Первичные иммунодефициты гуморального звена

Дифференциальная диагностика

Так как доля первичных иммунодефицитов гумораль­ного звена в патогенезе рецидивирующих инфекций невелика, их дифференциальная диагностика подра­зумевает исключение достаточно большого количества других причин, способствующих рецидивированию инфекционного процесса. Например, если рецидив инфекционного процесса имеет ту же самую локализа­цию, врождённая недостаточность гуморального звена иммунной системы является наименее вероятной при­чиной его возникновения. Например, наиболее веро­ятной причиной рецидивирующего менингита обычно является проникновение патогена в цереброспинальную жидкость из сообщающихся полостей и синусов ЛОР-органов. Причиной рецидивирующей пневмонии может быть нарушение структуры органов дыхания, появившееся во время первичного патологического процесса (например, образование полостей в лёгких, способствующих персистированию инфекции, или аспирация инородных тел).

Вторичные иммунодефициты гуморального звена встречаются значительно чаще первичных. Причины, приводящие к развитию вторичных гуморальных иммунодефицитов, разнообразны. Тем не менее, дан­ные состояния достаточно редко сопровождаются кли­ническими проявлениями, характерными для первич­ных гуморальных иммунодефицитов. Например, при развитии нефротического синдрома, сопровождаю­щегося потерей большого количества IgG, рецидивы инфекций достаточно редки. Во-первых, это обуслов­лено тем, что при вторичных гуморальных иммунодефицитах синтез антител плазматическими клетками не нарушен, и при попадании патогена иммунная система способна адекватно на него отреагировать.

Во-вторых, дефицит IgG частично компенсируется нормальным содержанием иммуноглобулинов других классов. Таким образом, подозрение на наличие первичного гуморального иммунодефицита возникает при часто повторяющихся тяжёлых инфекционных заболеваний, вызываемых типичными возбудителями, но имеющих нетипичную локализацию.

Вторичные иммунодефициты

3.5.1. Причины вторичных иммунодефицитов

Распространённость вторичных иммунодефици­тов существенно превышает количество первичных иммунодефицитов

Рис. 3-12. Причины, наиболее характерные для вторичных иммунодефицитов

Потеря белка с мочой при нефротическом синдроме приводит к гипопротеинемии и снижению уровня сывороточных иммуноглобулинов. Тем не менее, даже серьёзные нарушения клубочковой фильтра­ции не могут привести к тотальному снижению уровня всех изотипов иммуноглобулинов и приводят лишь к селективному гуморальному иммунодефи­циту. В данном случае с мочой теряется в основном IgG. Несмотря на то, что IgM является основным иммуноглобулином, циркулирующим в крови, его потеря с мочой незначительна и происходит только при тяжёлых нарушениях клубочковой фильтра­ции (из-за больших размеров молекулы IgM). Так как основная часть IgA находится на поверхности слизистых оболочек, у лиц с нефротическим син­дромом уровень секреторного IgA не изменяется. Потеря белка может происходить при энтеропатиях, воспалительных заболеваниях кишечника, болезни Крона, язвенных колитах и других патологических состояниях органов желудочно-кишечного тракта. В этих случаях происходит снижение уровня как секреторного IgA, так и IgG, являющегося основным типом иммуноглобулинов, локализующегося в меж­клеточном пространстве.

Уровень синтеза иммуноглобулинов может снижать­ся вследствие белкового голодания. Именно поэтому улиц с неполноценным питанием повышается час­тота возникновения инфекционных заболеваний. При подобных патологических состояниях может развиваться порочный круг. Например, инфекци­онные заболевания желудочно-кишечного тракта могут привести к нарушению всасывания белков. Это, в свою очередь, может привести к ещё больше­му ослаблению иммунологической резистентности организма к возбудителю.

Повышение восприимчивости к развитию инфек­ционных заболеваний может наблюдаться у боль­ных с лимфопролиферативными заболеваниями. Например, сниже­ние уровня сывороточных иммуноглобулинов часто происходит у больных с нелечённым хроническим лимфолейкозом. Кроме того, эти больные подверже­ны развитию инфекционных заболеваний органов дыхания, тяжесть которых увеличивается по мере прогрессирования основного заболевания. У боль­ных с неходжкинскими лимфомами (особенно на фоне проведения химиотерапии) часто возникают серьёзные нарушения функциональной активности клеточного и гуморального звеньев иммунной сис­темы.

