Иммунологическая толерантность

Иммунологическая толерантность — состояние организма, ха­рактеризующееся ареактивностью по отношению к специфичес­кому антигену при сохранении реактивности к другим антигенам. Это специфическое подавление иммунного ответа, вызванное предварительным введением антигена. Р.Д. Оуэн (1945г.) впер­вые описал естественно индуцированное состояние толерантнос­ти у крупного рогатого скота. Он изучал дизиготных телят-двоен. Поскольку у таких плодов общая плацента, они обменивались кровью в период внутриутробного развития. В постнатальный пе­риод у каждого теленка в крови циркулировали эритроциты обоих животных. Такие телята не реагировали иммунологически на ан­тигены друг друга, между ними были возможны пересадки легко приживляющихся кожных трансплантатов.

Однако датой открытия нового явления — иммунологической толерантности—был 1953 г. Его авторами стали М.Гашек и П. Медавар с сотр. Основным методическим приемом М. Гашека был эмбриональный парабиоз развивающихся зародышей птиц через хорионическую мембрану. После вылупления цыплята при­обретали взаимную толерантность. При внутривенном введении эритроцитов у реципиента-парабионта не происходило выработки антител и элиминации введенных клеток, приживляемые им вза­имные кожные трансплантаты не отторгались, однако аллогенные лоскуты кожи от других особей отторгались в течение 10—11 дней.

Было установлено, что иммунологическую толерантность мож­но индуцировать, не только вводя антигены эмбрионам. Выяви­лось, что существует так называемый адаптивный период раннего, постнатального развития у большинства млекопита­ющих и птиц, во время которого может быть индуцирована ареактивность к субстанциям, в обычных условиях вызывающим иммунный ответ. Для мышей, кур, индеек адаптивный период ра­вен 1—2 дням, для крыс, собак, уток—2—5 дням. Переливание крови щенкам обеспечивает толерантность к приживляемому лос­куту кожи донора в течение одного года.

Полагают, что сравнительная легкость индукции толерантнос­ти животных с еще не созревшей иммунной системой связана с высокой активностью популяции супрессорных Т-клеток, сочета­ющейся с недостаточной функциональной активностью Т-хелперов и макрофагов.

Состояние индуцированной иммунологической толерантности характеризуется следующими основными особенностями:

Ø индукция толерантности осуществляется под влиянием суб­станции антигенной природы. Чем больше доза антигена, тем выше степень толерантности и тем она длительнее;

Ø толерантность возникает тем легче, чем больше степень род­ства донора и реципиента;

Ø толерантность иммунологически специфична, т.е. распростра­няется на те антигены, к которым индуцирована;

Ø наиболее активны в создании истинной толерантности крове­творные ткани миелоидного и лимфоидного рядов, способные к активной пролиферации.

Экспериментально вызванную иммунологическую толерант­ность можно определить как приобретенную в отличие от есте­ственной, или аутотолерантности, т.е. состояния ареактивности к собственным тканям.

В настоящее время толерантность иммунной системы к соб­ственным антигенам объясняют следующим образом. На ранних этапах развития плода иммунная система контактирует с соб­ственными антигенами. При этом В- и Т-клетки на начальных стадиях дифференцировки из лимфоцитов-предшественников чрезвычайно чувствительны к антигену и их контакт даже с низ­кими концентрациями собственных антигенов парализует или элиминирует все специфические к собственным антигенам клоны незрелых В- и Т-лимфоцитов.

Поскольку лимфоциты продолжают дифференцироваться в ко­стном мозге и тимусе на протяжении всей жизни индивида, следу­ет признать, что этот процесс, называемый элиминацией клонов, по всей вероятности, служит активным и непрерывно действую­щим механизмом, препятствующим возникновению иммунной реакции на «свое» и у взрослых животных.

Толерантность, ареактивность по отношению к антигену могут быть индуцированы и во взрослом состоянии.

Л. Фелтон (1949 г.) описал феномен иммунологической неотве-чаемости по отношению к пневмококкам у мышей, которая воз­никла после инъекции им большого количества пневмококкового полисахарида. Если мышам вводить 0,5 мкг полисахарида, разви­вается иммунное состояние к последующему заражению микро­бами, если же вводить 550 мкг, то развития иммунитета не про­исходит, а возникает полная ареактивность по отношению к пневмококкам и зараженные после этого животные погибают. Этот феномен получил название иммунологического паралича. Он спе­цифичен, зависит от дозы антигена и продолжается до тех пор, пока антиген персистирует в организме. В дальнейшем оказалось, что иммунологический паралич возникает и после введения жи­вотным больших доз растворимых белков. У мышей угнетается антителогенез в ответ на последующую иммунизацию сывороточ­ными белками. Причем состояние иммунологического паралича сохраняется в течение 2—3 мес. Его можно продолжить повторны­ми инъекциями антигена.

