Противотуберкулезные антибиотики
Рифамицины. К рифамицинам относят рифамицин, рифампицин, рифабутин, обладающие широким спектром антибактериальной активности. Рифампицин относится к препаратам первого ряда, рифабутин, внедренный в клиническую практику сравнительно недавно, входит в группу ПТП второго ряда.
РИФАМИЦИН. Активен в отношении микобактерий туберкулеза. Устойчивость микроорганизмов к рифамицину развивается быстро. Перекрестной устойчивости к другим антибиотикам не наблюдается. При приеме внутрь препарат плохо всасывается и применяется поэтому только парентерально. При внутримышечном введении всасывается быстро. Практически не проникает через гематоэнцефалический барьер.
Выделяется в больших количествах с желчью; с мочой выделяется в незначительных количествах.
Побочное действие. При применении рифамицина в редких случаях наблюдаются аллергические реакции (кожные высыпания, эозинофилия), быстро исчезающие при отмене препарата. При длительном внутривенном введении возможно развитие тромбофлебитов.
Осторожность следует соблюдать при назначении рифамицина больным с нарушениями функции печени - возможна желтуха!
Противопоказания. Парентеральное применение препарата противопоказано при выраженных нарушениях функции печени. Не следует назначать препарат женщинам в первые 3 месяца беременности.
РИФАМПИЦИН (бенемицин).Полусинтетический антибиотик, производное рифамицина. Применяется с начала 70-х годов. Практически не растворим в воде, мало растворим в спирте. Чувствителен к свету, кислороду и влаге воздуха. Механизм бактерицидного действия связан с подавлением активности РНК микроорганизмов.
Основными отличиями действия рифампицина от рифамицина являются эффективность при приеме внутрь, а также более широкий антибактериальный спектр.
Рифампицин - антибиотик широкого спектра действия с наиболее выраженной активностью в отношении микобактерий туберкулеза, атипичных микобактерий различных типов, грамположительных кокков.
Действует на грамположительные микроорганизмы, высокоактивен в отношении метициллинрезистентных стафилококков, а также множественнорезистентных пневмококков.
Грамотрицательные кокки (менингококки, гонококки) чувствительны к рифампицину, однако быстро приобретают устойчивость в процессе лечения.
Рифампицин активен в отношении возбудителя туляремии, легионелл, риккетсий, некоторых штаммов кишечной палочки и др..
Среди анаэробов чувствительны клостридии (включая C. difficile) и бактероиды (включая некоторые штаммы B. fragilis).
Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в крови отмечается через 2 часа после приема и медленно понижается в течение 8 - 12 часов. Фармакокинетические показатели более стабильны при однократном приеме суточной дозы и длительности лечения более 10 - 14 дней. Препарат легко проникает в ткани. Создает эффективные концентрации в мокроте, слюне, назальном секрете, легких, плевральном и перитонеальном экссудатах, почках, печени. Хорошо проникает внутрь клеток. Плохо проходит через гемато-энцефалический барьер, однако при туберкулезном менингите обнаруживается в спинномозговой жидкости в эффективных концентрациях. Проходит через плаценту и проникает в грудное молоко.
Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита. Выводится из организма с желчью и мочой.
Показания к применению. Основное применение рифампицин имеет при лечении туберкулеза легких и других органов, особенно, если заболевание вызвано полирезистентными штаммами. Во избежание развития устойчивости рифампицин назначают, как правило, в сочетании с другими противотуберкулезными препаратами.
Используется для профилактики и лечения ВИЧ-инфицированных пациентов (в сочетании с азитромицином, ципрофлоксацином и др.), лепры (в сочетании с клофазимином, дапсоном, этионамидом и др.), тяжелых форм стафилококковой инфекции (в сочетании и фудзиевой кислотой, оксациллином, ванкомицином), легионеллеза (в сочетании с макролидами).
Несмотря на широкие терапевтические возможности рифампицина, в каждом случае следует оценивать потенциальную пользу его назначения конкретному больному и риск распространения устойчивости и потери значения рифампицина в качестве основного противотуберкулезного препарата, которому в настоящее время нет альтернативы. С этих же позиций следует оценивать и целесообразность применения рифампицина для профилактики менингита у носилетей менингококка.