У больных с меланомой риск развития инфекци­онных осложнений увеличивается почти в 100 раз по сравнению со здоровыми сверстниками. Ещё до проведения курсов химиотерапии у данной группы больных существенно угнетено гуморальное звено иммунной системы. Это проявляется в снижении количества синтезируемых антител. После прове­дения химиотерапии к гуморальному иммуноде­фициту присоединяется ещё и дефицит клеточного звена иммунной системы. Результатом такого ком­бинированного иммунодефицита будет повышение восприимчивости больных с меланомой к инфек­ционным заболеваниям, вызываемым как внекле­точными, так и внутриклеточными патогенами. Тем не менее, доминирующими у данной группы больных будут оставаться бактериальные инфекции, что лишний раз подчёркивает способность опухоли вызывать поликлональную супрессию гуморального звена иммунной системы. Высокая частота развития оппортунистических инфекций у больных со злока­чественными новообразованиями нелимфоидного происхождения также является следствием иммуно-супрессивного действия самой опухоли и проводи­мого лечения.

Применение иммунодепрессантов снижает функци­ональную активность нейтрофилов и лимфоцитов и повышает вероятность развития оппортунистичес­ких инфекций. Подобные осложнения могут раз­виваться у лиц, получавших иммуносупрессивную терапию по поводу пересадки донорских органов, а также у лиц, подвергшихся спленэктомии.

При некоторых заболеваниях сами патогенные микро­организмы способны влиять на течение реакций гумо­рального и клеточного звеньев иммунной системы. Например, у больных с туберкулёзом, бруцеллёзом, сифилисом, проказой и некоторыми другими бак­териальными инфекциями возникают существенные отклонения в функционировании клеточного звена иммунной системы. Тем не менее, необходимо при­знать, что особое значение в развитии вторичных иммунодефицитов инфекционного происхождения имеют вирусы. Например, выраженная иммуносупрессия развивается у больных с цитомегаловирусной инфекцией, инфекционным мононуклеозом, корью, вирусными гепатитами. Примечательно, что функция иммунной системы подавлена как в период разгара заболевания, так и в период реконвалесценции .

3.5.2. Синдром приобретённого
иммунодефицита

Синдром приобретённого иммунодефицита (СПИД) - - клиническое проявление терминальной фазы ВИЧ-инфекции. ВИЧ-инфекция сопровождается развитием цело­го спектра патологических состояний. В начальный период заболевания у некоторых лиц развивается ост­рый гриппоподобный синдром, сопровождающийся увеличением лимфатических узлов и развитием лихо­радочной реакции. Прогрессирование заболевания сопряжено с развитием инфекционных осложнений и возникновением опухолей, что и является, в боль­шинстве случаев, причиной смерти у данной группы лиц. У некоторых больных развиваются деменция, аутоиммунные заболевания и процессы атрофии орга­нов и тканей (например, головного мозга).

Пути передачи ВИЧ-инфекции

У ВИЧ-инфицированных людей вирус присутствует во всех тканях, включая экзосекреты и продукты выде­ления (сперма, слизистые секреты, грудное молоко, слюна, моча, экскременты). Следует подчеркнуть, что роль каждого из вышеназванных секретов в передаче вирусной инфекции различна. Наибольшее эпидеми­ологическое значение имеют сперма, влагалищный секрет, кровь и грудное молоко Один из основных путей передачи ВИЧ-инфекции — половой. Вероятность инфицирования при гомосексу­альных контактах выше, чем при гетеросексуальных. Большое значение в распространении ВИЧ-инфекции имеет парентеральный путь передачи вируса, имею­щий значение при переливании крови и препаратов, изготовленных из крови или сыворотки ВИЧ-инфи­цированных людей. Наркоманы, использующие общие шприцы, также входят в группу риска по паренте­ральному заражению ВИЧ-инфекцией. Подобный путь заражения имеет место и в условиях стационара при неправильной обработке инструментария и матери­ала, используемого многократно. Так как в развитых странах всех доноров, сдающих кровь, предварительно обследуют на наличие инфекций, передаваемых парен­теральным путём (в первую очередь, ВИЧ-инфекция и вирусные гепатиты В и С), парентеральный путь пере­дачи ВИЧ-инфекции в результате переливания крови или её компонентов сведён к минимуму. Вертикальный путь передачи ВИЧ-инфекции (во время беременности или в перинатальном периоде) является основным фактором инфицирования детей. Следует отметить, что инфицирование детей, рождённых от ВИЧ-инфи­цированных матерей, вовсе не обязательно и по неко­торым данным не превышает 20%. Вертикальный путь заражения ВИЧ-инфекцией может осуществляться также в период кормления ребёнка грудным молоком ВИЧ-инфицированной матери. Однако этот путь пере­дачи не доказан и, как утверждает ряд исследователей, передача вируса в подобных случаях происходит не с молоком, а с кровью (например, при стоматите у ребён­ка и травме соска у матери).

