Противотуберкулезные средства

МАТЕРИАЛЫ К ЛЕКЦИИ

на тему:

"противотуберкулезные

средства"

П.А. Галенко-Ярошевский,

А.В. Тихонов,

Л.В. Муртазаева

ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СРЕДСТВА

Туберкулез является общим заболеванием организма, при котором микобактерии туберкулеза, бактериальные токсины и продукты тканевого распада обусловливают многообразные нарушения нормальной жизнедеятельности и патологические изменения в разныx органах. Для лечения туберкулеза на протяжении многих столетий применялись различные методы и средства, известные медицине в соответствующие периоды. Еще в средние века больным "чахоткой", лимфаденитом, волчанкой и другими формами туберкулеза назначались препараты меди, свинца, ртути, серы, мышьяка, йода, висмута, кальция, золота и серебра. Больных туберкулезом лечили рыбьим жиром, собачьим салом, молоком ослиц, а также всевозможными растительными средствами - луком, хреном, чесноком.

Лечение туберкулеза в настоящее время комплексное: прежде всего это химиотерапия, санаторно-курортное и по показаниям хирургическое лечение. Широкое применение антибактериальных препаратов, оказывающих этиотропное действие, коренным образом расширило возможности лечения туберкулеза. Развитие и усовершенствование противотуберкулезной антибактериальной терапии можно условно разделить на следующие периоды (десятилетия):

1 период (1945 - 1955) характеризуется созданием первых противотуберкулезных препаратов - стрептомицина (1945), натрия пара-аминосалици-лата - ПАСК (1946), изониазида (1952), а также тиосемикарбазонов и широким их внедрением в практику. Для методики антибактериальной терапии в этом периоде характерна монотерапия, обусловленная необходимостью клинической апробации новых препаратов, их дефицитностью, недостаточными знаниями о развитии лекарственной устойчивости и синергизма действия при сочетании препаратов. Длительность действия препаратов была относительно небольшой.

II период (1955 - 1965) характеризуется усовершенствованием методов лечения антибактериальными препаратами: сочетанное использование, длительное применение, учет устойчивости к препаратам. Появляются новые антибактериальные средства, так называемые препараты II ряда: циклосерин, вибромицин, канамицин, этионамид, пиразинамид, этоксид, но они еще не получили в то время широкого применения.

III период (после 1965 г.) характеризуется широким применением препаратов II ряда. Появляются новые высоко эффективные средства: этамбутол и рифампицин. Антибактериальная терапия более широко сочетается с патогенетическими методами лечения.

В соответствии с применяющейся до недавнего времени классификацией все химиопрепараты, оказывающие противотуберкулезное действие, разделялись на основные (первого ряда), резервные (второго ряда) и "новые препараты".

В настоящее время такая группировка специфических химиопрепаратов себя не оправдывает. Это объясняется тем, что некоторые препараты второго ряда, например, этионамид и циклосерин, по своей активности превышают ПАСК-натрий, относящийся к основным препаратам. Кроме того, рифампицин и этамбутол применяются в нашей стране более 20 лет, в связи с чем их уже вряд ли можно зачислить в категорию новых химиопрепаратов.

До недавнего времени противотуберкулезные препараты (ПТП) делили на 2 группы (эта классификация используется и в настоящее время):

I ряд (основные препараты)

Производные гидразида изоникотиновой кислоты

1. Изониазид

Фтивазид

3. Опиниазид (Салюзид)

Салюзид растворимый

Метазид

Производные парааминосалициловой кислоты

ПАСК (Аминацил)

Кльция бензамидосалицилат (Бепаск)

Антибиотики

Рифампицин (Рифадин)

Рифабутин

Стрептомицина сульфат

Канамицин

Стрептосалюзид

Пасомицин

Производные тиоамида изоникотиновой кислоты

14. Этионамид

15. Протионамид

II ряд ( резервные препараты)

Антибиотики и фторхинолоны

Циклосерин

Виомицин (Флоримицина сульфат)

18. Капреомицина сульфат (Капастат)

Ломефлоксацин (Максавин)

Препараты разных химических групп

Этамбутол (Комбутол)

21. Пиразинамид (Пизина)

22. Тиоацетазон (Тибон)

Международный союз борьбы с туберкулезом предложил группировать противотуберкулезные средства по трем категориям (общепринятая в настоящее время классификация):

1 группа (А) - наиболее эффективные препараты (изониазид и рифампицин);

II группа (В) - препараты средней эффективности [стрептомицина сульфат, протионамид, этионамид, этамбутол, пиразинамид, канамицина сульфат, циклосерин, флоримицина сульфат (виомицин)];

III группа (С) - препараты наименьшей эффективности [ПАСК-натрий, тиоацетазон (тибон)].