Рифампицин принимают внутрь натощак (за 30 мин до еды).
Побочное действие.
ЖКТ: снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея (как правило, временные).
Печень: повышение активности трансаминаз; уровня билирубина в крови; редко - лекарственный гепатит. Ф а к т о р ы р и с к а: алкоголизм, заболевания печени, сочетание с другими ПТП.
Аллергические реакции: сыпь, эозинофилия, отек Квинке; кожный синдром (в начале лечения), проявляющийся покраснением, зудом кожи лица и головы, слезотечением (редко).
Гриппозоподобный синдром: головная боль, лихорадка, боли в костях (чаще развиваются при нерегулярном приеме).
Гематологические реакции: тромбоцитопеническая пурпура (иногда с кровотечением при интермиттирующей терапии); нейтропения (чаще у пациентов, получающих рифампицин в комбинации с пиразинамидом и изониазидом).
Почки: обратимая почечная недостаточность, чаще в ассоциации с гепатоцеллюлярными нарушениями.
При длительном применении препарата необходимо периодически исследовать функцию печени и проводить анализы крови (в связи с возможностью развития лейкопении).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Не рекомендуется одновременный прием рифампицина с непрямыми антикоагулянтами в связи с ослаблением их эффекта.
При сочетанном применении рифампицина с пероральными контрацептивами снижается надежность последних.
Рифампицин ослабляет эффект глюкокортикоидов, снижает концентрацию в плазме крови и укорачивает действие пероральных противодиабетических средств, дигитоксина, хинидина, циклоспорина, хлорамфеникола, доксициклина, кетоназола, интраконазола, в меньшей степени - флуконазола.
Пиразинамид снижает концентрацию рифампицина в плазме крови в результате воздействия на печеночный или почечный клиренс последнего.
Рифампицин имеет яркий коричнево-красный цвет. Он окрашивает (особенно в начале лечения) мочу, мокроту, слезную жидкость в красный цвет.
Противопоказания. Рифампицин противопоказан при беременности, грудным детям, при желтухе, при заболеваниях почек со снижением выделительной функции, при гепатите и при повышенной чувствительности к препарату.
РИФАБУТИН. Производное природного рифамицина S. По многим свойствам сходен с рифампицином.
Отличия:
- может действовать на некоторые штаммы (25 - 40%) M. tuberculosis, устойчивые к рифампицину;
- более активен в отношении атипичных микобактерий;
- биодоступность при приеме внутрь не зависит от приема пищи;
- более длительный период полувыведения - 16 - 45 ч;
- являясь более слабым индуктором цитохрома Р-450, при одновременном применении ускоряет метаболизм и снижает концентрацию в крови: циклоспорина, пероральных контрацептивов, пероральных противодиабетических средств; взаимодействие рифабутина с этамбутолом, пиразинамидом и теофиллином маловероятно;
- флуконазол или кларитромицин, ингибируя метаболизм рифабутина, повышают его концентрацию в крови;
- не применяется у детей до 14 лет, при беременности и грудном вскармливании.
Показания к применению. Лечение инфекций, вызванных атипичными микобактериями, профилактика атипичных микобактериозов у пациентов с ВИЧ-инфекцией, туберкулез различной локализации, вызванный рифампицинрезистентными, но чувствительными к рифабутину штаммами M. tuberculosis (в сочетании с другими ПТП).
Противопоказания. Индивидуальная непереносимость препарата, тяжелые заболевания печени, беременность, грудное вскрармливание, возраст до 14 лет.
СТРЕПТОМИЦИНА СУЛЬФАТ. Это сложное химическое соединение (аминогликозид), состоящее из двух частей: стрептидина, придающего основность соединению и 2-х аминосахаров - стрептозы и глюкозамина.