Диагностика ВИЧ-инфекции ребёнка и матери основы­вается на обнаружении РНК вируса (методом полимеразной цепной реакции) и вирусных антигенов (с помо­щью ловушечного ИФА на антиген р24). Семейным парам рекомендуют совместно проходить обследова­ние: супруге — для предотвращения инфицирования ребёнка вертикальным путем, а супругу — для исклю­чения возможности инфицирования в «период окна» (ранняя фаза инфицирования, характеризующаяся отсутствием в сыворотке антител к ВИЧ-1). Зарегистрированы случаи сероконверсии (обнару­жения антител к вирусным белкам ВИЧ-1) у меди­цинских работников. В данном случае главным путём инфицирования является парентеральный. Доказательств того, что вирус иммунодефицита человека может передаваться через укусы насеко­мых, столовые приборы и общие предметы обихода, не существует.

Диагностика ВИЧ-инфекции

Диагностика ВИЧ-инфекции основана на обнаружении в сыворотке обследуемого антител к белкам оболочки вируса (гликопротеинам gp!20 и gp41) и коровому белку ВИЧ-1 р24. Следует отметить, что антитела к вышеука­занным белкам ВИЧ-1 появляются в сыворотке ВИЧ-инфицированных лиц только через 4—8 недель после инфицирования. Период отсутствия антител в сыво­ротке крови в течение первых недель после заражения называют «периодом окна». Несмотря на то, что антитела к различным вирусным белкам имеют разную динамику появления в сыворотке, в дальнейшем все типы антител присутствуют в ней в течение всей жизни. Обнаружение в сыворотке РНК ВИЧ-1 является пря­мым доказательством инфицирования, что особенно информативно в «периоде окна». Наличие антител в сыворотке обследуемого определяют с помощью имму-ноферментного анализа, а определение РНК ВИЧ-1 осуществляют с помощью ПЦР.

Основным признаком прогрессирования заболевания является неуклонное снижение абсолютного количес­тва CD4+ лимфоцитов. В большинстве случаев сниже­ние численности CD4+ лимфоцитов сопровождается повышением количества CD8+ лимфоцитов, облада­ющих цитотоксической и супрессорной активностью. Увеличение количества цитотоксических лимфоцитов происходит уже через несколько недель после инфици­рования. У большинства ВИЧ-инфицированных лиц в лимфатических узлах обнаруживают гиперплазию фолликулов, инфильтрированных CD8+ лимфоци­тами, в то время как количество CD4+ лимфоцитов по мере прогрессирования заболевания неуклонно уменьшается. В дальнейшем происходит опустошение герминативных зон и обеднение архитектоники лим­фатических узлов. На поздних стадиях ВИЧ-инфекции вследствие поликлональной активации В-лимфоцитов у большинства лиц повышается уровень сывороточных иммуноглобулинов

3.5.7. Принципы терапии ВИЧ-инфекции

Ранняя диагностика оппортунистических инфекций край­не важна с прогностической точки зрения. Очевидно, что способность В-лимфоцитов синтезировать антитела в ответ на попадание антигенов (в том числе, инфекционного про­исхождения) напрямую зависит от функциональной актив­ности CD4+ лимфоцитов. Поэтому неудивительно, что у ВИЧ-инфицированных лиц серодиагностика оппортунис­тических инфекций, основанная на определении антител к инфекционным агентам, зачастую малоинформативна. Следовательно, наиболее информативным методом ран­ней диагностики оппортунистических инфекций является определение самого патогена (в подавляющем числе случа­ев методом ПЦР).

Частые бактериальные инфекции у детей являются следствием угнетения способности иммунной системы к синтезу антител и презентации антигена. Дальнейшие исследования показали, что вакцинация (в том числе и живыми вакцинами) относительно безопасна и спо­собна обеспечить защиту организма ВИЧ-инфициро­ванного ребёнка от оппортунистических инфекций. Важным для понимания и разработки эффективных методов терапии ВИЧ-инфекции является понимание механизмов инфицирования вирусом клеток-мишеней и его последующей репликации ( рис. 3-14).

