Производные барбитуровой кислоты

Производные барбитуровой кислоты выпускаются в виде натриевых солей, хорошо растворимых в воде. Липофильность препара­тов обусловлена степенью полярности радикалов - это определяет бы­строту развития и длительность эффекта.

Механизм действия барбитуратов: проникнув в синапсы, в которых роль медиаторов выполняют ГАМК и глутаминовая кислота (ГЛК), барбитураты оказывают два основных эф­фекта: во-первых, стимулируют специфические барбитуровые рецепторы, структур­но-функционально связанные с ГАМК-рецепторами, при этом наблюда­ется повышение сродства ГАМК-рецепторов к ГАМК и открытие каналов постсинаптической мембраны ГАМК-ергических синапсов для ионов хло­ра, которые проникают внутрь клеток и увеличивают концентрацию отрицательных зарядов на внуренней поверхности клеточной мембраны, что приводит к ги­перполяризации мембраны нейронов, в результате чего клетки не возбу­ждаются, возникает торможение; во-вторых, угнетают активность ГЛК-рецепторов, что приводит к закрытию натриевых каналов постсинаптической мембраны ГЛК-ергичееких синап­сов и затруднению ее деполяризации, развивается торможение.

Оба механизма приводят к снижению возбудимости нейронов, акти­вации тормозных процессов в ЦНС и развитию снотворного эффекта. Однако сначала возникает седативное действие.

Общие фармакологические особенности барбитуратов:

- угнетающее действие на ЦНС является дозозависимым: малые дозы - седативный эффект; средние - снотворный; большие - наркоти­зирующий

- терапевтическая широта действия невелика: применение одно­временно 3-4 таблеток препарата может привести к тяжелому угнете­нию ЦНС

- механизм действия барбитуратов в основном реализуется на уровне восходящих отделов ретикулярной фармации: подавляется ее ак­тивирующее влияние на кору головного мозга

- барбитураты подавляют (укорачивают) длительность фазы быст­рого сна - сон при этом является нефизиологичным; длительное приме­нение барбитуратов в качестве снотворных сопровождается дефицитом парадоксальной фазы, что приводит в последующем к неврозам, раздра­жительности и психозам (редко)

- при длительном применении барбитуратов может возникнуть привыкание (за счет индукции микросомальных ферментов печени); для воспроизведения прежнего эффекта дозу препарата приходится увели­чивать (на 1-2 таблетки), при этом увеличивается вероятность возникно­вения психической и физической зависимости

- снотворное действие барбитуратов, которые рекомендуют при­менять при бессоннице, обычно развивается быстро (через 10- 20-30 мин) и длится до 4 - 6 часов

- побочные эффекты проявляются в виде сонливости, утомляемо­сти. Возможны диспептические явления (тошнота, рвота), аллергические реакции (крапивница, дерматит), а также изменения со стороны крови (нейтропения, тромбоцитопения и др.)

- после пробуждения могут возникнуть эффекты последействий за счет способности барбитуратов к депонированию в жировой ткани.

При передозировке барбитуратов или в случае их суицидального использования наблюдаются симптомы отравления: клиника угнетения ЦНС вплоть до комы (по типу наркоза). На этом фоне часто возникает па­тология органов дыхания (отек легких, ателектазы) и почек. Смерть на­ступает от паралича дыхательного и сосудодвигательного центров.

Ле­чение: промывание желудка, адсорбенты, форсированный диурез, искус­ственная вентиляция легких. Внутривенно - специфический антидот - бемегрид (10 - 70 мл 0,5% раствора)

Из производных барбитуровой кислоты, с учетом особенностей их фармакологических свойств, в на­стоящее время применяют лишь некоторые средства.

Фенобарбитал

Имеет ограниченное применение как снотворное средство (в дозе 0,1) и является одним из противосудорожных средств (в дозе 0,01-0,05).

Производные бензодиазепинов

Производные бензодиазепинов являются более безопасными лекар­ственными средствами по сравнению с барбитуратами из-за меньшего влияния на фазовую структуру сна.

Механизм снотворного действия аналогичен таковому для барби­туратов, однако сродство ГАМК-рецепторов к ГАМК повышается в ре­зультате связывания препаратов не с барбитуровыми, а с бензодиазепиновыми рецепторами. При этом эффект наблюдается более ощути­мый: каналы для хлора открываются в большей степени, возникает ги­перполяризация постсинаптической мембраны и развивается торможе­ние.

Для бензодиазепинов характерны: седативный, анксиолитический (устранение тревоги, страха), снотворный, мышечно-расслабляющий и противосудорожный эффекты.

Бензодиазепины заметно отличаются от барбитуратов: для них характерно легкое пробуждение; практически отсутствует влияние на фазовую структуру сна; риск возникновения физической зависимости невысок, хотя он и существует, особенно при длительном применении; опасность передозировки значительно более низкая.

Применяется главным образом при расстройствах сна невротиче­ского характера.

Нитразепам (радедорм)

Эффект препарата проявляется через 20 - 40 мин и длится до 6 - 8 часов. Пробуждение обычно легкое, но иногда возникают вялость, мышечная слабость и головокружение.

Нежелательными реакциями при применении нитразепама являются также атаксия (нарушение координации движений), толерантность (за счет индукции микросомальных ферментов), развитие психической и физической зависимости и синдрома отмены (при длительном приме­нении). Последний проявляется раздражительностью, потливостью, чувством страха, нервозностью и др.

Флунитразепам (рогипнол)

Близок к нитразепаму по химической структуре и по действию. До­полнительно содержит атом фтора. Оказывает седативное, снотворное, противосудорожное действие. Побочные эффекты аналогичны другим бензодиазепинам, возможны также привыкание и синдром отмены.

Триазолам (сомнетон)

Обладает выраженным снотворным эффектом. В ЖКТ быстро всасывается и быстро выводится из организма (Т_1/2 -1,5-3 часа). В сравнении с нитразепамом действует менее продолжительно, дневная сонливость также менее выражена, однако другие нежелательные реакции бензодиазепинов могут иметь место.

Феназепам

Является высокоактивным препаратом из группы транквилизаторов (анксиолитиков). Обладает транквилизирующим, противосудорожным, миорелаксирующим и снотворным действием. Назначают и для купирова­ния алкогольной абстиненции.

Побочные эффекты: часто могут наблюдаться атаксия, сонливость, мышечная слабость, головокружение.