Стресс, импульсивность и жажда острых ощущений
Способность справляться со стрессом и склонность к острым ощущениям связаны с геном на Х-хромосоме, ответственным за фермент моноаминоксидаза (МАО). Одна из версий этого гена связана с жаждой острых ощущений, а также с управлением химическими мессенджерами (такими, как дофамин и серотонин). Низкие уровни МАО связывают со склонностью добиваться немедленного вознаграждения, невзирая на последствия. Необычный вариант этого гена, обнаруженный у трех поколений голландских уголовников, демонстрировал поразительную связь между молекулами и преступным умыслом. Ген кодирует фермент, находящийся в синапсах между клетками мозга, и удаляет избыточные мессенджеры. Распространенный вариант этого гена производит менее активный фермент, не столь эффективный в удалении излишков. Такой вариант обнаруживается у любителей острых ощущений[72]. А версия гена с высокой активностью, видимо, защищает от стресса. В моем геноме есть версия гена с высокой активностью и, следовательно, риск асоциальности моего поведения меньше. Меня часто называют «гадким мальчиком биологии», вредным типом и даже «сатаной». Тем не менее, не думаю, что даже мой самый суровый критик станет отрицать, что я могу справиться с большим стрессом.
Меня предупредили, что может развиться перитонит, а поскольку он способен привести к летальному исходу, нужно как можно быстрее оперироваться. Но сначала нужно избавиться от инфекции. Меня пролечили аугментином – антибиотиком, созданным в компании SmithKline Beecham , которая и была, в первую очередь, виновником этой стрессовой ситуации. Моя жизнь продолжалась в том же лихорадочном темпе, пока в конце года я не полетел в Монако на крупный международный симпозиум. Делая доклад, я почувствовал, что весь горю, – явно поднималась температура, и начались страшные боли. Я позвонил своему хирургу; он велел принять аугментин и возвращаться домой. Прилетев в Мэриленд, я поехал в больницу, где мне удалили участок толстой кишки. Потом я согласился попробовать новый метод купирования боли, и мне показалось, что я окончательно выздоровел. При малейшем ощущении боли я включал специальный насос, впрыскивающий небольшие дозы наркотика в спинной мозг. Вспоминая свою работу во Вьетнаме, я поражался, что даже с пятнадцатисантиметровым разрезом на животе я мог подниматься по лестнице и ходить по больнице. Все, да и сам я тоже, считали меня суперменом. Через два дня я захотел домой, хотя врачи предлагали подождать неделю, а лучше – парочку. Я настаивал, потому что больница слишком напоминала мне о Дананге. Спинной насос удалили, но уже на следующее утро я молча лежал на своей больничной койке, бледный и слабый, и больше нигде не разгуливал – малейшее движение вызывало сильную боль.
Когда Клэр приехала за мной, она пришла в ужас от моего состояния и стала уговаривать меня остаться в больнице. Но я твердо решил ехать домой, и ей пришлось вести машину с черепашьей скоростью: даже небольшая неровность дороги отзывалась острой болью. В течение следующих нескольких дней Клэр не раз грозилась вызвать скорую помощь и отвезти меня обратно в больницу. Но очень скоро я вышел на работу.
Как ни странно, но SmithKline Beecham и HGS стали все больше беспокоиться насчет прав TIGR на публикацию своих результатов. Создавалось впечатление, что их опасения растут с ростом наших новых открытий по проекту «Анатомия генов человека».
Я надеялся, что усыпил их бдительность, согласившись выжидать 18 месяцев до публикации статьи о половине генов человека, но это оказалось моей очередной стратегической ошибкой. Вероятно, постепенная публикация результатов секвенирования доставило бы им меньше огорчений, нежели сногсшибательное сообщение о секвенировании тысяч последовательностей в одной-единственной статье, произведшей впечатление разорвавшейся бомбы.
Пока мои сотрудники продолжали анализировать данные EST и пытались понять их значение для биологии и медицины, руководство SmithKline Beecham затеяло новую дискуссию о возможности публиковать результаты исследований, ограничивая доступ к этой информации конкурентам. Я не представлял себе, как достичь значительных результатов без широкой доступности полученных нами данных в специальной литературе. Разумеется, я хотел, чтобы на основе моих исследований создавались новые лекарства и методы диагностики, но понимал, что HGS и SmithKline со своими патентами и армией исследователей способны этому противостоять.