Подавление вирусной репликации в клетках-мишенях достигается с помощью блокады специфического вирус­ного фермента— обратной транскриптазы. В результате этого не происходит образования провирусной ДНК, спо­собной встраиваться в геном клетки-хозяина. Применение зидовудина, являющегося специфическим ингибито­ром обратной транскриптазы, позволило существенным образом увеличить качество и продолжительность жизни ВИЧ-инфицированных лиц. Тем не менее, токсичность препарата, а также развитие лекарственной резистентности, ограничивают возможности его использования в тече­ние продолжительного периода времени. Использование ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (невирапин), обладающих менее выраженными токсичес­кими свойствами, позволило уменьшить дозу зидовудина и использовать его в комбинации с другими лекарствен­ными средствами. Проведение подобного рода комбини­рованной антиретровирусной терапии в настоящее время способно существенным образом замедлить прогрессирование заболевания. Основной точкой приложения ингибиторов протеазы ВИЧ (саквинавир, ритонавир, индинавир), используемых при лечении ВИЧ-инфицированных лиц, является их способность тормозить сборку вируса в клетках-мишенях. Эффективность использования этих препаратов была показана даже на стадии развития у ВИЧ-инфицированных лиц СПИД-ассоциированного комплек­са. Слабым местом ингибиторов протеазы ВИЧ является быстро развивающаяся к ним резистентность. Развитие резистентности к зидовудину занимает гораздо больший временной интервал (до нескольких месяцев). Это обуслов­лено тем, что для развития резистентности к зидовудину необходимо возникновение как минимум 3—4 мутаций гена вирусной обратной транскриптазы, в то время как для развития резистентности к другим ингибиторам обрат­ной транскриптазы и ингибиторам протеазы ВИЧ обычно достаточно одной точечной мутации. Результаты недавно проведенных клинических испы­таний показали эффективность препаратов, блокиру­ющих слияние вируса с клетками-мишенями за счёт воздействия на вирусный белок gp41. Проведение комбинированной высокоактивной анти­ретровирусной терапии (HAART) должно быть начато как можно раньше. Это позволит доста­точно быстро (в течение нескольких недель после нача­ла терапии) снизить уровень вирусной нагрузки до уровня, находящегося ниже порога чувствительности стандартных тест-систем (менее 50 копий РНК ВИЧ-1/ мл), и предотвратить истощение пула антиген-специ­фических CD4+ лимфоцитов. Это будет способство­вать созданию эффективного контроля над течением ВИЧ-инфекции и обеспечит сохранение эффективного потенциала иммунной системы для адекватного ответа на внедрение инфекционных патогенов, вызывающих оппортунистические инфекции.

Осуществление мониторинга за ВИЧ-инфицирован­ными лицами подразумевает регулярное проведение исследования иммунного статуса, направленного на определение абсолютного количества CD4+ лимфоцитов. Кроме того, рекомендован регулярный мони­торинг уровня вирусной нагрузки, а также уровня р2-микроглобулина в сыворотке. Профилактические мероприятия по предотвращению развития оппор­тунистических инфекций должны быть начаты при снижении абсолютного количества CD4+ лимфоци­тов ниже 0,2хЮ⁹/л. Рекомендовано проведение про­филактических курсов антибиотикотерапии и приём противовирусных препаратов. Нарастание уровня вирусной нагрузки на стадиях прогрессирования ВИЧ-инфекции свидетельствует о развитии множественной лекарственной устойчивости, после развития которой прогноз заболевания становится крайне неблагопри­ятным.

Первичные иммунодефициты гуморального звена

3.2.1. Диагностика первичных гумораль­ных иммунодефицитов

Характерным признаком дефицита гуморально­го звена иммунной системы является неспособность синтезировать в достаточном количестве антитела различных классов. Этот дефект иммунной системы бывает наследственным и приобретённым и может проявляться как в детском возрасте, так и у взрослых. Врождённые иммунодефициты гуморального звена иммунной системы встречаются гораздо реже, чем приобретённые (таблица 3-1).

Иммунодефициты гуморального звена нужно рассмат­ривать с точки зрения созревания и дифференцировки В-лимфоцитов. Это позволяет последовательно разо­брать гуморальные иммунодефициты, начиная с нару­шений начальных этапов развития и дифференциров­ки В-лимфоцитов и заканчивая конечным этапом их дифференцировки на уровне переключения изотипов иммуноглобулинов.

