Трансдермальные терапевтические системы
Трансдермальные терапевтические системы
От редакции
Трансдермальные терапевтические системы представляют собой альтернативный способ назначения тех лекарств, которые не могут быть введены иначе, или их традиционный пероральный путь назначения является менее эффективным. Кожа обладает превосходным барьерным свойством, что ограничивает типы молекул, которые могут быть через нее введены. Тем не менее, для лекарств, обладающих этими свойствами, способ трансдермальной доставки препарата обеспечивает непрерывное дозирование на протяжении продолжительного периода времени. Физические и химические свойства трансдермалъных систем доставки позволяют назначать лекарства с большими размерами молекул, такие как протеины и другие биотехнологические продукты, которые на сегодняшний день могут вводиться в организм только с помощью болезненных и неудобных инъекций.
Процесс трансдермальной доставки лекарств
Кожа защищает тело от неблагоприятного внешнего воздействия. Это обеспечивается за счет труднопреодолимого барьера, который удерживает чужеродные молекулы от проникновения в организм. Также кожа является вместилищем для тканей и органов, регулирует температуру тела и первичную сенсорную чувствительность. Крайний слой кожи (роговой слой - stratum corneum) — основной компонент барьера для проникающих веществ. На рис. 1 представлена гистологическая структура кожи.
Рисунок 1. Структура кожи.
Огромное количество фармацевтических продуктов наносится на кожу. Такие препараты называют топическими, или дерматологическими, средствами. Несмотря на это, молекулы с соответствующими физико-химическими свойствами могут в небольшом количестве проникать через роговой слой, вызывая системный эффект. Эти продукты могут быть использованы в трансдермалъных системах доставки лекарств, или трансдермальных терапевтических системах.
Трансдермальные терапевтические системы (ТТС) обеспечивают альтернативный способ назначения препаратов, которые не могут быть введены иначе, или их традиционный пероральный путь введения менее эффективен из-за их нестабильности в ЖКТ, узкого терапевтического коридора или короткого периода полувыведения. В ТТС лекарственная молекула диффундирует из медикамента в поверхность кожи, затем препарат проходит сквозь роговой слой и достигает эпидермиса, а потом и дермы, где васкулярная сеть переносит его молекулы к органам.
Преимущества ТГС
Трансдермальная доставка лекарств имеет несколько преимуществ.
• В сравнении с пероральным назначением возможность обеспечить более быстрое действие лекарств.
• Возможность избежать проблем, связанных с пероральным приемом: инактивация или снижение активности лекарства в результате первого пассажа и желудочного метаболизма, а также связанные с этим неблагоприятные реакции.
• Возможность немедленного прекращения лечения при развитии неблагоприятных реакций.
• Обеспечение постоянной концентрации препарата в крови, без колебаний концентрации и связанных с этим неблагоприятных реакций.
• Снижение частоты назначения за счет доставки необходимой дозы препарата в более продолжительный период времени.
• Улучшение комплаентности пациентов (легкий способ применения препарата).
• Уменьшение необходимой дозы препарата, так как снижаются потери препарата, связанные с метаболизмом.
Модели ТТС
Самая простая форма ТТС состоит из следующих компонентов.
• Основная мембрана, предотвращающая высвобождение лекарства в окружающую среду и попадание влаги из вне.
• Лекарственный резервуар для растворения, хранения и высвобождения препарата.
• Мембрана, обеспечивающая оптимальную скорость высвобождения лекарства.
• Клей, склеивающийся при надавливании, используемый для удержания системы в адекватном контакте с кожей.
• Защитная пленка для хранения системы.
Рис. 2. Трансдермальные терапевтические системы.
В ранних моделях ТТС каждая функция обеспечивалась отдельно одним из компонентов (рис. 2). Эти системы, известные как "равиолли" (raviolli systems), изготавливаются путем введения раствора или геля с лекарством в пространство между основной мембраной и резервуаром с лекарством, затем термоспособом их сваривают с мембраной, контролирующей уровень высвобождения лекарства, по периметру покрывают клеем, склеивающимся при надавливании, и защитной пленкой. Процесс изготовления неудобен, а сам пластырь довольно громоздкий.