Как ни парадоксально, лавина выдаваемых TIGR результатов вовсе не вызвала гордости и восхищения, а превратилась для HGS в источник проблем – они просто не знали, что с этим делать. Они уже начали получать результаты своего собственного секвенирования и, по условиям соглашения, должны были передавать их нам. Если бы я предоставил им один ген какого-нибудь заболевания, они бы знали, как использовать результаты этого открытия, провели бы испытания и создали новые лекарственные препараты. Я же в течение нескольких месяцев передавал им тысячи генов. Использовать наши результаты было то же самое, что «пытаться напиться из водопада», – жаловались в HGS . А я не понимал, почему HGS и SmithKline хотят ограничить доступ к обнаруженным нами генам, хотя сами в состоянии обработать максимум десяток. По существу, это был вопрос чести: они не хотели признавать, что кто-то другой сделал открытие, которое сами они проморгали.
И тогда мы внесли изменение в принятое ранее соглашение, по которому HGS имела исключительное право использовать ген в течение двух лет с момента его обнаружения. В соответствии с новым протоколом, более 11 тысяч EST, представляющих 7500 генов, будут переданы на хранение в GenBank . Эти гены будут описаны в нашей статье, в то время как остальные, предположительно представляющие более 100 тысяч последовательностей, будут доступны на веб-сайтах TIGR и HGS , но с некоторыми ограничениями.
85 % будут считаться результатами «первого уровня», доступными всем исследователям в университетах, государственных лабораториях США и некоммерческих исследовательских институтах. Что касается остальных 15 %, результатов так называемого «второго уровня», тщательно проанализированных в HGS или SmithKline , то ученые были обязаны подписать соглашение о необходимости согласовании с HGS права на коммерциализацию продуктов, полученных в результате использования этих данных. При оформлении результатов второго уровня автоматически ставилась дата, что гарантировало их перевод на первый уровень по истечении шести месяцев.
После долгих обсуждений я сдал статью о результатах нашего проекта «Анатомия генов человека» в Nature. Поскольку статья была примерно в двадцать раз длиннее, чем обычные материалы, редакция планировала опубликовать ее в специальном выпуске «Каталог генома», который будет включать первые данные по картированию генома человека, и наши EST займут там ключевую позицию. Эта новость была приятной, но тут руководство SmithKline меня огорчило – они предложили провести недельный «саммит» где-нибудь вдали от посторонних глаз, в незаметном второразрядном отеле, и обсудить проблемы, связанные с публикацией в Nature .
Вместе со Стивом Паркером и несколькими учеными из TIGR я вошел в темный, обшарпанный конференц-зал и опешил, увидев сомкнутые ряды выстроившихся перед нами двадцати пяти сотрудников SmithKline и HGS и более десятка адвокатов. Через четыре дня напряженных дискуссий я понял, как разваливаются многомиллионные соглашения о разводе из-за споров о том, кому принадлежат, к примеру, серебряные ложки, или почему подписание договора купли-продажи на дом срывается из-за препирательств, кому достанется вешалка для полотенец. Камнем преткновения в 174-страничной рукописи нашего соглашения оказалась Таблица 2 с перечислением использованных для EST органов, тканей и клеточных линий. В разделе «кости» было пять подкатегорий: костный мозг, хондросаркома, кости плода, остеосаркома и остеокласты – клетки, разрушающие кости. Эти остеокласты и стали предметом интенсивных дебатов.
Считается, что остеокласты играют определенную роль в остеопорозе – заболевании, характеризующемся ослабленными, хрупкими костями. Это заболевание поражает примерно 50 % европеоидных и монголоидных женщин старше 65 лет. Мы выделили несколько новых генов протеазы из остеокластов библиотеки кДНК, а руководство SmithKline , при поддержке Хазелтайна и HGS , настаивало на удалении из таблицы так называемого «слова на букву “О”» и замены его ничего не примечательным словом «кости». Не поставив нас в известность, специалисты SmithKline уже давно и тщательно изучали протеазы с целью создания ингибиторов для лечения остеопороза. Четыре дня подряд мы «пережевывали» этот вопрос, а на пятый день ожесточенных дебатов начали орать друг на друга. Я хотел побыстрее опубликовать свою статью и, самое главное, просто не мог больше терпеть этого безумного давления, поэтому сдался и покинул саммит. Уверен, что ни один читатель не заметил слово «кости» в Таблице 2 в «Каталоге генома». Но я его заметил, и мои коллеги тоже. Такой компромисс не стал предметом нашей гордости, зато мы получили добро на публикацию статьи в Nature .