Врождённые иммунодефициты гуморального звена иммунной системы начинают проявляться в возрасте от 4 месяцев до 2 лет. Основным клиническим прояв­лением являются частые бактериальные инфекции. Развитие бактериальных инфекций в данном возрасте обусловлено постепенным истощением запаса антител класса G, полученного ребёнком от матери в период внутриутробного развития (только иммуноглобулины класса G способны проникать через плацентарный барьер) (рис. 3-3).

Некоторые разновидности гумораль­ного иммунодефицита являются следствием дефектов генов, сцепленных с Х-хромосомой или наследуемых по аутосомно-рецессивному признаку. Следовательно, сбор анамнеза и выявление аналогичного заболевания у родственников (в первую очередь у родственников мужского пола) является важным подспорьем в пос­тановке правильного диагноза. Тем не менее, следует подчеркнуть, что отсутствие иммунодефицита у родс­твенников не исключает наличие генетически опос­редованной аномалии у пробанда, а также её возник­новение вследствие мутации, возникшей de novo (т.е. только в этом поколении).

Первичные иммунодефициты — редкие заболевания. Их суммарная частота составляет 1:1000000, или 3 случая на 1000 клинически больных. Эти заболевания встречаются преимущественно в детском возрасте, поскольку значительное число больных не доживает до 20 лет, а у остальных дефекты в определённой сте­пени компенсируются, либо их трактуют в контексте обычной инфекционной или соматической патологии.

Лабораторные показатели играют ключевую роль в постановке диагноза. В большинстве случаев выявляют снижение уровня сывороточных имму­ноглобулинов. Полное исчезновение всех классов иммуноглобулинов (агаммаглобулинемия), бывает крайне редко. У большинства лиц с иммунодефицитами гуморального звена антитела классов М и G присутствуют в сыворотке, хотя и в следовых количествах. Дефекты синтеза антител могут затра­гивать как отдельные изотипы иммуноглобулинов (например, селективный иммунодефицит IgA), так и сразу несколько типов иммуноглобулинов (наиболее часто встречается снижение уровня IgA и IgG). Необходимо отметить, что для выявления пред­расположенности пациента к развитию конкрет­ных заболеваний определение в сыворотке изотипов антител более информативно, чем определение общего уровня сывороточных иммуноглобулинов. Например, синтез IgGl и IgG3 происходит на анти­гены белковой природы, в то время как IgG2 выра­батываются на антигены, имеющие в своём составе полисахаридный компонент. Следовательно, у лиц с селективным дефицитом IgG2 имеется большая вероятность развития синуситов, отитов и пневмо­ний, возбудителями которых являются бактерии, в состав оболочки которых входят полисахариды (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenz.de тип b и Neisseria meningitidis). У лиц с дефектами гумо­рального звена иммунной системы эффективность вакцинаций существенно снижена, что обусловлено неспособностью иммунной системы вырабатывать антитела. Этот факт нужно учитывать при проведе­нии профилактических мероприятий, связанных с вакцинацией (таблица 3-2).

Таблица 3-2. Методы оценки гуморального звена иммунной системы

Количество В-лимфоцитов составляет 5-15% от общего количества лимфоцитов. Их численность определяют с помощью моноклональных антител к специфическим поверхностным маркёрам. Отсутствие зрелых В-лим­фоцитов в периферической крови является патогномоничным признаком агаммаглобулинемии, сцепленной с Х-хромосомой. Во всех остальных случаях иммуно­дефицита гуморального звена количество В-лимфо­цитов в периферической крови либо не изменено, либо понижено. Выявление мутаций в результате проведения генети­ческого анализа является окончательным подтверж­дением наличия врождённого гуморального имму­нодефицита. Проведение заместительной терапии, заключающейся во введении иммуноглобулинов, является одним из методов патогенетической терапии данных состояний, используемых с лечебной и профи­лактической целью.