Разной химической структуры

ЭТИОНАМИД (трекатор). Менее активен, чем изониазид и стрептомицин, но действует на микобактерии, устойчивые к этим препаратам. Угнетает рост и размножение микобактерий туберкулеза, не оказывает влияния на другие микроорганизмы. Усиливает фагоцитоз в очаге туберкулезного воспаления, что способствует его рассасыванию (такое же действие, как и изониазида). Тормозит развитие устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам и обладает синергизмом по отношению к ним.

Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Хорошо проникает в органы и ткани.

По механизму действия близок к изониазиду. Оказывает бактериостатическое действие, одинаково влияя на внутри- и внеклеточно расположенные микобактерии туберкулеза. Действует преимущественно на размножающиеся микобактерии. В процессе лечения очень быстро может возникнуть лекарственная устойчивость.

Является эффективным противотуберкулезным препаратом, активнее ПАСК и этамбутола. Назначают в качестве третьего или четвертого туберкулостатика при впервые выявленном туберкулезе, а также при хронических формах. Эффективность лечения снижается из-за частого побочного действия препарата (до 40% случаев). Этионамид лучше переносится, если его принимать с апельсиновым соком или молоком, желательно перед сном. В период лечения нельзя употреблять алкогольные напитки.

Побочное действие. Могут наблюдаться диспепсические расстройства: ухудшение аппетита, тошнота, рвота, непрятный вкус во рту, отрыжка с тухлым запахом, саливация, метеоризм, боли в животе, жидкий стул, потеря массы тела. Отмечаются также высыпания на коже типа крапивницы или дерматита. Изредка наблюдаются нарушения со стороны центральной нервной системы (бессонница, депрессия). Возможны гепатотоксические реакции вплоть до развития гепатита.

Для устранения побочного действия назначают никотинамид или никотиновую кислоту, а также пиридоксин. Рекомендуется больным с пониженной кислотностью желудочного сока при приеме этионамида назначать разведенную соляную кислоту или желудочный сок, а при повышенной кислотности - антацидные средства.

Противопоказания. Противопоказан детям до 14 лет и при беременности и лактации. Проходит через плаценту и грудное молоко. Следует назначать с осторожностью при заболеваниях желудочно-кишечного тракта и печени.

Лекарственные взаимодействия. При назначении с изониазидом и рифампицином увеличивает вероятность токсических поражений печени, а в сочетании с циклосерином - учащение судорог.

ПРОТИОНАМИД. По противотуберкулезной активности существенно не отличается от этионамида, но лучше переносится. Может применяться в комбинации с тубазидом, циклосерином и другими противотуберкулезными препаратами.

Рекомендуется применять при плохой переносимости этионамида, однако из-за перекрестной устойчивости его не следует назначать при развитии у микобактерий туберкулеза устойчивости к этионамиду.

Побочное действие. При применении препарата возможны желудочно-кишечные расстройства, кожные реакции, головокружение, тахикардия, слабость, парестезии, но побочные явления менее выражены, чем при применении этионамида.

Противопоказания. Препарат не следует назначать при беременности, циррозе печени, остром гепатите, язвенной болезни, язвенном колите.

ПИРАЗИНАМИД. Оказывает слабое бактерицидное действие только на микобактерий туберкулеза, но выраженное "стерилизующее" действие, особенно внутри макрофагов и в очагах свежего воспаления. Действует на медленно размножающиеся микобактерии, располагающиеся вне- и внутриклеточно. Механизм действия пиразинамида не выяснен. Действует на микобактерии, устойчивые к другим туберкулостатикам. К нему быстро развивается лекарственная устойчивость (резистентность).

Является препаратом резерва и назначается вместе с ПАСК преимущественно при лечении хронических форм туберкулеза. Иногда назначают для лечения впервые выявленных больных туберкулезом. Кроме того, препарат показан при казеозной пневмонии, так как его антибактериальные свойства повышаются в кислой среде.