Установлено, что некоторые препараты, относящиеся к имму-нодепрессантам, оказались весьма эффективными средствами, со­действующими индукции толерантности во взрослом состоянии. Наибольшее распространение в опытах создания иммунологической толерантности у взрослых животных получили 6-меркаптопурин, имуран, аметоптерин, циклофосфамид. Все эти препараты подобно рентгеновскому облучению сами по себе не создают толе­рантности. Под их влиянием лишь угнетается выработка антител или удлиняется период жизни трансплантата.

В конце 60-х годов было положено начало новому направле­нию в учении об иммунологической толерантности. Была выявле­на ее роль в инфекционной патологии человека (вирусный сыво­роточный гепатит) и животных при внутриутробном заражении плода, особенно вирусами. Наряду с возможностью гибели эмбри­она и абортированием от больных матерей могут рождаться жи­вотные, устойчивые к инфекту, особенно вирусного происхожде­ния. У инфицированных в период утробного развития плодов нет противовирусных антител, поэтому, не проявляя признаков бо­лезни, они могут быть вирусоносителями и вирусовыделителями, служить источником заражения. Известно, например, что при ес­тественном заражении свиноматок чумой или при вакцинации их живым аттенуированным вирусом у новорожденных поросят воз­никает состояние иммунологической толерантности. Они стано­вятся вирусовыделителями и способны вызвать вспышки чумы в свиноводческих хозяйствах.

При бруцеллезе от больных коров рождаются телята с очень низким титром антител или их отсутствием, что может быть объяснено иммунологической толерантностью, индуцированной во время плодоношения.

Свиньи, зараженные лептоспирами, в 30—35 % случаев, по данным ряда авторов, при серологическом обследовании на нали­чие специфических антител не реагируют, или у них выявляются очень низкие титры.

Аборты инфекционного происхождения при бруцеллезе овец и коров, вибриозе, паратифозном и вирусном абортах овец, парати­фе и ринопневмонии кобылиц происходят в основном в конечной стадии плодоношения и могут быть объяснены эмбрионально ин­дуцированной толерантностью.

К медленно развивающимся и хроническим вирусным инфек­циям с явлениями иммунологической толерантности относят ви­русный сывороточный гепатит человека, лейкоз кур и мышей, скрейпи овец и коз, алеутскую болезнь норок и др.

По данным многих исследователей, иммунологическая толе­рантность может быть индуцирована и заражением молодняка в первые же дни после рождения различного рода паразитами, их яйцами и личиночными формами.

Однако проблема индукции иммунологической толерантности при инфекционных и паразитарных заболеваниях, введении анти­гена любой этиологии новорожденным в адаптивный период, воз­никновение на этой основе рантинга еще требует самого внима­тельного отношения. Особенно необходимо тщательное изучение последствий массового введения вакцин животным в первые часы и дни после рождения или вылупления птенца из яйца. Если сле­довать строгим канонам учения об иммунологической толерант­ности, то такие животные могут в большом числе поражаться син­дромом рант, рантовой болезнью со всеми ее последствиями.

РАНТИНГ

При исследовании индукции толерантности молодняка живот­ных в адаптивный период выяснилось, что при создании истин­ной толерантности у новорожденных животных большинство из них заболевают, а часть погибает в течение 2—4 нед. Заболевание характеризуется своеобразными признаками, получившими на­звание «синдрома рант», или «рантинга» (недоразвитость живот­ного, низкорослость, карликовость). Этот термин применен как к млекопитающим, так и к птицам. Так, введение лимфоидных кле­ток, взятых от взрослых кур, генетически отличающихся от кури­ных эмбрионов, приводило к тому, что вылупившиеся цыплята отставали в росте от интактных, часть из них погибала. Если же лимфоидные клетки помещали на хорионаллантоисную мембра­ну, то определенное число лимфоцитов становилось центром раз­вития очагов клеточной пролиферации и спустя несколько дней мембрана превращалась в диск с видимыми на глаз своеобразны­ми воспалительными очагами. Этот вариант агрессии пересажен­ных клеток против реципиента вошел в литературу под названием «феномена Симонсена».

