Тип III – малоиммунный, АНЦА-ассоциированный БПГН.
Малоиммунным этот тип БПГН называют из-за отсутствия антител в нефробиоптате. БПГН III типа может быть локально-почечным (идиопатическим) или сочетается с поражением других органов в рамках системных некротизирующих васкулитов: гранулематоза Вегенера и микроскопического полиангиита. Гранулематоз Вегенера - системный некротизирующий васкулит сосудов мелкого и среднего калибра с гранулематозом. Микроскопический полиагниит - системный некротизирующий васкулит преимущественно мелких сосудов.
В крови больных обнаруживают АНЦА: антитела к протеиназе-3 высокочувствительны и специфичны для гранулематоза Вегенера (более 90%), антитела к миелопероксидазе преобладают при микроскопическом полиангиите (60-90%). При идиопатическом АНЦА-ассоциированном БПГН и те, и другие антитела выявляются с одинаковой частотой.
Более половины всех случаев БПГН относится к III типу - АНЦА-ассоциированному, и частота их в последние годы заметно увеличивается. В настоящее время в Европе и США ежегодная заболеваемость гранулематозом Вегенера составляет 10 случаев на 1 млн населения, микроскопическим полиангиитом – 6-8 случаев на 1 млн населения. Поражение почек обнаруживают у 80% больных гранулематозом Вегенера и у 90% больных микроскопическим полиангиитом; при этом половина поражения почек представлена БПГН. В Российской Федерации распространённость АНЦА-ГН не определена. В Кировской области в 2011 г было 3 случая АНЦА-ассоциированного БПГН. Болеют преимущественно лица среднего и пожилого возраста. Нарастание заболеваемости АНЦА-ассоциированным БПГН связывают с увеличением доли пожилого населения, ухудшением экологии, лекарственной полипрагмазией.
Клиника БПГН.Начало заболевания может быть бурным, с развитием остронефритического или нефротического синдромов. АД может быть высоким, резистентным к медикаментозной терапии, с быстро развивающейся ретинопатией - признаком злокачественности АГ. При синдроме Гудпасчера развивается легочно-почечный синдром с поражением легких в виде альвеолита с кровохарканьем и дыхательной недостаточностью.
Для АНЦА-ассоциированных БПГН характерно начало заболевания с общих симптомов: слабости, потери аппетита, похудания, лихорадки, артралгии, миалгии, геморрагических или язвенно-некротических высыпаний на коже нижних конечностей. Для гранулематоза Вегенера характерны язвенно-некротические риниты, синуситы, отиты; поражение глаз в виде эписклерита и образования периорбитальных гранулём, поражение легких с образованием инфильтратов, склонных к распаду и образованию полостей.
При микроскопическом полиангиите у 50% больных имеется клиника тяжелого легочно-почечного синдрома: геморрагический альвеолит с легочными кровотечениями и дыхательной недостаточностью и БПГН. Мочевой синдром может быть с умеренной протеинурией и эритроцитурией, АД умеренно повышенным.
Общий основной критерий БПГН – это быстрое развитие и неуклонное прогрессирование ХПН: на 4-6 неделе заболевания снижается относительная плотность мочи, повышается азотемия и в дальнейшем уровень креатинина в сыворотке крови нарастает в два раза каждые 3 месяца.
Прогноз БПГН всегда очень серьёзен: при отсутствии активной иммуносупрессивной терапии смертность в течение первого года болезни превышает 90%. При использовании циклофосфамида в составе иммуносупрессивной терапии 5-летняя выживаемость составляет 70-80 %. Терминальная почечная недостаточность, требующая гемодиализа, развивается в дебюте поражения почек в 25% случаев, однако агрессивная патогенетическая терапия в половине случаев позволяет улучшить функцию почек и отменить сеансы гемодиализа.
Причинами летального исхода при БПГН наиболее часто являются легочные кровотечения и осложнения иммуносупрессивной терапии: инфекции и злокачественные новообразования.
Факторами риска неблагоприятного исхода являются пожилой возраст, олигурия, развитие терминальной почечной недостаточности, тромбоцитопения.
ХРОНИЧЕСКИЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ
В США, Великобритании, Японии, Австралии и некоторых странах Европы основной классификацией ХГН является морфологическая, внутри которой обсуждаются клинические варианты течения болезни. В Российской Федерации общепринятой является и клиническая классификация ГН, что обусловлено низким процентом проводимых нефробиопсий. Ниже будут представлены клинические формы течения ХГН и соответствующие им морфологические варианты.
