Механизмы прогрессирования хгн
ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТЫ
И
АМИЛОИДОЗ
Киров – 2012
УДК 616.61
ББК 56.9
Печатается по решению центрального методического совета Кировской государственной медицинской академии от , протокол №
Гломерулонефриты и амилоидоз: учебное пособие для последипломного образования/ сост.: Г.А.Постникова, Б.Ф.Немцов – Киров: ГБОУ ВПО Кировская ГМА, 2012 . – с.111.
В учебном пособии рассматривается клиническая и морфологическая классификация гломерулонефритов, особенности их этиологии и патогенеза. Освещены проблемы дифференциальной диагностики при различных клинических вариантах гломерулонефритов. Изложены принципы лечения гломерулонефритов и нефротического синдрома в зависимости от этиологии, морфологии, клинических особенностей. Разбираются проблемы дифференциальной диагностики и лечения системного амилоидоза.
Пособие предназначено для системы послевузовского образования.
Рецензент: заведующий кафедрой факультетской терапии Кировской ГМА д.м.н., профессор О.А.Соловьев
ã Г.А.Постникова, Б.Ф.Немцов - Киров, 2012.
ã ГБОУ ВПО Кировская ГМА Минздравсоцразвития России, 2012
Оглавление
Список условных сокращений………………………..…………….………..4
Введение…………………………………………………………………………6
Методические указания………………………………….…………………….7
1. Гломерулонефриты…………………………………………………………8
1.1 Этиология и патогенез гломерулонефритов… ………………………8
1.2. Механизмы прогрессирования гломерулонефритов ……………...10
1.3. Классификации гломерулонефритов…….................................... ..12
2. Показания и противопоказания к биопсии почки ………….………... 31
3. Дифференциальная диагностика гломерулонефритов……….….. ..32
4. Оценка активности ХГН …………………………………………………..43
5 Фармакотерапия гломерулонефритов……….…………….……………44
5.1 Патогенетическая иммуносупрессивная терапия ГН..………..….. 46
5.2 Нефропротективная терапия…………………………………….……..67
5.3. Лечение отечного синдрома, нефротического криза……..…..…...71
6. Амилоидоз: классификация, клиника, диагностика, лечение………83
Тестовые задания и ситуационные задачи………………………….……93
Эталоны ответов к тестовым заданиям и ситуационным задачам….103
Приложение…………………………………………………………..………107
Рекомендуемая литература ……………………………………………….110
Список условных сокращений
АГ – артериальная гипертензия
АД – артериальное давление
АНФ – антинуклеарный фактор
AНЦA – антитела к цитоплазме лейкоцитов
АПФ – ангиотензин-превращающий фермент
Ат-2 – ангиотензин-2
БКК – блокаторы кальциевых каналов
БМК – базальная мембрана клубочков
БПГН – быстропрогрессирующий гломерулонефрит
БРА – блокаторы рецепторов ангиотензина-II
ВИЧ – вирус иммунодефицита человека
ВКГ – внутриклубочковая гипертензия
ГКС – глюкокортикостероиды
ГН – гломерулонефрит
ГНМИ – гломерулонефрит с минимальными изменениями
HBV – вирус гепатита В
HCV – вирус гепатита С
и-АПФ – ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента
ИК – иммунные комплексы
ИЛ - интерлейкины
Ig - иммуноглобулины
МезПГН – мезангиопролиферативный гломерулонефрит
МКГН –мезангиокапиллярный гломерулонефрит
МН – мембранозный гломерулонефрит
НС - нефротический синдром
НПВС – нестероидные противовоспалительные средства
ОГН – острый гломерулонефрит
ОПН - острая почечная недостаточность
per os – перорально
PAI-1 – ингибитор активаторов плазминогена-1 (ингибитор протеолиза коллагена)
ПСА – простат-специфический антиген
РА – ревматоидный артрит
РААС – ренин-ангиотензин-альдостероновая система
СКВ – системная красная волчанка
СКФ - скорость клубочковой фильтрации
СРБ – С-реактивный белок
ТФР β1 – трансформирующий фактор роста β1
ТцФР – тромбоцитарный фактор роста
УЗИ - ультразвуковое исследование
ФНО-альфа – фактор некроза опухолей альфа
ФСГС – фокально-сегментарный гломерулосклероз
ХГН – хронический гломерулонефрит
ХПН - хроническая почечная недостаточность
ХСН – хроническая сердечная недостаточность
ЦИК – циркулирующие иммунные комплексы
ЦС - цитостатики
ЦсА – циклоспорин А (сандиммун)
ЦФ - циклофосфамид
ЧЛС - чашечно-лоханочная система
ЭКГ – электрокардиограмма
ЭХО-КС – эхокардиоскопия
ВВЕДЕНИЕ
Диагностика и лечение гломерулонефритов остаются центральной проблемой нефрологии. Разнообразие клинических и морфологических форм позволяет говорить о них как о группе заболеваний с различной этиологией, патогенезом, совершенно различной клиникой и прогнозом. Чрезвычайно широк круг дифференциальной диагностики гломерулонефритов: кроме первичных почечных заболеваний, это и лекарственные поражения, и проявления инфекционных, системных, онкологических заболеваний. Взвешенным и обоснованным должен быть и подход к лечению различных форм гломерулонефрита. Современная агрессивная иммуносупрессивная патогенетическая терапия эффективно снижает активность заболевания, а нефропротективная – отдаляет терминальную ХПН. Однако эти виды медикаментозного лечения связаны с риском развития осложнений, опасных для жизни, и требуют тщательного контроля эффективности и безопасности.