Побочное действие. Тошнота, рвота, анорексия, поражения печени, обострение подагры. Перед назначением пиразинамида необходимо исследовать функциональное состояние печени.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Пиразинамид сочетается с изониазидом, рифампицином, стрептомицином, канамицином, флоримицином. Пиразинамид усиливает бактерицидное действие фторхинолонов. В связи с его гепатотоксическими свойствами не рекомендуется сочетать с тиоацетазоном, этионамидом.

ЭТАМБУТОЛ.Хорошо всасывается в кишечнике. Выводится из организма быстро, преимущественно с мочой. Не кумулирует, медленно инактивируется. Хорошо проникает в органы и ткани, однако в спинномозговую жидкость - только при менингите. В большом количестве проникает в экссудат. Долго циркулирует в крови за счет депонирования в эритроцитах. Выводится в основном почками в неизмененном виде (около 50%) и в виде метаболитов (8 - 15%). Часть этамбутола выводится с калом в неизмененном виде.

Оказывает специфическое действие только по отношению к туберкулезным бактериям. На другие микробы не влияет. Быстро поглощается микобактериями и связывается с внутриклеточными субстанциями, нарушает обмен липидов, синтез РНК, связывает ионы меди и магния, в связи с чем нарушается структура рибосом и синтез белка. Применяется при свежем, впервые выявленном туберкулезе, а также при хронических формах туберкулеза.

Побочное действие. Диспепсические явления (тошнота, рвота, понос), головокружение, депрессия, аллергические реакции, нарушение функции печени, парестезии. Наиболее тяжелым осложнением является ухудшение зрения. В связи с этим в процессе лечения необходимо систематически проверять остроту зрения, цветоощущение, рефракцию.

Противопоказания. Неврит зрительного нерва, воспалительные заболевания глаз, катаракта, ретинопатия, беременность, детям до 2 лет.

Взаимодействие с другими препаратами. Применяют в комбинациях: изониазид - этамбутол - рифампицин или изониазид - стрептомицин - этамбутол. При лечении больных с хроническими формами туберкулеза может сочетаться со всеми туберкулостатическими препаратами, кроме этионамида ввиду фармакологического антагонизма.

НАТРИЯ ПАРА-АМИНОСАЛИЦИЛАТ (ПАСК-натрия). Применяется в клинике с 40-х годов. Хорошо всасывается и после приема внутрь через 1 час возникает бактериостатическая, а через 2 часа - максимальная концентрация в крови, но раздражает слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. За сутки человек выделяет 50 - 96% принятой дозы, причем в активной форме - 10 - 50%.

Подавляет рост микобактерий туберкулеза в минимальной концентрации 0,2 - 1 мг/л. Другие патогенные микроорганизмы и другие микобактерии мало или вовсе нечувствительны к ПАСК. Механизм действия ПАСК на микобактерий туберкулеза основан на конкурентных взаимоотношениях ее с пара-аминобензойной кислотой. Причем действует на микобактерии, находящиеся в состоянии активного размножения, и практически не действует на микобактерии в стадии покоя. Медленно накапливается в микобактериях и быстро метаболизируется в организме человека. Поэтому для достижения терапевтического эффекта необходимо вводить ПАСК в больших дозах. ПАСК обладает выраженным жаропонижающим и гипосенсибилизирующим свойствами. Под влиянием препарата улучшается лимфатический дренаж в очаге туберкулезного воспаления, что способствует рассасыванию. В желудке диссоциирует. Хлористоводородная кислота вытесняет салициловую кислоту и связывает натрий. Это приводит к понижению кислотности желудочного сока и возникновению диспепсических явлений.

Вводят внутривенно капельно 300 - 500 мл 3% раствора ПАСК; раствор нестоек и быстро разлагается с образованием токсического метаминофенола. Чтобы сохранить бактериостатические свойства ПАСК и предотвратить его окисление при стерилизации и хранении, к раствору добавляют стабилизатор - ронгалит из расчета 5 г на 1 л раствора. После фильтрации смесь разливают во флаконы и стерилизуют при 100° С в течение 30 мин. Пожелтение раствора является признаком его непригодности к употреблению. Лучше пользоваться свежим раствором, хранить можно не более 3 суток.

Побочное действие. Боль в животе, тошнота, редко рвота, метеоризм, анорексия. Аллергические реакции: сыпь, лихорадка, насморк, конъюнктивит, гепатит, гипотиреоз, при длительном применении - зобогенный эффект.