Клинические варианты ХГН включают следующие синдромы:
Мочевой: с протеинурией менее 3 г/сутки и гематурией;
Синдром артериальной гипертензии и связанный с нею синдром сердечной недостаточности;
Нефротический синдром: массивная протеинурия (более 3-3,5 г/сутки), гипопротеинемия (менее 65 г/л), гипоальбуминемия (менее 30 г/л); гиперлипидемия (гиперхолестеринемия более 5,1 ммоль/л, гипертриглицеридемия, гиперфосфолипидемия); гипоонкотические отёки. Типичные осложнения НС – инфекционные, тромботические и гиповолемический шок.
Остронефритический синдром: гематурия, АГ и гиперволемические отеки; олигурия, снижение СКФ и азотвыделительной функции почек. Типичные осложнения остронефритического синдрома: острая почечная недостаточность; острая левожелудочковая недостаточность с отёком лёгких; отёк головного мозга; ОНМК; отёк сетчатки, кровоизлияние или отслойка сетчатки.
Синдром хронической почечной недостаточности (ХПН) – возникает в исходе ГН вследствие необратимого прогрессирующего снижения функции почек в результате уменьшения массы действующих нефронов. Включает нарушение регулируемых почками параметров гомеостаза и патологию целого ряда органов и систем (азотемия, гиперволемия, дизэлектролитемия, ацидоз, анемия и др).
Клинические формы (варианты) ХГН:
латентная, гематурическая, гипертоническая, нефротическая и смешанная (НС + АГ).
Латентная форма ХГН
Латентная – самая частая клиническая форма ХГН. Течет скрыто, клинически длительно не проявляется, мочевой синдром часто выявляется случайно, при профилактическом медицинском осмотре. Характерна незначительная (до 1 г/сутки) или умеренная (от 1 до 3 г/сутки) протеинурия. Гематурия бывает не всегда. АД вначале нормальное. Возможен переход латентной формы в нефротическую, чаще связанный с переохлаждением или перенесенной инфекцией верхних дыхательных путей.
До развития ХПН проходит от 10 до 25 лет.
Морфологически представлен мезангиопролиферативным ГН, мембранозной нефропатией; редко - ФСГС.
Гипертоническая форма ХГН
Особенность АГ при гипертоническом ГН – нередкое отсутствие головных болей при высоких цифрах АД (около 200/100 ммртст). У некоторых больных, особенно молодых мужчин, это снижает приверженность к лечению в течение многих лет. Обратиться к врачу такого больного заставляют осложнения: резкое снижение зрения, признаки сердечной недостаточности, острое нарушение мозгового кровообращения; в этом случае зачастую уже имеется ХПН.
Изменения в моче при гипертоническом ГН появляются одновременно с повышением АД; характерна незначительная протеинурия, может быть гематурия. При гипертонической болезни поражение почек развивается через 8-10 лет от начала повышения АД.
Гипертонический ГН является достаточно доброкачественным по течению: до развития ХПН проходит не менее 20-30 лет. Основная причина смерти этих больных – сердечно-сосудистые осложнения: острое нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность.
Морфологические изменения: мезангиопролиферативный или фибропластический ГН.
Гематурическая форма ХГН
Гематурическая – сравнительно благоприятная форма ХГН. Характерен мочевой синдром с постоянной микрогематурией. На фоне носоглоточных инфекций, травм, стрессов возможны эпизоды макрогематурии. Протеинурия обычно незначительная. Азотвыделительная функция почек остаётся сохранной 30-40 лет, в некоторых случаях ХПН не развивается.
Морфологические варианты – в основном мезангиопролиферативный ГН, в том числе болезнь Берже (IgA-нефропатия, синфарингитный гематурический ГН); реже - мезангикапиллярный ГН.
IgA-нефропатия является самой распространённой формой ГН во всех странах мира. В странах юго-восточной Азии (Япония, Индия) составляет более половины всех нефритов. Патогенез IgA-нефропатии иммунокомплексный и обусловлен выработкой аномального гликозилированного Ig A. Первичная IgA-нефропатия – болезнь, которую Берже описал как рецидивирующую макрогематурию, возникающую у молодых людей на фоне обострения фарингита. Вторичная IgA-нефропатия имеет место при системных заболеваниях: геморрагическом васкулите, болезни Бехтерева, СКВ, псориазе; при алкогольной болезни; при персистирующих инфекциях: ВИЧ, HBV, цитомегаловирусной, герпетической, туберкулезе, малярии.
Течение IgA-нефропатии может быть и тяжелым: наблюдается выраженная гематурия с рецидивами макрогематурии, протеинурия более 1 г/сутки, тенденция к формированию НС, присоединение АГ. Прогностически такая форма неблагоприятна, приводит к развитию ХПН менее чем за 10 лет от начала заболевания.