Спектр антибактериального действия широк: к нему чувствительны патогенные кокки, кишечная палочка, возбудители бруцеллеза, сибирской язвы, туляремии, чумы, холеры и коклюша. Однако самым ценным свойством стрептомицина является его противотуберкулезное действие. Он может оказывать не только бактериостатический, но и бактерицидный эффект на возбудителя туберкулеза (в зависимости от концентрации в тканях). Более активное действие он оказывает на размножающиеся микобактерии и меньше - на находящиеся в состоянии покоя. Этим, по-видимому, следует объяснить высокую эффективность стрептомицина при острых формах туберкулеза и его слабое действие при так называемых "малых" и "вялотекущих" формах туберкулеза.
В бактериостатических концентрациях стрептомицина сульфат изменяет морфологию бактерий: они истончаются или укорачиваются, распадаются на отдельные осколки или гранулы, но при этом вирулентность их не теряется. Распределяется по органам и тканям неравномерно. Больше всего определяется в почках, несколько меньше - в легких, сердечной мышце, мозге и лимфатических узлах, а в костях он практически не обнаруживается. При остром плеврите, перикардите, перитоните концентрация стрептомицина в полостях резко возрастает. Легко проникает через плаценту. До 90% введенной дозы стрептомицина выводится из организма быстро в неизмененном виде с мочой, причем 21 - 30% препарата подвергается обратному всасыванию. В небольшом количестве стрептомицин выделяется со слюной, потом, слезной жидкостью, желчью и грудным молоком.
Поскольку стрептомицин в основном выделяется почками, этот факт имеет огромное значение для лечения туберкулезных поражений мочевыводящих путей.
В очаге воспаления под влиянием стрептомицина уменьшаются отек и инфильтрация, рассасываются бугорки и мелкие очаги, усиливается рост грануляций, рубцуются нерассосавшиеся очаги или очищенные и спавшиеся каверны. Вызывает спазм капилляров и артерий, в том числе коронарных, усиливает секрецию и кислотность желудочного сока. Применение стрептомицина может привести к дефициту тиамина хлорида, цианкобаламина и пиридоксина.
Наиболее эффективен при лечении впервые выявленных и особенно свежих случаев туберкулеза. Внутривенно вводить растворы стрептомицина не разрешается в связи с возможным нейротоксическим действием.
Побочное действие. Анафилактический шок, вестибулярные нарушения, понижение слуха, глухота, лекарственная лихорадка, кожная сыпь, контактный дерматит, мышечная слабость и боль в суставах, головокружение, шум в ушах, сердцебиение и боль в области сердца.
Иногда стрептомицин оказывает токсическое действие и на почки. Это проявляется незначительной альбуминурией, микрогематурией. Правда, это не служит основанием для отмены стрептомицина, особенно при туберкулезном поражении почек.
Противопоказания. Абсолютным противопоказанием к назначению стрептомицина является отсутствие чувствительности бацилл Коха к нему. Других противопоказаний выделять, повидимому, не следует, но нужно помнить, что назначать его необходимо осторожно при наличии вестибулярных расстройств, невритов слухового нерва и тяжелых поражений почек нетуберкулезного происхождения.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Можно одновременно назначать изониазид, рифампицин, этамбутол. Вместо одного их этих препаратов возможно сочетание с этионамидом, ПАСК, пиразинамидом. Недопустимо сочетание стрептомицина суль-фата с канамицином или флоримицином в связи с возможным синергизмом нейротоксического действия. Внутримышечное введение 1 г. стрептомицина сульфата можно сочетать с ингаляциями препарата (0,25 - 0,5 г.) в аэрозоле, что особенно целесообразно при лечении хронических форм туберкулеза.
КАНАМИЦИН. Относится к антибиотикам группы аминогликозидов.
Канамицин - антибиотик широкого спектра действия. Оказывает бактерицидное действие на большинство грамположительных и грам-отрицательных микроорганизмов, а также на кислотоустойчивые бактерии (включая микобактерии туберкулеза). Действует на штаммы микобактерии туберкулеза, устойчивые к стрептомицину, ПАСК, изониазиду и другим противотуберкулезным препаратам (кроме флоримицина). Эффективен, как правило, в отношении микроорганизмов, устойчивых к тетрациклину, эритромицину, левомицетину, но не к препаратам группы неомицина (перекрестная устойчивость).