Противопоказания. Аллергия к салицилатам, болезни почек, печени, гипофункция щитовидной железы, сердечно-сосудистая недостаточность III стадии, болезни крови, беременность, грудное вскармливание.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. После одномоментного приема изониазида и ПАСК концентрация изониазида в 2-4 раза больше, чем при введении только одного изониазида. Всасывание препарата ускоряется при назначении его совместно с витаминами С и РР, кортикостероидами, тиреоидином, инсулином, а с большим количеством жидкости - замедляется. При впервые выявленных случаях туберкулеза ПАСК чаще назначают в комбинации с изониазидом и стрептомицином или рифампицином, при хронических формах туберкулеза - в сочетании с канамицином, флоримицином и другими противотуберкулезными препаратами. Нарушает всасывание рифампицина, эритромицина, линкомицина. Нарушает усвоение витамина В₁₂, вследствие чего возможно развитие анемии при тяжелом туберкулезе.

ТИОАЦЕТАЗОН (тибон, тубин, тибион). Производное тиосемикарбазонов. Хорошо всасывается в кишечнике. Около 40% препарата выделяется с мочой в неизмененном виде. Основное его количество расщепляется в печени и желудке с образованием метаболитов.

Механизм действия. Оказывает бактериостатическое действие, связанное со способностью образовывать комплексные соли с медью. В малых дозах усиливает фагоцитоз. Высокотоксичен.

Применяется как резервный препарат в комплексном лечении больных туберкулезом, а также при лепре. Эффективен при туберкулезе слизистых и серозных оболочек, туберкулезе лимфатических узлов, глаз, кожи, кишок. Менее эффективен при туберкулезе легких. Оказывает гипосенсибилизирующее действие. По некоторым данным, обладает кортизоноподобным действием, ввиду чего его можно назначать при ревматизме, бронхиальной астме.

Побочное деаствие. Понижение аппетита, тошнота, рвота, головная боль, кожная сыпь, поражение печени, почек, кроветворной системы.

Нельзя сочетать с этионамидом.

* * *

Подводя итоги, можно сказать:

1. Противотуберкулезные препараты 1 и II ряда обладают высокой эффективностью, однако при их применении довольно быстро развивается устойчивость микобактерии туберкулеза. При изолированном применении одного препарата появление устойчивых форм микобактерии может наблюдаться уже через 2 - 4 месяца.

2. Развитие устойчивости микобактерии наступает значительно медленее при применении разных препаратов. Поэтому современная антибактериальная терапия туберкулеза является комбинированной. Больному одновременно назначают два или три препарата (например, изониазид со стрептомицином и ПАСК или изониазид и циклосерин; изониазид и этионамид и другие).

3. Большинство противотуберкулезных препаратов действует на микобактерии туберкулеза бактериостатически, подавляя их размножение и уменьшая их вирулентность. Изониазид и рифампицин в больших концентрациях могут действовать бактерицидно.

4. Наиболее высокой бактериостатической активностью обладает изониазид; он является основным препаратом, особенно при лечении впервые выявленных больных туберкулезом. Второе место по активности занимает рифампицин. Остальные препараты распределяются по активности следующим образом: стрептомицин, канамицин, пиразинамид, этионамид, протионамид, этамбутол, циклосерин, флоримицин, ПАСК, тиоацетазон.

ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1996. -Т. 2.-С. 366 - 386.

2. Позднякова В.П., Быкова М.А., Петрова М.А. и др. Рифампицин - полусинтетический антибиотик широкого спектра действия //ЭИ. Новые лекарственные препараты. - 1981. -№ 8.-С. 2 - 8.

3. Справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии /Под ред. И.С.Чекмана, А.П.Плещука, О.А.Пятака. - Киев, Здоровья, 1987. - С. 649 - 664, 602 - 615.

4. Харкевич Д.А. Фармакология. - М.: Медицина, 2000. - С. 443 - 452, 467 - 470.

5. Хоменко А.Г. Методика современной химиотерапии туберкулеза //Пробл. туб. - 1988. - № 8. - С. 53 - 57.

6. Хоменко А.Г., Коротаев Г.А., Каминская А.А. и др. Химиотерапия больных туберкулезом легких //Пробл. туб. - 1984. - № 11. - С, 70 - 78.

7. Антибактериальная терапия. Практическое руководство /Под ред. Страчунского Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. - М. "Фарммединфо", 2000. - С. 65 - 75.