3.2.2. Разновидности первичных гумо­ральных иммунодефицитов

• Транзиторная агаммаглобулинемия у детей

Иммуноглобулины класса G, синтезируемые В-лимфоцитами и плазматическими клетками матери, активно переносятся через плацентарный барьер, начиная с четвёртого месяца беременности. Максимальное коли­чество антител данного класса переносится в пос­ледние 2 месяца беременности. Поэтому сразу после рождения в сыворотке ребёнка содержится столько же IgG, сколько и в сыворотке матери (рис. 3-3). Так как в организме ребёнка катаболизм материнских антител класса G опережает синтез своих собствен­ных, в течение первых месяцев жизни (начиная со 2-3 месяца) часто наблюдается «физиологический провал» IgG. Однако у здоровых детей даже в этот период не происходит повышения чувствительности к инфек­ционным заболеваниям, так как иммунная система к I этому времени уже имеет в своём арсенале антитела собственного производства, а также начинающее работать Т-клеточное звено иммунной системы. Так как максимальное насыщение организма ребёнка материнским IgG происходит именно в последние месяцы беременности, вполне логично, что «физиоло­гический провал» IgG будет более выражен у недоношенных детей. Именно поэтому у детей, родившихся на сроке беременности 26—32 недели, гораздо чаще воз­никают бактериальные инфекции. Для профилактики инфекционных заболеваний у недоношенных детей в мировой практике широко используют заместитель­ную терапию иммуноглобулинами до того момента, пока иммунная система новорождённого не заработает в полную силу, и концентрация собственных антител не поднимется до уровня, обеспечивающего надёжную защиту от бактериальных инфекций ( рис. 3-3). Транзиторная агаммаглобулинемия у детей развива­ется на первом году жизни вследствие постепенно­го разрушения материнских IgG, прошедших через плацентарный барьер, и замедленного синтеза собс­твенных IgG. Она является результатом задержки созревания В-лимфоцитов в плазматические клетки (нормальный уровень IgM и IgA в сыворотке и сни­женный уровень IgG) вследствие нарушения межкле­точных взаимодействий между Т- и В-лимфоцитами. Результатом несостоятельности гуморального звена иммунной системы могут быть частые инфекции верх­них дыхательных путей и среднего уха, продолжаю­щиеся до момента нормализации уровня IgG. Уровень IgG обычно нормализуется к I—2 году жизни ребён­ка. Для проведения адекватных профилактических и терапевтических мероприятий крайне важно провести правильную дифференциальную диагностику транзиторной гипогаммаглобулинемии с патологической. В большинстве случаев состояние детей с транзиторной гипогаммаглобулинемией не вызывает опасений.

• Агаммаглобулинемия, сцепленная с Х-хромосомой (болезнь Брутона)

Агаммаглобулинемия, сцепленная с X хромосомой, развивается исключительно у мальчиков и проявляется частыми гнойными инфекциями в возрасте от 4 меся­цев до 2 лет. Локализация инфекций, а также тип вызывающих их патогенов типичны для иммунодефицитов гуморального звена ( рис. 3-2, рис. 3-4). Тем не менее, мальчики с болез­нью Брутона входят в группу риска по развитию угро­жающих для жизни энтеровирусных инфекций, так как недостаточность выработки секреторного IgA сни­жает вероятность нейтрализации вирусов. Это делает лиц с нарушенным гуморальным иммунным ответом восприимчивыми к энтеровирусным инфекциям.

Заболевание проявляется резким снижением содер­жания (вплоть до полного отсутствия) в сыворотке всех классов иммуноглобулинов и является резуль­татом блокады дифференцировки и созревания пре-В-клеток, что приводит к отсутствию в организме В-лимфоцитов и плазматических клеток. Причина отсутствия клеток, продуцирующих антитела, заклю­чается в мутации гена, кодирующего тирозинкиназу Btk (Bruton's tyrosine kinase) и обуславливающего экспрессию на пре-В-клетках рецептора, который делает их чувствительными к факторам, обеспечивающим дифференцировку (рис. 3-5). Этот фермент взаимо­действует с липидами на внутренней поверхности мембраны В-лимфоцитов в зоне расположения антиген-распознающего рецептора и является ключевым для последующего созревания и дифференцировки В-лимфоцитов. Таким образом, у лиц с агаммаглобу-линемией Брутона наблюдается почти полное отсутс­твие В-лимфоцитов в крови, в то время как количество и функции Т-лимфоцитов не нарушены. Симптомы заболевания начинают развиваться после истечения срока жизни материнских антител (IgG), прошедших через плацентарный барьер. Окончательный диагноз помогает установить выявление дефектного гена в X хромосоме.

Терапия данного заболевания заключается во вве­дении больших доз иммуноглобулинов, проведении антибиотикотерапии при наличии бактериальных инфекций, профилактике развития бронхоэктазов и других осложнений (рис. 3-6).

