Синтетические противотуберкулезные препараты

(наиболее эффективные)

Производные ГИНК: изониазид, фтивазид, метазид, салюзид, опи-ниазид и другие. В клинической практике препараты ГИНК применяются с 1952 года.

Механизм их противотуберкулезного действия окончательно не ясен, но существуют несколько точек зрения:

1. Производные ГИНК связывают важные биохимические вещества, содержащие карбониловую группу (пировиноградная кислота, ацетальдегид, пиридоксаль и др.).

2. Тормозят активность ферментов микробной клетки (каталаз, трансаминаз, аминооксидаз и др.). Торможение активности ферментов наступает от бактериостатических концентраций. Это ведущая точка зрения.

3. Они способны образовывать комплексы с веществами, содержащими металлы, а металлы чаще всего являются составными частями ферментов.

ИЗОНИАЗИД (тубазид, ГИНК). Самый эффективный из препаратов ряда ГИНК при любой форме и локализации активного туберкулеза как у взрослых, так и у детей. На других возбудителей инфекционных заболеваний он выраженного химиотерапевтического действия не оказывает.

Фармакокинетика. Хорошо всасывается в ЖКТ, легко проникает через гематоэнцефалический барьер и обнаруживается в разных тканях и жидкостях организма. Метаболизируется в печени. Выводится главным образом почками. При гидролизе образуется гидразид, который в последующем окисляется до аммиака. Последний является причиной токсического действия изониазида. С мочой в неизмененном виде ежедневно выделяется от 10 до 50% принятой дозы, остальная часть препарата биотрансформируется и выделяется с мочой в виде метаболитов.

Механизм действия связан с угнетением синтеза миколевой кислоты в клеточной стенке M. tuberculosis. Оказывает бактерицидное действие на микобактерии в стадии размножения и бактериостатическое - в стадии покоя.

Под действием препарата микобактерии быстро теряют кислотоустойчивость и активность. Снижение синтеза эндогенной каталазы микобактерии ведет к прекращению их роста и размножения, к тому же микобактерии становятся авирулентными. Изониазид усиливает фагоцитоз в очаге туберкулезного воспаления, что способствует его рассасыванию. Под влиянием препарата расширяются периферические и коронарные сосуды, понижается артериальное давление, повышается секреторная функция желудка, улучшается аппетит, повышается желчеобразовательная и желчевыделительная функции печени, улучшается пищеварение.

В результате лечения только изониазидом образуются устойчивые штаммы микобактерии уже через 30 дней (в 70%), поэтому одновременно обычно назначают ПАСК, рифампицин, стрептомицин или этамбутол. Изониазид можно сочетать со всеми туберкулостатиками. Высокоэффективно внутривенное введение. Для этого готовят 5% раствор химически чистого препарата на воде для инъекций и стерилизуют его. Раствор изониазида добавляют по 12- 18 мл во флакон с 500 мл 3% раствора ПАСК.

Побочное действие. Головокружение, неприятные ощущения в области сердца, шум в ушах, головная боль (часто в связи со снижением артериального давления, главным образом систолического). В тяжелых случаях возникают парестезии, бессонница, снижение памяти, мышечные подергивания, полиневриты, атаксия, судороги (в связи с развивающимся дефицитом пиридоксина и тиамина хлорида). Редко наблюдаются аллергические реакции: сыпь на коже, лихорадка. Возможны изменения крови: агранулоцитоз, эозинофилия. Также возможны судорожные состояния, поражения зрительного нерва и полиневриты. Нарушения со стороны эндокринной системы: гинекомастия у мужчин, дисменорея у женщин, "кушингоид", гипергликемия.

Лекарственные взаимодействия. При одновременном применении изониазида и стрептомицина замедляется их выведение с мочой. Следует соблюдать максимально возможные интервалы между введениями препаратов.

При сочетании с рифампицином увеличивается риск гепатотоксичности.

ФТИВАЗИД. В отличие от изониазида хуже всасывается после приема внутрь. Концентрация нарастает медленно, через 4 -6 ч достигает максимума, а затем медленно снижается. В связи с этим лучше переносится лицами пожилого возраста, а также больными с заболеваниями сердца и сосудов. Оказывает преходящее инсулиноподобное действие и способствует повышению количества гликогена в печени. Эту способность фтивазида следует учитывать при выборе препарата для больных диабетом и гепатитом. Уступает по активности изониазиду.

МЕТАЗИД.Особенностью является способность его накапливаться в большей, чем при приеме изониазида, концентрации в спинномозговой жидкости.

Применяют при всех формах туберкулеза, особенно при туберкулезном менингите. Менее токсичен, но и менее эффективен, чем изониазид.

САЛЮЗИД РАСТВОРИМЫЙ. Легко растворим в воде, трудно - в спирте. Эффективен при туберкулезном поражении плевры и серозных покровов, кожи и слизистых оболочек, туберкулезном менингите и энцефалите.

Используют для инъекций в казеозные лимфатические узлы, для промывания свищевых ходов различной локализации, при туберкулезных гнойных серозитах (для промывания полостей), при туберкулезе верхних дыхательных путей, туберкулезном поражении глаз. При особых показаниях возможно введение растворов в спинномозговой канал.

Препарат может быть использован в виде подкожных, внутримышечных или внутривенных инъекций при туберкулезе различной локализации.

Наиболее показано применение препарата при туберкулезе бронхов: вводят в виде аэрозоля по 3 - 4 мл 5% раствора интратрахеально и интрабронхиально.

При туберкулезном менингите салюзид растворимый иногда вводят в спинномозговой канал (детям 5% раствор в дозе 1,5 - 2 мг/кг ежедневно или через день).

Применение салюзида растворимого рекомендуется сочетать с другими противотуберкулезными препаратами.

ИНГА-17. Из всех производных ГИНК этот препарат оказывает наименьшее бактериостатическое действие. Применяется редко.