В настоящем пособии, предназначенном для последипломного образования, рассматриваются вопросы клинической и морфологической классификации гломерулонефритов; этиологии и патогенеза; клинических вариантов течения. Обсуждаются проблемы дифференциальной диагностики гломерулонефритов. Представлены алгоритмы обследования при различных клинических вариантах гломерулонефритов. Изложены принципы лечения гломерулонефритов в зависимости от этиологии и клинических особенностей заболевания, рассматриваются осложнения лекарственной терапии. Особое внимание уделено дифференциальному диагнозу нефротического синдрома, его клинико-лабораторным особенностям в рамках системных, онкологических заболеваний и амилоидоза. Рассматриваются подходы к лечению нефротического синдрома в зависимости от его этиологии, в частности, принципы лечения амилоидоза.
МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ
В соответствии с требованиями специальности врач-терапевт должен уметь проводить дифференциальный диагноз при наличии у больного мочевого синдрома и/или других синдромов, типичных для поражения почек (Государственный стандарт послевузовской профессиональной подготовки специалистов с высшим образованием по специальности 040122 «Терапия» от 31 января 2001 г.
Темы «дифференциальный диагноз и лечение гломерулонефритов» и «дифференциальный диагноз и лечение нефротического синдрома» включены в рабочие программы клинических интернов и ординаторов по циклу нефрологии. На изучение нефрологии в рабочей программе клинической ординатуры по терапии отводится 58 часов, клинической интернатуры по терапии – 20 часов. В ходе последипломного образования изучаются современная клиническая и морфологическая классификации гломерулонефритов, их этиология и патогенез, клинические варианты течения ГН, их осложнения; дифференциальный диагноз и лечение ГН, а также прогноз в зависимости от клинической и морфологической формы заболевания. Клинический ординатор и интерн должен уметь провести обследование пациента с гломерулонефритом, сформулировать предварительный диагноз; обозначить круг заболеваний для проведения дифференциального диагноза, назначить и интерпретировать дополнительные лабораторные и инструментальные методы исследования; составить индивидуальный план лечения, оценить прогноз для жизни и трудоспособности пациента.
Целью издания данного пособия является углубление теоретических знаний и повышение уровня практической подготовки интернов и ординаторов, обучающихся по специальности «терапия».
ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТЫ
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
Гломерулонефриты – группа заболеваний почек, различных по этиологии, патогенезу, клинике и прогнозу, объединённых по наличию обязательного поражения клубочков.
Этиологические факторы развития ГН разнообразны.
Бактериальные и протозойные инфекции: бета-гемолитический стрептококк группы А, зеленящий стрептококк (вызывающий подострый инфекционный эндокардит), туберкулёз, сифилис, бруцеллёз, сыпной тиф, малярия;
Вирусные инфекции: гепатиты В и С, ВИЧ, грипп, корь, краснуха, лихорадка Коксаки;
Глистные инвазии: трихинеллёз, альвеококкоз, филяритоз, шистосомоз;
Лекарственные средства: препараты золота, Д-пеницилламин, сульфаниламиды, вакцины, НПВС и др.;
Токсические воздействия: органические растворители, алкоголь, героин, соединения ртути;
Переохлаждение («влажный холод»);
Непереносимость пищи, ядов насекомых;
Онкологические заболевания;
Системные заболевания (СКВ, системные васкулиты, системная склеродермия, РА).
