого цвета с участками казеозного распада. При локализации очага в длинных костях необходимо бережное отношение к метаэпифизарной зоне роста. В послеоперационном периоде применяется иммобилизация конечности гипсовой повязкой [10, 29]. Медикаментозное лечение заключается в длительном (1 год и более) проведении курсов специфической химиотерапии (рифампицин, тубазид и т.д.). Следует отметить нецелесообразность использования пиразинамида, так как все штаммы Mycobacterium bovis к нему резистентны [25]. Прогноз при лечении БЦЖ-остеомиелита благоприятный, ортопедические осложнения, как правило, отсутствуют. В отдельных случаях, при распространении процесса на смежный с очагом поражения сустав, возможно ограничение движений. Однако, несмотря на благоприятный прогноз, заболевание не проходит бесследно для ребенка. Как правило, это продолжительное (несколько месяцев) пребывание в стационаре, хирургическое вмешательство (иногда несколько) и длительное (6–12 мес) медикаментозное лечение [13, 21, 23, 24].
Таким образом, при выявлении у детей дошкольного возраста остеомиелита, имеющего подострое или первично-хроническое течение, следует предполагать туберкулезную природу заболевания, в частности БЦЖ-остеомиелит, особенно при отсутствии успеха от лечения традиционными антибиотиками. Большое значение для проведения эффективного лечения имеет ранняя диагностика, так как остеомиелиты, обусловленные M. bovis БЦЖ), требуют различных протоколов медикаментозного лечения [25]. Необходимо учесть несколько моментов, затрудняющих диагностику: 1) БЦЖ-остеомиелит не относится к часто встречающимся заболеваниям, вследствие чего редко имеется в виду при проведении дифференциальной диагностики; 2) после вакцинации и до появления симптомов заболевания проходит длительный период времени (в среднем около 1 года), что затрудняет установление связи с БЦЖ-вакцинацией; 3) медленное, постепенное развитие БЦЖ-остеомиелита при удовлетворительном состоянии ребенка и нормальной температуре тела обусловливает позднее обращение за медицинской помощью; 4) малая информативность лабораторных данных (СОЭ, СРБ и др.); 5) отсутствие патогномоничных рентгенологических костных изменений. Важность установления точного этиологического диагноза для проведения адекватной химиотерапии определяет целесообразность раннего хирургического вмешательства, преследующего две цели: (1) забор материала из очага для бактериологического, гистологического исследования, ПЦР-диагностики; (2) санацию патологического очага.
В заключение необходимо отметить, что хирургические осложнения вакцинопрофилактики туберкулеза в большинстве случаев связаны с нарушением методики введения вакцины БЦЖ (превышение дозы, подкожное, внутримышечное введение), повышением ее реактогенности, а также вакцинацией новорожденных из групп перинатального риска со сниженной иммунологической резистентностью. Это предполагает педантичное выполнение данной медицинской манипуляции и строгий отбор детей для вакцинопрофилактики туберкулеза.