Нарушения функций нейтрофилов

Поскольку основной функцией нейтрофилов является захват, уничтожение и переваривание патогенов бак­териального и грибкового происхождения, становится понятным, почему у лиц с количественными и качес­твенными нарушениями нейтрофилов обнаруживают повышенную восприимчивость к заболеваниям бакте­риальной и грибковой этиологии.

Абсолютное количество нейтрофилов в перифери­ческой крови в норме обычно превышает 1,5х10⁹/мл. Незначительное снижение количества нейтрофи­лов обычно протекает бессимптомно, а клинические проявления инфекционных осложнений появляют­ся только при развитии умеренной или выраженной нейтропении (см. рис. 16-7). Следует подчеркнуть, что развитие инфекционных осложнений на фоне выраженной нейтропении (менее 0,5х10⁹/мл) представляет реальную угрозу для жизни пациента. Иммунодефицит вследствие нейтропении наблюдается гораздо чаще, чем вследствие нарушений функци­ональной активности нейтрофилов. Оба типа наруше­ний чаще носят вторичный (не наследуемый) характер (рис. 3-10). Примером вторичной нейтропении явля­ется снижение количества нейтрофилов в результате проведения химиотерапии у больных со злокачествен­ными новообразованиями. Первичные нейтропении встречаются достаточно редко и обычно заканчивают­ся летальным исходом уже в первые 2—3 года жизни. Для реализации своей основной функции (фагоцитоза патогена) нейтрофилы проходят несколько этапов:

• мобилизация из депо (костный мозг или селезёнка);

• хемотаксис к месту внедрения патогена;

• фагоцитоз возбудителя и последующее его перева­ривание в результате слияния фагосом с лизосомами (см. рис. 19-17).

Нарушение каждого процесса имеет характерные кли­нические проявления (таблица 3-15). Например, при снижении способности нейтрофилов к внутриклеточ­ному перевариванию патогена возбудитель продолжа­ет персистировать и размножаться внутри фагоцитов, являясь недоступным для нейтрализующих антител и большинства антибиотиков.

• Хроническая гранулематозная болезнь

Примером тяжёлых нарушений функционирования нейтрофилов является хроническая гранулематозная болезнь— совокупность нарушений, приводящих к неспособности нейтрофилов вырабатывать активные формы кислорода, необходимые для кислород зави­симого уничтожения фагоцитированных микроорга­низмов. В течение длительного времени считалось, что активные метаболиты кислорода сами облада­ют бактерицидной активностью, однако результаты исследований последних лет подвергли сомнению эту точку зрения. В экспериментах на мышах было продемонстрировано повышение восприимчивости животных к развитию инфекционных заболеваний стафилококковой природы на фоне «нокаута» генов, кодирующих активность протеаз, в то время как селек­тивное выключение определённых этапов «дыхатель­ного взрыва» и образования свободных радикалов кислорода не приводило к аналогичному эффекту. На этой же экспериментальной модели было выявлено аналогичное повышение восприимчивости животных к кандидозам. Дальнейшие исследования показали, что активные метаболиты кислорода, образующие­ся в результате «дыхательного взрыва», активируют протеазы, выполняющие эффекторную функцию в инактивации возбудителя, находящегося внутри фаголизосом.

Преобладающим типом наследования хронической гранулематозной болезни является Х-сцепленный рецессивный, однако существует аутосомно-рецессивная форма заболевания. Клинические признаки гранулематозной болезни проявляются в первые два месяца жизни. Они связаны с развитием рецидивирующих инфекций, обусловлен­ных микроорганизмами, вырабатывающими каталазу (Staphylococcus aureus, Serratia, Escherichia, Pseudomonas). Большое этиологическое значение имеют различные виды Aspergillus, вызывающие пневмонию и диссеминированные инфекции, и грибы рода Candida, пора­жающие преимущественно мягкие ткани. Болезнь обычно проявляется в раннем детстве, но изредка её манифестация задерживается до подросткового воз­раста. Заболевание проявляется задерж­кой физического развития, гнойным лимфаденитом, остеомиелитом, гепатоспленомегалией, гнойными инфекциями кожи и подкожной клетчатки, пневмони­ями, абсцессами печени и изменениями гемограммы, характерными для хронических инфекций. Возможны также ринит, дерматит, диарея, стоматит, абсцессы мозга, нарушения проходимости желудочно-кишеч­ного и мочеполового трактов (образование гранулём).

Лабораторная диагностика основывается на тестах хемилюминесценции и НСТ-тестах, результат которых напрямую зависит от способности нейтрофилов гене­рировать активные формы кислорода в ответ на анти­генную стимуляцию. Раннюю диагностику нарушения функций нейтрофилов у новорождённых проводят с помощью высокочувствительного теста по снижению интенсивности свечения дигидрородамина в клетках пуповинной крови. Аналогичный приём использу­ют для диагностики носительства дефектного гена у женщин, гетерозиготных по данному признаку. Так как истинной причиной развития данного синдрома является отсутствие активности одного из цитохромов в цепи «дыхательного взрыва», у лиц, гетерозиготных по данному признаку, будет выявляться уменьшение интенсивности свечения клеток в ответ на их стиму­ляцию.

Лечение пациентов с хронической гранулематозной болезнью заключается в проведении профилактичес­ких курсов антибактериальной терапии (препаратом выбора является котримоксазол). При необходимости к антибактериальной терапии подключают противо­грибковую терапию. В некоторых случаях проведение курсов терапии с использованием ИФН-у позволяет улучшить фагоцитарную и бактерицидную активность нейтрофилов, снизить частоту и уменьшить тяжесть инфекционных заболеваний. Применение пересадки костного мозга для лечения пациентов с хронической гранулематозной болезнью является перспективной, но трудновыполнимой задачей. Проведение данной процедуры может привести к развитию серьёзных осложнений, вплоть до летального исхода (около 10% случаев). Поэтому данный метод лечения можно при­менять исключительно по жизненным показаниям и только тем больным, у которых все вышеперечислен­ные методы оказались неэффективными. В качестве метода лечения хронической гранулематозной болезни рассматривают также генотерапию, заключающуюся в доставке генов, кодирующих структуру и функцио­нальную активность ферментов дыхательной цепи.

• Синдром «ленивых» лейкоцитов

Синдром «ленивых» лейкоцитов (синдром Швартцмана) — ещё один пример врождённого нару­шения функционирования нейтрофилов. Основу патогенеза данного синдрома составляют дефекты генов мембранных молекул адгезии, что приводит к выраженным нарушениям хемотаксиса нейтрофилов и макрофагов, а также их взаимодействий с клетками других типов. γ