Все вышеперечисленные этиологические факторы приводят к развитию ГН при наличии генетических предпосылок, определяющих особенности иммунных реакций.
Патогенез ГН в основном иммунный. Исключение составляют наследственные нефриты, обусловленный дефектом строения БМК. К ним относится, например, синдром Альпорта – наследственный нефрит, сочетающийся с тугоухостью, а также синдром тонких базальных мембран. При синдроме Альпорта в БМК отсутствует один из видов белка – так называемый белок Гудпасчера, относящийся к коллагену IV типа. Нарушение строения БМК обуславливает появление в ней крупных пор (дефектов) и появление протеинурии. В последующем развивается ХПН.
Синдром тонких базальных мембран проявляется наследственной микрогематурией.
Иммунокомплексныймеханизм развития ГН - наиболее частый. Следует напомнить, что образование ЦИК – это нормальный физиологический процесс, предназначенный для удаления из организма различных антигенов. В норме ЦИК, попадающие с кровотоком в почечные клубочки, частично удаляются с мочой, частично попадают в мезангий, где фагоцитируются мезангиальными макрофагами, а также растворяются за счет местной активации комплемента.
Развитию иммунокомплексного ГН способствуют 3 группы факторов:
1) повышенное образование ЦИК в организме при воспалении, инфекциях или опухолях;
2) свойства самих ЦИК: хуже удаляются ЦИК, содержащие Ig M - из-за их большого размера, и Ig А - из-за плохой растворимости;
3) наличие повышенного давления в капиллярах клубочка (внутриклубочковая гипертензия).
Если мезангиальные фагоциты не успевают удалять ЦИК, образуются агрегаты крупных нерастворимых иммунокомплексных депозитов. Активируется система комплемента, клубочки инфильтрируются нейтрофилами и моноцитами. Повреждение структур клубочка вызывают активированные компоненты комплемента и лизосомальные ферменты нейтрофилов, воспаление поддерживается за счет синтеза цитокинов и факторов роста (ИЛ-1, ФНО-альфа и др.), синтезируемых лимфоцитами.
Аутоиммунныймеханизм развития ГН встречается редко, поскольку в норме в организме не вырабатываются антитела к БМК (имеется иммунологическая толерантность к собственным тканям). Грубое структурное повреждение БМК (например, токсическое или вирусное) запускает процесс образования аутоантител, которые, связываясь с компонентами «оголённой» базальной мембраны, активируют комплемент. В свою очередь, активированные компоненты комплемента повреждают БМК; в ответ на это усиливается синтез аутоантител - по типу «снежного кома». По клинике аутоиммунный ГН всегда является быстропрогрессирующим, злокачественным; типичным примером является ГН в рамках болезни Гудпасчера. В сыворотке крови обнаруживают антитела к БМК. В биоптате почки антитела к БМК выявляются при иммуно-флуоресцентном исследовании в виде линейного свечения вдоль БМК, тогда как депозиты иммунных комплексов выглядят в виде неравномерных глыбок в мезангии и на БМК.
МЕЖДУ КЛАССИФИКАЦИЯМИ ГН
Диффузный генерализованный экссудативно-пролиферативный эндо(интра)капиллярный ГН клинически представляет собой
острый постстрептококковый ГН.При световой микроскопии нефробиоптата видно, что всепочечные клубочки увеличены (признак диффузного процесса), все капиллярные петли набухшие (признак генерализованного ГН). Воспалённые капиллярные петли заполняют всю капсулу Боумена, не оставляя просвета (рис.1). Выражена пролиферация эндотелиальных и мезангиальных клеток, инфильтрация мезангия лейкоцитами. Иммунолюминесцентное исследование выявляет «горбы» отложений депозитов ИК на эндотелиальной стороне БМК.
Мембранозный ГН (МН)
При электронной микроскопии обнаруживают отложения депозитов ИК в виде шипов на БМК подэпителиально, то есть со стороны подоцитов (рис.5). В поздних стадиях (3 и 4 ст) БМК значительно утолщается и склерозируется.
Этиология МН: инфекционные заболевания (сифилис, вирус гепатита В, малярия, филяритоз, шистосомоз); инфекционный эндокардит, лекарственные препараты; системные и онкологические заболевания.
Клиника может начинаться в виде латентной формы, то есть с изолированной умеренной протеинурии (менее 3 г/сутки). Затем развивается НС, зачастую присоединяется АГ.
До терминальной ХПН проходит от 5 до 20 лет.