Не действует на анаэробные бактерии, грибы, вирусы и большинство простейших.
Выпускается в виде двух солей: канамицина сульфата (моносульфата) для приема внутрь и канамицина сульфата для парентерального применения.
При внутримышечном введении канамицин быстро поступает в кровь и сохраняется в ней в терапевтической концентрации 8 - 12 часов, проникает в плевральную, перитонеальную, синовиальную жидкости, в бронхиальный секрет, желчь. В норме канамицина сульфат не проходит через гематоэнцефалический барьер, но при воспалении мозговых оболочек концентрация препарата в спинномозговой жидкости может достигать 30 - 60% от концентрации его в крови. Антибиотик проникает через плаценту.
Выводится канамицин главным образом почками (в течение 24 - 48 часов). При нарушении функции почек выведение замедляется. Активность канамицина в щелочной моче значительно выше, чем в кислой. При приеме внутрь препарат плохо всасывается и выводится в основном с калом в неизмененном виде. Также плохо всасывается при вдыхании в виде аэрозоля, при этом создается высокая концентрация в легких и верхних дыхательных путях.
Применяют канамицина сульфат для лечения туберкулеза легких и других органов при устойчивости к противотуберкулезным препаратам 1 и II ряда (кроме флоримицина).
При туберкулезе вводят канамицина сульфат внутримышечно или внутривенно капельно (при невозможности внутримышечного введения) и в полости; применяют также для ингаляций в виде аэрозоля.
Побочное действие. Лечение канамицина сульфатом должно проводиться под тщательным врачебным наблюдением. При внутримышечном введении препарата возможно воспаление слухового нерва (иногда с необратимой потерей слуха). Поэтому лечение проводят под контролем аудиометрии (не реже 1 раза в неделю). При первых признаках ототоксического действия (даже незначительный шум в ушах) канамицин отменяют.
Канамицин может также оказывать токсическое действие на почки. Нефротоксические реакции (цилиндроурия, альбуминурия, микрогематурия) чаще возникают при длительном применении препарата и обычно быстро проходят после его отмены. Исследования мочи необходимо проводить не реже 1 раза в 7 дней. При первых нефротоксических проявлениях препарат отменяют.
При парентеральном введении (особенно внутривенном и внутриполостном) следует учитывать возможность нервно-мышечной блокады (курареподобное действие). В случае развития блокады и угнетения дыхания вводят прозерин с атропином, при необходимости производят искусственную вентиляцию легких.
В отдельных случаях возможны аллергические реакции, парестезии, нарушения функции печени.
Противопоказания. Канамицин противопоказан при воспалении слухового нерва, нарушениях функции печени и почек (за исключением туберкулезных поражений). Не допускается назначение канамицина одновременно с другими ото- и нефротоксическими антибиотиками (стрептомицином, мономицином, неомицином, флоримицином и др.). Канамицин можно применять не ранее, чем через 10 - 12 дней после окончания лечения этими антибиотиками. Не следует применять канамицин вместе с фуросемидом и другими диуретиками. У беременных женщин, недоношенных детей и детей первого месяца жизни применение канамицина допускается только по жизненным показаниям.
ЦИКЛОСЕРИН. Один из первых природных антибиотиков. Применяется с 50-х годов. В настоящее время его получают синтетически. Быстро и полностью всасывается в кишечнике, поэтому нет необходимости в парентеральном его введении. Хорошо проникает в ткани и жидкости организма: в брюшной и плевральной полостях содержится 50 - 100%, в мозговой жидкости - 50 - 80% от концентрации его в крови. Проходит через ГЭБ, плаценту и проникает в грудное молоко. Выделяется почками путем клубочковой фильтрации в активной форме. Кроме экскреции с мочой, циклосерин медленно разлагается в печени и почках с образованием серина и более простых метаболитов.