В новых ТТС, так называемых матриксных системах (matrix systems), клей, склеивающий при надавливании, выполняет различные функции: прилипание, хранение, высвобождение лекарства и контроль за уровнем высвобождения препарата (см. рис. 2). Процесс изготовления матриксной системы сравнительно прост, а пластырь очень тонкий. Однако иногда сложно найти клей, который на протяжении времени действия ТТС может растворить лекарство и высвободить его без кристаллизации или фазы сепарации. Более того, растворение и высвобождение препарата могут снизить силу склеивания и сцепления с кожей.
ТТС являются популярными во всем мире. В табл. 1 перечислены трасндермальные препараты, зарегистрированные в России, а в табл. 2 и 3 -зарегистрированные в других странах или находящиеся на разных стадиях разработки.
Таблица 1.Трасндермальные терапевтические системы, зарегистрированные в России (Реестр лекарственных средств, 2001)
| Активный ингредиент | Фирма | Название | Продолжи- тельность назначения | Раство- ритель | Тип |
| Никотин | Novartis Consumer Health | Никотинелл | 24 ч. | Нет | Матрикс |
| Нитроглицерин | Schering-Plough | Нитро-дур | 12- 14 ч. | Нет | Матрикс |
| Нитроглицерин | Schwarz Pharma | Депонит | 12-14 ч. | Нет | Матрикс |
| Фентанил | Janssen Cilag | Дюрогезик | 3 дня | Этанол | Raviolli |
Таблица 2. Трасндермальные терапевтические системы, зарегистрированные в других странах
| Активный ингредиент | Фирма | Название | Продолжительность назначения | Раство- ритель | Тип |
| 17 b-эстрадиол | Berlex Labs | Climara | 7 дней | Этерифици- рованная жирная кислота | Матрикс |
| 17 b-эстрадиол | Novartis | Estraderm | 3 дня | Нет | Raviolli |
| 17 b-эстрадиол | Novartis, Procter& Gamble, Rhone-Poulenc Rorer, Novo Nordisk | Menorest, Vivelle | 3-4 дня | Олеиновая кислота, пропиленгликоль | Матрикс |
| 17 b-эстрадиол | Parke-Davis | FemPatch | 7 дней | Этерифицированная жирная кислота | Матрикс |
| 17 b-эстрадиол | Procter & Gamble | Alora | 4 дня | Сорбитан монолеат | Матрикс |
| Клонидин | Boehringer Ingelheim | Catapres TTS | 7 дней | Нет | Матрикс |
| Никотин | Elan | Prostep | 24ч. | Нет | Матрикс |
| Никотин | Novartis | Habitrol | 24ч. | Нет | Матрикс |
| Никотин | SmithKline Beecham | Nicoderm CQ | 24 ч. | Нет | Матрикс |
| Никотин | Warner-Lambert | Nicotrol | 16 ч. | Нет | Матрикс |
| Нитроглицерин | Berlex Labs | Minitran | 12- 14 ч. | Этерифициро- ванная жирная кислота | Матрикс |
| Нитроглицерин | Novartis | TransdermNitro | 12- 14 ч. | Нет | Raviolli |
| Нитроглицерин | Schering-Plough | Nitrodur | 12-14 ч. | Нет | Матрикс |
| Нитроглицерин | Schwarz Pharma | Deponit | 12-14 ч. | Нет | Матрикс |
| Нитроглицерин | Searle | Nitrodisc | 12-14 ч. | Нет | Матрикс |
| Скополамин | Novartis | Transderm Scop | 3 дня | Нет | Raviolli |
| Тестостерон | Novartis | Testoderm | 24 ч. | Нет | Raviolli |
| Тестостерон | SmithKline Beecham | Androderm | 24 ч. | Этанол, глицерил монолеат, метил лауреат, глицерин | Raviolli |
| Фентанил | Janssen Silag | Durogesic | 3 дня | Этанол | Raviolli |