Фибропластический ГН
В нефробиоптатеобнаруживают выраженные склеротические изменения всех структур почечной паренхимы: распространенный гломерулосклероз, фиброз интерстиция, дистрофию и атрофию канальцевого эпителия, периваскулярный склероз (Рис.9). Эти изменения могут быть исходом любой из предыдущих морфологических форм.
Клинически может быть представлен латентной, гипертонической, нефротической или смешанной формой ГН, обычно уже в стадии начальной ХПН.
ОСТРЫЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ
Этиология более 90 % ОГН в России - бета-гемолитический стрептококк группы А (нефритогенные типы 1, 4, 12, 49). Острый постстрептококковый ГН развивается через 1-3 недели после стрептококковой инфекции: фолликулярной или лакунарной ангины, скарлатины, рожи, пиодермии, пневмонии. Заболевают преимущественно дети (с 2-х летнего возраста) и взрослые до 40 лет, мужчины в 1,5-2 раза чаще.
ПриОГН с изолированным мочевым синдромомизменения в моче выявляются при диспансерном обследовании – при сдаче анализов на 10 день после ангины или пиодермии. Мочевой синдром обычно с незначительной или умеренной (менее 3 г/сутки) протеинурией, микрогематурией. Больные не предъявляют жалоб, АД нормальное, отеков нет.
ОГН с остронефритическим синдромомсоставляет около 15%, отличается яркой клиникой.
Критерии остронефритического синдрома: гематурия, АГ,отёки (эта триада обязательна); снижение диуреза,снижение СКФ и повышение азотемии в тяжёлых случаях (при снижении СКФ более 50% от должной). Клиника ОГН развивается бурно, в течение нескольких часов, с классической триадой: отёки, гипертония и гематурия (зачастую моча красная, цвета «мясных помоев»). Больной предъявляет жалобы на резкую головную боль, тошноту, рвоту, нарушение зрения («помутнение в глазах»), быстро нарастающие отеки, слабость, снижение диуреза. Температура тела остается нормальной, боли в поясничной области нехарактерны, однако могут быть за счёт растяжения почечной капсулы из-за отёка паренхимы.
Задержка натрия и воды при ОГН вызвана снижением СКФ и повышением реабсорбции натрия и воды в канальцах. Из-за снижения клубочковой фильтрации снижается диурез. При наличии олигурии (количество мочи < 500 мл/сутки) нарастает объем циркулирующей крови, повышается АД. Гиперволемия и АГ приводят к расширению полостей сердца (острой дилатации сердца) и появлению симптомов застойной сердечной недостаточности по левожелудочковому типу: одышка при ходьбе, затем приступы удушья в положении лёжа (сердечная астма), далее возможно развитие отека легких. Отёчный синдром при ОГН обусловлен задержкой натрия и воды, поэтому отеки появляются и нарастают очень быстро: в течение нескольких часов, суток. Facies nephritica – отечное бледное лицо больного ОГН с узкими «щелочками» глаз и набухшими шейными венами. Отёки легко перемещаются в зависимости от положения тела, поэтому к вечеру отёки лица могут уменьшаться, нарастают отёки нижних конечностей. При нарастании отечного синдрома и АГ развивается и внутриклеточная гипергидратация с отеком головного мозга. При этом нарастают головные боли, беспокоит тошнота и рвота, больной становится вялым, адинамичным, может развиться потеря сознания и судорожный синдром (эклампсия). Возникает отек сетчатки с нарушением зрения, возможна отслойка сетчатки.
Осложнения остронефритического синдрома:
Острая левожелудочковая недостаточность с отёком лёгких;
эклампсия (отёк мозга с судорожным синдромом);
острая почечная недостаточность;
отёк сетчатки, кровоизлияния или отслойка сетчатки.
Возможно развитие острой недостаточности мозгового кровообращения (на фоне высокой АГ, эклампсии).
Для ОГН характерна достаточно быстрая положительная динамика клинических симптомов на фоне лечения: к концу первой недели нарастает диурез, восстанавливается азотвыделительная функция почек. Отёки и АГ исчезают обычно к 10-14 дню заболевания. Изменения в анализах мочи однако сохраняются длительно.
Лабораторные изменения при ОГН:
Мочевой синдром - с протеинурией различного уровня, чаще умеренной – от 1 до 3 г/сутки, и гематурией (красная моча или десятки эритроцитов в поле зрения). Относительная плотность мочи остается высокой. В общем анализе крови повышение СОЭ до 30-40 мм/ч, небольшое снижение гемоглобина и гематокрита - как проявление гиперволемии. В тяжёлых случаях повышается уровень азотемии (креатинина и мочевины) и калия сыворотки крови. Для постстрептококкового ОГН характерно повышение титра антистрептолизина-О.