Следовательно, одна и та же манипуляция введения новорож­денным или эмбрионам 10—20 млн лимфоидных клеток от взрослых аллогенных доноров в одних случаях заканчивается развитием иммунологической толерантности, в других — болез­ни рант. Понять это явление помогли чистолинейные животные. Следует отметить, что лимфоидная и кроветворная ткани транс­плантата отличаются от трансплантатов органов и кожи. Органы только стимулируют иммунный ответ организма, сами же инерт­ны. Кроветворные и лимфоидные ткани содержат иммунологически компетентные клетки. Помимо стимуляции иммунного ответа реципиента они сами способны иммунологически реагиро­вать против реципиента.

Основной аналитический эксперимент, объясняющий природу болезни рант как реакцию трансплантата против реципиента, проводят с использованием животных двух чистых линий и гибри­дов между ними.

Обозначим одну родительскую линию как АА, другую — ВВ, гибридов — АВ. Введение новорожденным мышатам линии АА или ВВ лимфоидных клеток АВ никогда не приводит к болезни рант. Наоборот, введение клеток АА и ВВ мышатам АВ сопровождается развитием жесточайшего рантинга. Эти результаты законо­мерны. В первом случае для клеток трансплантата (АВ) в организ­ме реципиента (АА) нет ни одного антигена, который не был бы представлен в его антигенном наборе. Иначе говоря, в данной си­туации трансплантат не имеет основы для развития иммунологической реакции против реципиента. Животные растут нормально, у них устанавливается толерантность по отношению к введенным антигенам. Им можно пересаживать кожу от доноров ВВ, она бу­дет приживаться. Во втором случае (клетки АА в организме АВ) трансплантат АА дает резкую реакцию против антигенов второй родительской линии (ВВ), оставаясь невидимым для иммунной системы реципиента. Толерантность ни к каким тканям не разви­вается.

В тех случаях, когда новорожденным животным одной линии вводят кроветворные клетки другой линии, судьба животного за­висит от многих причин: характера трансплантируемых клеток, их количества, степени генетических различий между донором и ре­ципиентом, определяющих силу реакции трансплантата против хозяина. Чем меньше генетические различия, тем больше возмож­ностей избежать болезни рант и установить толерантность к до­норским тканям. Однако это справедливо только для эмбрионов и новорожденных. У животных, переживающих адаптивный пери­од, развивается собственная иммунологическая реактивность, и они приобретают способность отторгать трансплантаты. Вызвать болезнь рант у этих животных трудно, так как генетически чуже­родные лимфатические клетки разрушаются иммунной системой реципиента. Через несколько дней после рождения болезнь рант можно вызвать только у гибридов первого поколения при введе­нии клеток одной из родительских линий, когда реакция хозяина против трансплантата генетически исключена.

Симптоматика болезни рант характеризуется в основном отста­ванием в наращивании массы тела, недоразвитием, появлением диареи, возникновением дерматитов, кровоизлияний. Синдром рант обязательно предполагает химеризм, т.е. приживление до­норских клеток в организме реципиента и активное их функцио­нирование. Соотношение клеток донорской и реципиентной при­роды зависит от периода болезни и генетических взаимоотноше­ний донора и реципиента.

Спленомегалия — один из характерных признаков болезни рант. Она развивается к 10 — 12-му дню. Для оценки спленомегалии пользуются показателем СИ — селезеночным индексом. СИ — отношение между массой селезенки и массой данного жи­вотного. В норме селезеночный индекс равен единице, а при бо­лезни рант он составляет 1,5—2,5.

Морфологические изменения в наиболее поражаемых тканях проявляются тем, что эпидермис кожи истончается, усиливается кератинизация, эпидермис отделяется от дермы. Ткани инфильтрируются клетками типа лимфоцитов, гистиоцитов, плазмоцитов. Лимфатические узлы увеличиваются, исчезает лимфоидная струк­тура, лимфоидные фолликулы заполняются ретикулярными и плазматическими клетками, их предшественниками. Аналогичная реакция наблюдается и в селезенке. Кроме того, в ней возникают очаги экстрамедуллярного кроветворения. В печени могут разви­ваться массивные очаги деструкции паренхимы и амилоидоз. Если животное не погибает в течение 2—3 нед, гиперплазия лимфати­ческих узлов и селезенки сменяется резко выраженной атрофией лимфоидной ткани.

Весьма существенным синдромом болезни рант и других форм реакции трансплантата против хозяина является иммунодепрессия, выражающаяся в резком угнетении иммунологической реак­тивности организма реципиента. При этом в лимфоидной ткани животных накапливается большое количество лимфоцитов, отно­сящихся к классу Т-супрессоров и Т-киллеров.