Таблица 3.Трансдермальные терапевтические системы, находящиеся на различных стадиях разработки
| Препарат | Показания | Компании разработчики |
| а-Интерферон | Рак, вирусная инфекция | Helix BioPharma |
| GP2128 | Сердечная недостаточность | Gensia |
| KB R6806 | Рвота | Organon |
| N0923 | Болезнь Паркинсона | Discovery Therapeutics |
| Альпростадил | Сексуальные расстройства | MacroChem |
| Бупренорфин | Боль | Gruenenthal |
| Буспирон | Тревога, депрессия, расстройство внимания | Sano |
| Ветепорфин | Рак, псориаз, артрит, ретинопатия | British Columbia University |
| Диклофенак | Боль, воспаление | Noven |
| Ибупрофен | Остеоартриты | MacroChem |
| Изорбит динитрат | Стенокардия | Rotta |
| Инсулин | Диабет | Dong Shin, Helix BioPharma, IDEA |
| Кетопрофен | Боль, воспаление | Noven |
| Кеторолак | Боль | Pharmetrix |
| Клонидин | Гипертония | Maruho |
| Ксаномелин | Болезнь Альцгеймера | Eli Lilly |
| Лидокаин | Боль, мигрень | American Pharmed, TheraTech |
| Метилфенидат | Расстройство внимания | Noven |
| Миконазол | Микозы | Noven |
| Никотин | Никотиновая зависимость | Cygnus, Hercon, Noven, Pharmacia & Upjohn |
| Никотин и мекамиламин | Никотиновая зависимость | Sano |
| Нитрат | Стенокардия | Pharmetrix |
| Нитроглицерин | Стенокардия | Hercon, Noven |
| Норэтистерон ацетат | Дефицит гормонов | Ethical |
| Норэтистерон и эстрадиол | Дефицит гормонов | Rotta |
| Оксибутин | Недержание мочи | Alza |
| Перголид | Болезнь Паркинсона | Athena Neurosciences |
| Пироксикам | Боль, воспаление | Noven |
| Празозин | Доброкачественная гипертрофия предстательной железы | Cygnus |
| Прогестоген | Дефицит гормонов | Noven |
| Сальбутамол | Астма | Noven |
| Сальбутамол + альбутерол | Астма | Sano |
| Селегилин | Болезнь Альцгеймера, депрессия | Somerset Laboratories |
| Синтетический прогестоген | Контрацепция, дефицит гормонов | Population Council |
| Скополамин | Рвота | Noven, Sano |
| Тестостерон | Гипогонадизм | Fabre |
| Тестостерон | Гипогонадизм, остеопороз | Ethical |
| Тестостерон | Дефицит гормонов | TheraTech |
| Тестостерон и эстрадиол | Дефицит гормонов | TheraTech |
| Тиатолсерин | Болезнь Альцгеймера | Axonyx |
| Тиацимсерин | Болезнь Альцгеймера | Axonyx |
| Тулобутерол | Астма | Hokuriku |
| Фенопрофен | Боль, воспаление | Noven |
| Физостигмин | Болезнь Альцгеймера | Pharmetrix |
| Флубипрофен | Боль, воспаление | Noven |
| Эстрадиол | Дефицит гормонов | Cygnus, Fabre, Hercon, Nitto Electric,Pharmetrix, Servier |
| Эстрадиол и левоноргестрел | Дефицит гормонов | Gruenenthal |
| Эстрадиол и норэтистерон | Дефицит гормонов | Ethical, Novartis |
| Эстрадиол и прогестин | Дефицит гормонов | Cygnus, TheraTech |
| Эстрадиол с синтетическим прогестогеном | Дефицит гормонов | Sano |
| Эстроген | Дефицит гормонов | Elan |
| Эстроген и прогестин | Дефицит гормонов | Hercon |
| Эстроген и прогестоген | Дефицит гормонов | Fournier, Sano |
| Эстроген и прогестоген | Контрацепция | Cygnus, Pharmetrix |
| Этинилэстрадиол | Дефицит гормонов | Cygnus |
| Этинилэстрадиол и нортинодрон ацетат | Дефицит гормонов | Warner- Lambert |
Анальгетики.