Нефротическая форма ХГН
Этиология часто остается неизвестной (идиопатический НС). Заболевание провоцируется переохлаждением, различными инфекциями (сифилис, подострый инфекционный эндокардит, хронические гепатиты В и С, ВИЧ), приемом лекарственных средств (НПВС, препаратов золота, Д-пеницилламином, каптоприлом и др.) Может протекать в рамках онкологических и системных заболеваний, особенно часто – СКВ, геморрагического васкулита. Нефротический синдром является признаком высокой активности гломерулонефрита и при отсутствии лечения приводит к гибели больного от осложнений или быстрого развития уремии.
Критерии НС включают массивную протеинурию, гипоальбуминемию; гиперлипидемию, отёки. Обязательными и достаточными признаками НС являются массивная протеинурия и гипопротеинемия (гипоальбуминемия).
Причины массивной протеинурии при ХГН - потеря отрицательного заряда и/или структурные повреждения БМК. Суточная потеря белка с мочой при НС превышает 3 г и может достигать 30-60 г. Длительная массивная протеинурия вызывает дистрофию эпителия канальцев и ускоряет развитие фиброза интерстиция и ХПН.
Гипопротеинемия при НС - следствие потери белков с мочой, в первую очередь низкомолекулярного альбумина, а также усиления катаболизма белков и перемещения их во внесосудистые пространства (отёчную жидкость). Диспротеинемия при НС выражается в резком уменьшении концентрации альбуминов (до 30-40 %) и в относительном повышении различных фракций крупных белков: альфа-2 и бета-глобулинов при первичном ГН, гамма-глобулинов - при волчаночном нефрите и амилоидозе.
Гиперлипидемия – характерный признак НС. Увеличивается уровень общего и эстерифицированного холестерина (ЛПНП), триглицеридов (ЛПОНП) и фосфолипидов. Механизм гиперлипидемии: усиление синтеза липидов в печени и замедление их катаболизма вследствие потери с мочой активаторов липопротеин-липазы. Гиперлипидемия приводит к гиперлипидурии, которая оказывает токсическое действие на эпителий канальцев, вызывая в нём дистрофические изменения и стимулируя воспаление и последующий фиброз интерстиция. В мочевом осадке появляются капли жира и «жироперерождённый эпителий» - слущенные клетки эпителия канальцев, перегруженные липидами.
Основная причина отёков при НС - гипоальбуминемия и снижение онкотического давления плазмы крови. Гипоонкотические отеки развиваются медленно: от момента появления массивной протеинурии до появления отеков проходит 4-6 недель.
Клинические проявления нефротической формы ХГН
НС может возникать в дебюте болезни или через несколько лет латентного течения ХГН, после переохлаждения или различных инфекций. До появления отеков жалобы могут отсутствовать. Вначале имеется период скрытых отёков, когда жидкость накапливается в межклеточном пространстве; при этом прибавка веса у взрослого может составить 5-6 кг. Затем, при снижении общего белка крови менее 55 г/л, появляются видимые отёки – рыхлые и легко перемещающиеся: утром более выраженные на лице, вечером - на нижних конечностях. Кожа над ними бледная, тёплая. Отёчный синдром часто достигает степени анасарки, когда кроме отёков подкожной клетчатки имеются и полостные отёки: гидроторакс, асцит, гидроперикард. При нарастании гидроторакса появляется одышка, в период развития асцита – распирающие боли в животе, тошнота, снижение аппетита, ощущение быстрого насыщения. Отмечается снижение диуреза до 500-700 мл/сутки, обусловленное развитием гиповолемии из-за перехода жидкости во внесосудистые пространства.
Кроме гипоальбуминемии, в появлении отёков при НС играют роль первично-почечная задержка натрия и повышение сосудистой проницаемости. Если эти факторы очень выражены, отёки развиваются бурно (в 2-3 дня) и начало болезни напоминает остронефритический синдром: олигурия и гиперволемические отеки; однако массивная протеинурия в дальнейшем приводит к гипопротеинемии и связанной с ней гиповолемии.
Тяжесть НС расценивается по степени гипоальбуминемии: если альбумины плазмы крови менее 20 г/л – это тяжёлый НС. Общий белок крови при этом обычно ниже 45 г/л. Все больные с тяжёлым НС имеют анасарку: отёки подкожной клетчатки и полостные (гидроторакс, асцит, гидроперикард). Прибавка веса у больного с тяжёлым НС может составлять до 30-50 кг.
Осложнения характерны для тяжёлого НС и включают:
инфекции (бактериальные, вирусные, грибковые);
сосудистые осложнения (тромбозы вен и артерий);
нефротический криз (гиповолемический шок).
Более редкие осложнения - ОПН, ДВС-синдром, отёк головного мозга, склер и сетчатки глаз.