Развитие НС наблюдается при ОГН нечасто. Ещё реже происходит «озлокачествление» типичного острого постстрептококкового ГН с развитием почечной недостаточности без тенденции к снижению азотемии, то есть переход в БПГН.
Обычные временные рамки типичного течения ОГН – 3 месяца. При сохранении мочевого синдрома более 6 месяцев говорят о затянувшемся течении ОГН, более 1 года – о хронизации нефрита.
ОГН переходит в хронический в 10-20 % случаев, причем чаще хронизируются формы с изолированным мочевым синдромом. Данные основаны на проведении ряда исследований более тысячи нефробиопсий, последовательно выполненных больным с клиникой ОГН и далее – через 5 лет вне зависимости от наличия или отсутствия мочевого синдрома. Более 10 % нефробиопсий через 5 лет после перенесённого эндокапиллярного ГН демонстрировали наличие иммунных депозитов в мезангии клубочков, то есть мезангиопролиферативный ГН.
ХРОНИЧЕСКИЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ
В США, Великобритании, Японии, Австралии и некоторых странах Европы основной классификацией ХГН является морфологическая, внутри которой обсуждаются клинические варианты течения болезни. В Российской Федерации общепринятой является и клиническая классификация ГН, что обусловлено низким процентом проводимых нефробиопсий. Ниже будут представлены клинические формы течения ХГН и соответствующие им морфологические варианты.
Клинические варианты ХГН включают следующие синдромы:
Мочевой: с протеинурией менее 3 г/сутки и гематурией;
Синдром артериальной гипертензии и связанный с нею синдром сердечной недостаточности;
Нефротический синдром: массивная протеинурия (более 3-3,5 г/сутки), гипопротеинемия (менее 65 г/л), гипоальбуминемия (менее 30 г/л); гиперлипидемия (гиперхолестеринемия более 5,1 ммоль/л, гипертриглицеридемия, гиперфосфолипидемия); гипоонкотические отёки. Типичные осложнения НС – инфекционные, тромботические и гиповолемический шок.
Остронефритический синдром: гематурия, АГ и гиперволемические отеки; олигурия, снижение СКФ и азотвыделительной функции почек. Типичные осложнения остронефритического синдрома: острая почечная недостаточность; острая левожелудочковая недостаточность с отёком лёгких; отёк головного мозга; ОНМК; отёк сетчатки, кровоизлияние или отслойка сетчатки.
Синдром хронической почечной недостаточности (ХПН) – возникает в исходе ГН вследствие необратимого прогрессирующего снижения функции почек в результате уменьшения массы действующих нефронов. Включает нарушение регулируемых почками параметров гомеостаза и патологию целого ряда органов и систем (азотемия, гиперволемия, дизэлектролитемия, ацидоз, анемия и др).
Клинические формы (варианты) ХГН:
латентная, гематурическая, гипертоническая, нефротическая и смешанная (НС + АГ).
Латентная форма ХГН
Латентная – самая частая клиническая форма ХГН. Течет скрыто, клинически длительно не проявляется, мочевой синдром часто выявляется случайно, при профилактическом медицинском осмотре. Характерна незначительная (до 1 г/сутки) или умеренная (от 1 до 3 г/сутки) протеинурия. Гематурия бывает не всегда. АД вначале нормальное. Возможен переход латентной формы в нефротическую, чаще связанный с переохлаждением или перенесенной инфекцией верхних дыхательных путей.
До развития ХПН проходит от 10 до 25 лет.
Морфологически представлен мезангиопролиферативным ГН, мембранозной нефропатией; редко - ФСГС.
Гипертоническая форма ХГН
Особенность АГ при гипертоническом ГН – нередкое отсутствие головных болей при высоких цифрах АД (около 200/100 ммртст). У некоторых больных, особенно молодых мужчин, это снижает приверженность к лечению в течение многих лет. Обратиться к врачу такого больного заставляют осложнения: резкое снижение зрения, признаки сердечной недостаточности, острое нарушение мозгового кровообращения; в этом случае зачастую уже имеется ХПН.
Изменения в моче при гипертоническом ГН появляются одновременно с повышением АД; характерна незначительная протеинурия, может быть гематурия. При гипертонической болезни поражение почек развивается через 8-10 лет от начала повышения АД.