Механизм действия циклосерина объясняется тем, что он угнетает активность аланинрацемазы, является конкурентом Д-аланина, в результате чего нарушается синтез бактериальной оболочки. В зависимости от концентрации может проявлять как бактериостатический, так и бактерицидный эффект. Активен по отношению к грамотрицательным микроорганизмам. В концентрации 10 - 100 мг/л к нему чувствительны риккетсии, крупные вирусы, спирохеты. Практически циклосерин используют лишь для лечения больных туберкулезом. Лекарственная устойчивость возникает медленно и редко обнаруживается через 1 месяц лечения. После 6 месяцев лечения она определяется в 20 - 60% случаев. Перекрестной устойчивости с другими противотуберкулезными препаратами не выявлено. Применяется как резервный противотуберкулезный препарат при хронических формах туберкулеза различной локализации. Принимают во время еды.
Побочное действие. В 20% случаев возникают нейротоксические реакции - головокружение, ослабление памяти, сонливость, головная боль, тремор, эйфория или депрессия. Возможны психоз, эпилептиформные судороги, парезы. Редко возникают диспепсические явления, повышение температуры, усиление кашля, увеличение мокроты, обострения местного процесса, которые самостоятельно быстро проходят. Для профилактики побочных явлений снижают лечебную дозу, делают перерывы в лечении на 2 дня в неделю. Целесообразно контролировать концентрацию циклосерина в крови. Механизм нейротоксического действия циклосерина обусловлен нарушением процесса дезаминирования в организме больного и накоплением аммиака. Поэтому для профилактики и устранения побочного действия назначают глутаминовую кислоту по 0,5 г. 3 - 4 раза в день до еды или внутримышечно 1 мл 1% раствора АТФ.
Противопоказания. Беременность, лактация, заболевания ЦНС, почек, сердечно-сосудистая недостаточность, психозы, эпилепсия. Чрезвычайно редко и осторожно следует назначать детям.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Циклосерин не рекомендуется назначать совместно со стрептомицином, канамицином, флоримицином. Можно сочетать с ГИНК, ПАСК, этионамидом, рифампицином, пиразинамидом.
ФЛОРИМИЦИНА СУЛЬФАТ. В кишечнике не всасывается. После внутримышечного введения быстро поступает в кровь и в высокой концентрации сохраняется 4 - 8 ч. Плохо проникает в спинномозговую жидкость. Выделяется с мочой путем клубочковой фильтрации.
Подавляет жизнедеятельность микобактерии туберкулеза, на неспецифическую флору действует слабо, в связи с чем не применяется при инфекции нетуберкулезной этиологии. Действует на внеклеточно расположенные и на размножающиеся микобактерии туберкулеза. Лекарственная устойчивость микобактерии туберкулеза к флоримицину вырабатывается медленнее, чем к стрептомицину. Отмечается частичная перекрестная устойчивость: при возникновении лекарственной устойчивости микобактерии к флоримицину, они будут нечувствительны даже к канамицину и стрептомицину.
Вводят препарат внутримышечно по 0,5 - 1 г 2 раза в сутки. При плохой переносимости препарат вводят 2 раза в неделю. Продолжительность лечения 3 - 6 месяцев. В России внутривенное введение флоримицина не рекомендуется. Является резервным туберкулостатиком, используется в основном для лечения хронических форм туберкулеза, особенно в случаях выделения больными устойчивых к стрептомицину и канамицину микобактерий туберкулеза.
Побочное действие. Поражение почек, слухового нерва, аллергические реакции, головная боль; возможно нарушение электролитного обмена. Появляющиеся в процессе лечения альбуминурия, протеинурия, микрогематурия обратимы и быстро исчезают после отмены препарата. Возможно снижение калия, кальция, магния, фосфора и хлоридов в крови, истощение щелочного резерва, вследствие чего возникают судороги. Очень редко появляется тошнота, головокружение, понижение слуха. Целесообразно один раз в неделю проводить инфузию гемодеза, назначать кальция хлорид и калия хлорид.
Противопоказания. Заболевания почек, легочное сердце в стадии декомпенсации. После лечения стрептомицином, неомицином и мономицином препарат назначают не ранее, чем через 12 дней.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Флоримицин нефро- и нейротоксичен, поэтому его нельзя сочетать со стрептомицином, канамицином, неомицином и мономицином.