Инфекции нередко являются причиной смерти больных с НС. Вторичный иммунодефицит развивается из-за потери с мочой гамма-глобулинов, снижения способности к выработке антител, ослабления фагоцитоза; усугубляется проводимой иммуносупрессивной терапией ГКС и ЦС. Особенно часты при НС пневмонии, ОРВИ, грибковые стоматиты и глосситы.
Тромботические осложнения НС: тромбозы периферических вен и артерий, тромбоз почечных вен, тромбоэмболия лёгочной артерии с развитием инфаркт-пневмонии; инфаркт миокарда. Их развитие обусловлено активацией механизмов свёртывания крови: усилением адгезии и агрегации тромбоцитов, гиперфибриногенемией, повышением уровней 5,7,8 и 13 факторов свёртывания крови; угнетением фибринолиза; дефицитом антитромбина-3 (теряется с мочой).
Факторами риска развития тромбозов при НС являются гиподинамия, гиповолемия, лечение ГКС.
Нефротический криз – прогностически неблагоприятное осложнение тяжёлого НС, является начальным проявлением гиповолемического шока. Прогрессирующая гиповолемия при НС обусловлена массивной потерей белков с мочой и снижением онкотического давления сыворотки крови; её может усугубить терапия диуретиками, лихорадка. При развитии нефротического криза объем циркулирующей крови может уменьшаться до 1-1,5 литров (при норме 4-6 л).
Нефротический криз проявляется интенсивными абдоминальными болями (клиникой острого живота). Живот вздут, болезнен во всех отделах, перистальтика вялая, могут быть положительными симптомы раздражения брюшины. Характерна фебрильная лихорадка, анорексия, возможна рвота. Наблюдается прогрессирующее снижение АД, тахикардия, снижается диурез. Возможно возникновение крайне болезненных эритем на коже живота, боковых поверхностях туловища, бёдер. Лабораторные данные: лейкоцитоз, анемия, высокая СОЭ, резкое повышение гематокрита. Патогенез клинических проявлений нефротического криза связывают с активацией калликреин-кининовой системы на фоне прогрессирующей гиповолемии. Образующиеся биологически активные вещества (брадикинин и др) усиливают сосудистую проницаемость и вызывают болевые эффекты.
Варианты течения НС:
Эпизодический: с НС в дебюте заболевания с последующей стойкой ремиссией;
Рецидивирующий: рецидивы НС чередуются со спонтанными или лекарственными ремиссиями. Развитие ремиссии НС значительно улучшает прогноз; ХПН развивается через 10-20 лет от начала заболевания (обычно так протекает ГНМИ);
Персистирующий: при резистентности к иммуносупрессивной терапии НС сохраняется в течение нескольких месяцев или лет до развития летального исхода от осложнений, либо до ХПН.
На фоне развившейся ХПН при хроническом гломерулонефрите выраженность НС затихает: протеинурия снижается, увеличивается общий белок крови, уменьшаются отеки; однако затем быстро прогрессирует уремия. Синдром АГ присоединяется ближе к ХПН, отражая развитие склеротических изменений почечной паренхимы. До ХПН в зависимости от морфологического варианта нефрита и чувствительности к патогенетической терапии проходит от 5 до 20 лет.
Морфологически у детей нефротическая форма чаще всего представлена более прогностически благоприятной формой - ГНМИ (до 80 %). У взрослых ГНМИ составляет всего 20 % нефротических ГН, в остальных случаях – это МП, МезПГН и ФСГС. Наиболее прогностически неблагоприятен ФСГС.
Смешанная форма ХГНподразумевает наличие НС и АГ с дебюта заболевания и отражает максимальную степень активности почечного процесса.Этиология: онкопатология, ВИЧ, подострый инфекционный эндокардит, малярия, СКВ, вирусные гепатиты В и С (особенно со смешанной криоглобулинемией), а также идиопатический. Возникновение заболевания может быть связано со значительным общим переохлаждением.
Характерно начало заболевания с клиники остронефритического синдрома: гематурия (часто макрогематурия), АГ, гиперволемические отеки, олигурия, снижение СКФ и азотвыделительной функции почек. Через 2-3 недели от начала заболевания массивная протеинурия приводит к снижению общего белка крови и развитию НС. Прогрессирует отёчный синдром. Сохраняется тяжёлая АГ, резистентная к медикаментозной терапии. При отсутствии эффекта от иммуносупрессивной терапии прогноз заболевания неблагоприятный, высок риск развития фатальных осложнений. При развитии ремиссии прогноз улучшается, однако возможны рецидивы остронефритического синдрома.
До развития терминальной ХПН проходит от 2 до 8 лет.
Морфологически представлен мезангиокапилярным (мембранопролиферативный) ГН, ФСГС.