Гипертонический ГН является достаточно доброкачественным по течению: до развития ХПН проходит не менее 20-30 лет. Основная причина смерти этих больных – сердечно-сосудистые осложнения: острое нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность.
Морфологические изменения: мезангиопролиферативный или фибропластический ГН.
Гематурическая форма ХГН
Гематурическая – сравнительно благоприятная форма ХГН. Характерен мочевой синдром с постоянной микрогематурией. На фоне носоглоточных инфекций, травм, стрессов возможны эпизоды макрогематурии. Протеинурия обычно незначительная. Азотвыделительная функция почек остаётся сохранной 30-40 лет, в некоторых случаях ХПН не развивается.
Морфологические варианты – в основном мезангиопролиферативный ГН, в том числе болезнь Берже (IgA-нефропатия, синфарингитный гематурический ГН); реже - мезангикапиллярный ГН.
IgA-нефропатия является самой распространённой формой ГН во всех странах мира. В странах юго-восточной Азии (Япония, Индия) составляет более половины всех нефритов. Патогенез IgA-нефропатии иммунокомплексный и обусловлен выработкой аномального гликозилированного Ig A. Первичная IgA-нефропатия – болезнь, которую Берже описал как рецидивирующую макрогематурию, возникающую у молодых людей на фоне обострения фарингита. Вторичная IgA-нефропатия имеет место при системных заболеваниях: геморрагическом васкулите, болезни Бехтерева, СКВ, псориазе; при алкогольной болезни; при персистирующих инфекциях: ВИЧ, HBV, цитомегаловирусной, герпетической, туберкулезе, малярии.
Течение IgA-нефропатии может быть и тяжелым: наблюдается выраженная гематурия с рецидивами макрогематурии, протеинурия более 1 г/сутки, тенденция к формированию НС, присоединение АГ. Прогностически такая форма неблагоприятна, приводит к развитию ХПН менее чем за 10 лет от начала заболевания.
Нефротическая форма ХГН
Этиология часто остается неизвестной (идиопатический НС). Заболевание провоцируется переохлаждением, различными инфекциями (сифилис, подострый инфекционный эндокардит, хронические гепатиты В и С, ВИЧ), приемом лекарственных средств (НПВС, препаратов золота, Д-пеницилламином, каптоприлом и др.) Может протекать в рамках онкологических и системных заболеваний, особенно часто – СКВ, геморрагического васкулита. Нефротический синдром является признаком высокой активности гломерулонефрита и при отсутствии лечения приводит к гибели больного от осложнений или быстрого развития уремии.
Критерии НС включают массивную протеинурию, гипоальбуминемию; гиперлипидемию, отёки. Обязательными и достаточными признаками НС являются массивная протеинурия и гипопротеинемия (гипоальбуминемия).
Причины массивной протеинурии при ХГН - потеря отрицательного заряда и/или структурные повреждения БМК. Суточная потеря белка с мочой при НС превышает 3 г и может достигать 30-60 г. Длительная массивная протеинурия вызывает дистрофию эпителия канальцев и ускоряет развитие фиброза интерстиция и ХПН.
Гипопротеинемия при НС - следствие потери белков с мочой, в первую очередь низкомолекулярного альбумина, а также усиления катаболизма белков и перемещения их во внесосудистые пространства (отёчную жидкость). Диспротеинемия при НС выражается в резком уменьшении концентрации альбуминов (до 30-40 %) и в относительном повышении различных фракций крупных белков: альфа-2 и бета-глобулинов при первичном ГН, гамма-глобулинов - при волчаночном нефрите и амилоидозе.
Гиперлипидемия – характерный признак НС. Увеличивается уровень общего и эстерифицированного холестерина (ЛПНП), триглицеридов (ЛПОНП) и фосфолипидов. Механизм гиперлипидемии: усиление синтеза липидов в печени и замедление их катаболизма вследствие потери с мочой активаторов липопротеин-липазы. Гиперлипидемия приводит к гиперлипидурии, которая оказывает токсическое действие на эпителий канальцев, вызывая в нём дистрофические изменения и стимулируя воспаление и последующий фиброз интерстиция. В мочевом осадке появляются капли жира и «жироперерождённый эпителий» - слущенные клетки эпителия канальцев, перегруженные липидами.
Основная причина отёков при НС - гипоальбуминемия и снижение онкотического давления плазмы крови. Гипоонкотические отеки развиваются медленно: от момента появления массивной протеинурии до появления отеков проходит 4-6 недель.