Трансдермальная доставка анальгетиков для терапии хронической боли является важной альтернативой для перорального и внутривенного назначения. Например, длительное 3-дневное действие трансдер-мальной формы фентанила. Эта форма обеспечивает купирование хронической боли у онкологических пациентов, а также позволяет избежать затрат на 3-4-разовое введение инъекций морфина, на вызов медицинской сестры, бригады скорой помощи, назначения противо-рвотных средств, на расходные материалы, а также другие материальные и нематериальные затраты родственников, и ликвидации некоторых неблагоприятных реакций морфина.
Заключение.
Несмотря на тесную физико-химическую взаимозависимость, трасндермальная доставка лекарственного средства имеет большие перспективы как альтернатива перорального и внутривенного назначения. Возможность управляемо ввести определенное количество лекарственного средства в течение продолжительного периода времени сделает привлекательными ТТС для пациентов, страдающих от хронических состояний, особенно для терапии хронических болей у инкурабельных онкологических больных, а также для лечения астмы. Кроме того, эти системы могут использоваться для гормонозаместительной терапии и контрацепции. В силу того, что трасндермальная доставка является простой в назначении, этот подход будет особенно привлекательным для пожилых пациентов, где комплаентность является одной из важных проблем.
В области гормонзаместительной терапии и контрацепции разработчики лекарственных средств пытаются использовать новые трансдермальные системы доставки для введения нескольких гормонов одновременно, следовательно, уменьшая неблагоприятные реакции, появляющиеся при введении только эстрогена. Комбинированные пластыри, которые доставляют эстроген и прогестерон одновременно, находятся на заключительных стадиях разработки.
Усовершенствование технологий даст возможность увеличить разнообразие препаратов, которые могут быть доставлены трансдермально, особенно для больших и ионизированных молекул биотехнологических лекарственных средств, которые в настоящее время могут быть введены только через болезненные инъекционные процедуры.
Кроме того, трансдермальная форма доставки лекарств дает фармацевтическим компаниям конкурентные преимущества на пути разработки лекарственных веществ: по затратам и наименьшему времени, необходимым для разработки, в патентной защите, защите от демпингующих генериковых компаний. По оценкам специалистов по анализу фармацевтического рынка, мировые объемы продаж трандермальных систем доставки лекарств будут расти. Это будет связано как с разработкой новых лекарств, так и с увеличением количества трансдермальных систем доставки.
Эти технологии достаточно хорошо изучены, но ни один из методов трансдермальных систем доставки не стал настолько популярным и крупным достижением, чтобы заменить другие пути введения лекарств. Однако всего лишь 20 лет назад не было никакой возможности доставлять лекарства через кожу для системного действия. Может быть, в последующие годы некоторые многообещающие достижения в технологиях позволят усовершенствовать этот путь доставки.
Трансдермальные терапевтические системы
От редакции
Трансдермальные терапевтические системы представляют собой альтернативный способ назначения тех лекарств, которые не могут быть введены иначе, или их традиционный пероральный путь назначения является менее эффективным. Кожа обладает превосходным барьерным свойством, что ограничивает типы молекул, которые могут быть через нее введены. Тем не менее, для лекарств, обладающих этими свойствами, способ трансдермальной доставки препарата обеспечивает непрерывное дозирование на протяжении продолжительного периода времени. Физические и химические свойства трансдермалъных систем доставки позволяют назначать лекарства с большими размерами молекул, такие как протеины и другие биотехнологические продукты, которые на сегодняшний день могут вводиться в организм только с помощью болезненных и неудобных инъекций.