· Гипер-IgM -синдром

Гипер-IgM -синдром — первичный иммунодефицит с Х-сцепленным типом наследования, развивающийся при дефекте гена, кодирующего молекулу CD40L. У таких больных на фоне снижения общего количества иммуноглобулинов в сыворотке наблюдается селек­тивное повышение уровня IgM. Кроме того, у данной группы лиц не наблюдается снижения количества В-лимфоцитов. Данное патологическое состояние назы­вают Гипер-IgM синдромом. Лица с Гипер-IgM -синдромом подвержены частым рецидивирующим заболеваниям дыхательных путей, тонзиллитам, синуситам, отитам. У ряда лиц разви­ваются оппортунистические инфекции. Типичным примером оппортунистических инфекций, развиваю­щихся при этом патологическом состоянии, является пневмония, вызываемая Pneumocystis carinii. Гипер-IgM-синдром является следствием нарушений Т-клеточного звена иммунной системы, хотя его и относят к иммунодефицитам гуморального звена. В основе патологии лежит нарушение экспрессии на Т-клетках молекул CD154 (CD40L), являющихся лигандами рецепторов CD40 на поверхности В-клеток (рис. 3-7). В результате в В-клетку не передаётся сигнал, ответственный за переключение синтеза иммуноглобулинов с IgM на IgG или IgA. В результате образуются только IgM. При этом заболевании нарушена и функция Т-клеток, не полу­чающих сигналы противоположной направленности вследствие отсутствия молекулы CD40L. Отсутствие сигнала, воспринимаемого В-лимфоцитами с помо­щью молекулы CD40, отрицательным образом сказы­вается на экспрессии на поверхности В-лимфоцитов других молекул (например, молекул, обеспечивающих проведение костимулирующего сигнала — CD80 и CD86). В отсутствии экспрессии молекул данного типа на поверхности В-лимфоцитов их взаимоотношения с Т-лимфоцитами не приводят к полноценной актива­ции Т-клеток. Это приводит к нарушениям функцио­нирования Т-клеточного звена иммунной системы и, в частности, препятствует формированию эффективно­го противоопухолевого иммунитета. Именно поэтому с возрастом у лиц с Гипер-IgM -синдромом повышается частота развития злокачественных новообразований.

Коррекция данного состояния заключается в прове­дении заместительной терапии иммуноглобулинами. Учитывая высокий риск развития злокачественных новообразований и заболеваний печени в зрелом воз­расте, пересадка костного мозга в детском возрасте является наиболее перспективным направлением про­филактики вышеуказанных осложнений. Таким образом, нарушение взаимоотношений между молекулами CD40 и их лигандами CD40L приводит к нарушениям в переключении изотипов иммуногло­булинов и формировании герминативных центров. У пациентов с такими нарушениями отмечают рез­кое уменьшение количества иммуноглобулинов раз­личной специфичности, что существенным образом ограничивает возможности участия гуморального звена иммунной системы в формировании антиген-специфического иммунного ответа. У пациентов с Гипер-IgM -синдромом происходит генерализованное увеличение лимфатических узлов и селезёнки. При морфологическом исследовании органов ретикулоэндотелиальной системы выявляют скопления незрелых В-лимфоцитов в области герминативных центров.

• Общий вариабельный иммуноде­фицит

Общий вариабельный иммунодефицит включает группу патологических состоя­ний различной нозологии и является наиболее распро­странённой формой первичных гуморальных иммунодефицитов. Примерно 90% клинически выявляемых случаев первичных иммунодефицитов гуморального звена составляют именно общие вариабельные иммунодефициты. Данная форма иммунодефицита проявляется значитель­ным снижением уровня сывороточных иммуноглобули­нов (в первую очередь IgG), а также секреторного IgA на фоне нормального содержания В-лимфоцитов. Также характерно отсутствие герминативных центров и плаз­матических клеток в лимфоузлах и селезёнке, что явля­ется результатом блокады созревания В-лимфоцитов в плазматические клетки (т.е. блок созревания происходит на более поздней стадии по сравнению с агаммаглобулинемией, сцепленной с Х-хромосомой).

Симптомы заболевания типичны для этой группы — частые сину­ситы, отиты, заболевания дыхательных путей, вызван­ные инкапсулированными патогенами( рис. 3-2 и рис. 3-4). Тем не менее, у 90% пациентов с общим вари­абельным иммунодефицитом симптомы развиваются постепенно и достигают максимума к 15—20 годам жизни. Улиц с общим вариабельным иммунодефицитом имеет­ся склонность к развитию аутоиммунных заболеваний, хронических заболеваний органов дыхания, диареи и синдрома мальабсорбции. Примерно 1/3 больных с вари­абельным иммунодефицитом имеет нарушения клеточ­ного звена.