Клинические проявления нефротической формы ХГН
НС может возникать в дебюте болезни или через несколько лет латентного течения ХГН, после переохлаждения или различных инфекций. До появления отеков жалобы могут отсутствовать. Вначале имеется период скрытых отёков, когда жидкость накапливается в межклеточном пространстве; при этом прибавка веса у взрослого может составить 5-6 кг. Затем, при снижении общего белка крови менее 55 г/л, появляются видимые отёки – рыхлые и легко перемещающиеся: утром более выраженные на лице, вечером - на нижних конечностях. Кожа над ними бледная, тёплая. Отёчный синдром часто достигает степени анасарки, когда кроме отёков подкожной клетчатки имеются и полостные отёки: гидроторакс, асцит, гидроперикард. При нарастании гидроторакса появляется одышка, в период развития асцита – распирающие боли в животе, тошнота, снижение аппетита, ощущение быстрого насыщения. Отмечается снижение диуреза до 500-700 мл/сутки, обусловленное развитием гиповолемии из-за перехода жидкости во внесосудистые пространства.
Кроме гипоальбуминемии, в появлении отёков при НС играют роль первично-почечная задержка натрия и повышение сосудистой проницаемости. Если эти факторы очень выражены, отёки развиваются бурно (в 2-3 дня) и начало болезни напоминает остронефритический синдром: олигурия и гиперволемические отеки; однако массивная протеинурия в дальнейшем приводит к гипопротеинемии и связанной с ней гиповолемии.
Тяжесть НС расценивается по степени гипоальбуминемии: если альбумины плазмы крови менее 20 г/л – это тяжёлый НС. Общий белок крови при этом обычно ниже 45 г/л. Все больные с тяжёлым НС имеют анасарку: отёки подкожной клетчатки и полостные (гидроторакс, асцит, гидроперикард). Прибавка веса у больного с тяжёлым НС может составлять до 30-50 кг.
Осложнения характерны для тяжёлого НС и включают:
инфекции (бактериальные, вирусные, грибковые);
сосудистые осложнения (тромбозы вен и артерий);
нефротический криз (гиповолемический шок).
Более редкие осложнения - ОПН, ДВС-синдром, отёк головного мозга, склер и сетчатки глаз.
Инфекции нередко являются причиной смерти больных с НС. Вторичный иммунодефицит развивается из-за потери с мочой гамма-глобулинов, снижения способности к выработке антител, ослабления фагоцитоза; усугубляется проводимой иммуносупрессивной терапией ГКС и ЦС. Особенно часты при НС пневмонии, ОРВИ, грибковые стоматиты и глосситы.
Тромботические осложнения НС: тромбозы периферических вен и артерий, тромбоз почечных вен, тромбоэмболия лёгочной артерии с развитием инфаркт-пневмонии; инфаркт миокарда. Их развитие обусловлено активацией механизмов свёртывания крови: усилением адгезии и агрегации тромбоцитов, гиперфибриногенемией, повышением уровней 5,7,8 и 13 факторов свёртывания крови; угнетением фибринолиза; дефицитом антитромбина-3 (теряется с мочой).
Факторами риска развития тромбозов при НС являются гиподинамия, гиповолемия, лечение ГКС.
Нефротический криз – прогностически неблагоприятное осложнение тяжёлого НС, является начальным проявлением гиповолемического шока. Прогрессирующая гиповолемия при НС обусловлена массивной потерей белков с мочой и снижением онкотического давления сыворотки крови; её может усугубить терапия диуретиками, лихорадка. При развитии нефротического криза объем циркулирующей крови может уменьшаться до 1-1,5 литров (при норме 4-6 л).
Нефротический криз проявляется интенсивными абдоминальными болями (клиникой острого живота). Живот вздут, болезнен во всех отделах, перистальтика вялая, могут быть положительными симптомы раздражения брюшины. Характерна фебрильная лихорадка, анорексия, возможна рвота. Наблюдается прогрессирующее снижение АД, тахикардия, снижается диурез. Возможно возникновение крайне болезненных эритем на коже живота, боковых поверхностях туловища, бёдер. Лабораторные данные: лейкоцитоз, анемия, высокая СОЭ, резкое повышение гематокрита. Патогенез клинических проявлений нефротического криза связывают с активацией калликреин-кининовой системы на фоне прогрессирующей гиповолемии. Образующиеся биологически активные вещества (брадикинин и др) усиливают сосудистую проницаемость и вызывают болевые эффекты.