Принципы терапии при данной патологии такие же, как при гипогаммаглобулинемии, сцепленной с Х-хромосомой, и заключаются в проведении замести­тельной терапии иммуноглобулинами. Осложнения у данной группы лиц весьма разнообразны. Это выглядит вполне логичным, так как общий вариабельный имму­нодефицит является следствием множества генетических дефектов и сопровождается самыми разнообразными нарушениями гуморального звена иммунной системы.

• Селективные дефициты IgG

Селективный дефицит IgG может затрагивать все под­классы IgG и протекать на фоне нормального или даже повышенного содержания общего IgG в сыворотке. Следовательно, селективные дефициты какого-либо подкласса IgG (IgGl, IgG2 или IgG3) часто остаются незамеченными, поскольку количество общего IgG в сыворотке не изменяется. Большинство иммунодефицитов, сопровождающихся значительными отклонени­ями в содержании различных подклассов IgG, являются комбинированными гуморальными иммунодефицитами, сочетающимися с недостаточностью IgA. Поэтому клинические проявления недостаточности различных подклассов IgG и дефицита IgA в основном проявляются частыми возвратными инфекциями бактериальной при­роды. В норме IgGl и IgG2 составляют соответственно 70% и 20% от общего IgG сыворотки. Выработка каждого подкласса IgG зависит от типа и структуры антигена. Например, синтез IgGl и IgG3 происходит на антигены белковой природы, в то время как lgG2 вырабатыва­ются на антигены, имеющие в своём составе углевод­ный компонент. Следовательно, у лиц с селективным дефицитом IgG2 имеется большая вероятность раз­вития синуситов, отитов и пневмоний, возбудителя­ми которых являются бактерии, в состав оболочки которых входят полисахариды (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae тип b, Salmonella typhi и Neisseria meningitidis) ( рис. 3-2). В то же время, неспособность иммунной системы вырабатывать IgG подклассов 1 и 3 проявляется в виде повышенной восприимчивости к инфекциям, вызываемым другими патогенами.

Антигены полисахаридной природы не способны вызывать стойкий иммунный ответ у детей в воз­расте до двух лет, поэтому инфекции, вызываемые патогенами, имеющими в своём составе полисахаридный компонент, типичны для детей данного возраста. Выявление селективных иммунодефицитов подклас­сов IgG (в первую очередь, IgG2) в возрасте до четырёх лет крайне затруднительно. Вакцинация, проводимая детям старше двух лет с использованием вакцин, име­ющих в составе белково-полисахаридные комплексы, существенным образом меняет спектр возбудителей, вызывающих инфекционные заболевания у детей стар­шего возраста.

• Селективный иммунодефицит IgA

Среди селективных дефицитов иммуноглобулинов наиболее частым является дефицит IgA. Его частота составляет 1:700 и является стабильной для большинс­тва стран Европы, Азии и Америки.

При данной разновидности гуморального иммунодефицита в организме присутствуют В-лимфоциты, несущие мембранный IgA (т.е. процесс переклю­чения изотипов осуществляется). Тем не менее, обра­зования плазматических клеток, секретирующих IgA, не происходит. Это результат блока дифференцировки зрелых В-лимфоцитов в IgA-продуцирующие плазма­тические клетки.

Лица с данной формой иммунодефицита наиболее чувствительны к разви­тию хронических заболеваний дыхательных путей. У 1/3 пациентов с незначительным снижением уровня IgA данные симптомы отсутствуют, что обусловле­но компенсаторными возможностями гуморального звена иммунной системы при наличии нормального уровня IgG и IgM в сыворотке. Улиц со значительным снижением IgA возникают частые рецидивы инфек­ций дыхательного и желудочно-кишечного трактов, повышается частота возникновения бронхиальной астмы, аутоиммунных заболеваний (рис. 3-8).

Лица с умеренным селектив­ным дефицитом IgA не нуждаются в специфическом лечении, так как нормальные уровни IgG и IgM ком­пенсируют дефицит IgA. Введение IgA не эффективно из-за короткого периода его полужизни, неспособнос­ти проникать в слизистые оболочки и высокого риска развития анафилактических реакций.