Варианты течения НС:
Эпизодический: с НС в дебюте заболевания с последующей стойкой ремиссией;
Рецидивирующий: рецидивы НС чередуются со спонтанными или лекарственными ремиссиями. Развитие ремиссии НС значительно улучшает прогноз; ХПН развивается через 10-20 лет от начала заболевания (обычно так протекает ГНМИ);
Персистирующий: при резистентности к иммуносупрессивной терапии НС сохраняется в течение нескольких месяцев или лет до развития летального исхода от осложнений, либо до ХПН.
На фоне развившейся ХПН при хроническом гломерулонефрите выраженность НС затихает: протеинурия снижается, увеличивается общий белок крови, уменьшаются отеки; однако затем быстро прогрессирует уремия. Синдром АГ присоединяется ближе к ХПН, отражая развитие склеротических изменений почечной паренхимы. До ХПН в зависимости от морфологического варианта нефрита и чувствительности к патогенетической терапии проходит от 5 до 20 лет.
Морфологически у детей нефротическая форма чаще всего представлена более прогностически благоприятной формой - ГНМИ (до 80 %). У взрослых ГНМИ составляет всего 20 % нефротических ГН, в остальных случаях – это МП, МезПГН и ФСГС. Наиболее прогностически неблагоприятен ФСГС.
Смешанная форма ХГНподразумевает наличие НС и АГ с дебюта заболевания и отражает максимальную степень активности почечного процесса.Этиология: онкопатология, ВИЧ, подострый инфекционный эндокардит, малярия, СКВ, вирусные гепатиты В и С (особенно со смешанной криоглобулинемией), а также идиопатический. Возникновение заболевания может быть связано со значительным общим переохлаждением.
Характерно начало заболевания с клиники остронефритического синдрома: гематурия (часто макрогематурия), АГ, гиперволемические отеки, олигурия, снижение СКФ и азотвыделительной функции почек. Через 2-3 недели от начала заболевания массивная протеинурия приводит к снижению общего белка крови и развитию НС. Прогрессирует отёчный синдром. Сохраняется тяжёлая АГ, резистентная к медикаментозной терапии. При отсутствии эффекта от иммуносупрессивной терапии прогноз заболевания неблагоприятный, высок риск развития фатальных осложнений. При развитии ремиссии прогноз улучшается, однако возможны рецидивы остронефритического синдрома.
До развития терминальной ХПН проходит от 2 до 8 лет.
Морфологически представлен мезангиокапилярным (мембранопролиферативный) ГН, ФСГС.
Этиология НС:
1. Гломерулонефриты. НС может развиваться при любой морфологической форме первичного ГН, однако наиболее часто – при ГНМИ, мембранозном, мезангио-капиллярном ГН и ФСГС.
Из вторичных ГН наиболее часто с НС протекают ГН при системной красной волчанке, геморрагическом васкулите, криоглобулинемии, ANCA-ассоциированных васкулитах, подостром инфекционном эндокардите, сифилисе.
Выделяют лекарственный ГН, развивающийся при приёме Д-пеницилламина, кризанола, каптоприла, НПВС и других лекарственных средств.
2. Амилоидоз. НС чаще встречается при вторичном АА-амилоидозе, который осложняет хронические воспалительные и нагноительные заболевания (ревматоидный артрит, бронхоэктатическая болезнь). Для АL-амилоидоза НС менее характерен.
3. Паранеопластический НС - при раке желудка, кишечника, лёгкого, почки, молочной железы, лимфоме и других локализаций. Морфологически при этом в почках обнаруживают либо гломерулонефрит, либо АА-амилоидоз.
Нефропатия беременных.
ОЦЕНКА АКТИВНОСТИ ХГН
Оценка активности ХГН является важным условием успешной терапии заболевания. При низкой активности ХГН необходима нефропротективная терапия с применением блокаторов РААС – и-АПФ и/или БРА. При высокой активности ХГН показана иммунодепрессивная терапия. Адекватная оценка активности ХГН включает комплексный анализ клинических, биохимических, иммунологических и морфологических критериев.
Критерии активности хронического гломерулонефрита:
1) Клинические и биохимические:
- нарастание протеинурии в 2 раза по сравнению с предыдущей,
- нарастание выраженности гематурии;
- плохо контролируемая АГ;
- прогрессирующая почечная недостаточность при нормальных
размерах почек;
- нефротический синдром;
- остронефритический синдром.
2) Иммуноло