Эти разногласия не были нашей самой большой проблемой. Дело в том, что условия, на которых HGS и SmithKline позволяли ученым использовать наши результаты, тоже оказались под пристальным вниманием. Заголовок в Science гласил: «HGS открывает свои банки данных – не бесплатно», а в Nature – « HGS претендует на исключительные права на все патенты со своими последовательностями кДНК». Один из директоров SmithKline Джордж Поуст защищал жесткую позицию HGS по отношению к конкурентам, стремящимся получить доступ к результатам TIGR: «Мы вложили более 100 миллионов долларов в исследования Крейга Вентера в TIGR и даже дополнительно потратили 8,5 миллиона, чтобы сделать базу данных доступной академическому сообществу, и поэтому считаем вполне разумным претендовать на доходы от любого практического применения результатов, полученных за наши деньги»[73].
На некоторое время журналисты переключились от нас на полемику, возникшую по поводу еще одного резонансного открытия гена, точнее, мутаций в гене рака молочной железы. Не так давно стало известно, что в редких случаях рак молочной железы может быть наследственным и вызываться мутантными генами, которые передаются детям от родителей. Оценки частоты этого явления колеблются в диапазоне от 1 до 3 %. В 1990 году, после детального картирования членов семей больных раком молочной железы, Мэри-Клэр Кинг из Калифорнийского университета в Беркли и ее сотрудники определили примерную область локализации гена рака молочной железы на хромосоме 17 и приступили к широкомасштабным поискам его точного местонахождения.
Мне нравилась Мэри-Клэр, я считал ее не только хорошим ученым, но и настоящим лидером, и когда Бернадин Хили искала замену Уотсону, я даже предлагал ей кандидатуру Мэри-Клэр.
Итак, десятки групп исследователей со всего мира приняли участие в поисках гена рака молочной железы. Если бы эти исследования велись традиционными методами, как в случае с геном болезни Хантингтона, ген рака молочной железы нашли бы через лет десять, поэтому Мэри-Клэр была в восторге от нашего участия в этой работе. Но потом, понятное дело, ее стал беспокоить вопрос о патентных правах HGS .
После продолжительных дискуссий со Стейнбергом и Хазелтайном я добился письменного согласия от руководства HGS , что они не будут оформлять патенты на ген рака молочной железы. Заручившись их согласием, мы были готовы присоединиться к охоте на этот ген, как только Мэри-Клэр пришлет мне клоны ДНК из участка хромосомы 17, где предположительно он находился. Но для начала ей нужно было проконсультироваться с одним из ученых, которые помогли изолировать эти клоны, а именно, с Фрэнсисом Коллинзом.
Через некоторое время, не получив ничего от Мэри-Клэр, я позвонил ей – узнать, что случилось с клонами. Она объяснила, что дело во Фрэнсисе. Он, якобы, требовал внесения своей фамилии в список авторов всех статей об исследованиях рака молочной железы (что она считала абсолютно недопустимым) и угрожал прекратить ее финансировать, если она пошлет нам ДНК для секвенирования. Мэри-Клэр не захотела рисковать и предпочла не посылать мне клоны.
Мы с Клэр были в ярости. Я знал о напряженных отношениях между Мэри-Клэр и Фрэнсисом, но если она правильно передала мне его слова, это означало злоупотребление служебным положением в карьерных целях. Я был еще больше возмущен поступком Мэри-Клэр, которая повелась на этот шантаж. Мы были так разочарованы и возмущены еще и потому, что результаты этой «охоты на ген» могли благотворно повлиять на здоровье женщин из зоны риска.
Через несколько месяцев руководство НИР – Национального института рака (отделение НИЗ) – решило сделать приоритетным секвенирование гена рака молочной железы и предложило соискателям присылать заявки. Мы в очередной раз попытались получить ДНК и снова получили отказ. Я позвонил директору НИР Сэму Бродеру и объяснил, что нам даже не требуется дополнительное финансирование, а нужен только образец ДНК. Он нам посочувствовал, но сказал, что не может заставить исследователей выложить клоны в общий доступ.
В очередной раз политика оказалась выше науки. Хотя Коллинз и критиковал HGS и TIGR за их нежелание сделать свои результаты более доступными для научного сообщества, сам-то он явно перекрывал доступ к клонам ДНК, созданным на деньги налогоплательщиков. Он просто хотел получить преимущества в гонке за обнаружение этого гена, ну и прославиться. В итоге в сентябре 1994 года всех победили Роджер Уайзман из Национального института гигиены окружающей среды штата Северная Каролина и Марк Сколник из Университета штата Юта. В общей сложности, сорок пять ученых приняли участие в выделении онкогена, так называемого BRCA1 – гена рака молочной железы 1. Пока члены команды Сколника позировали фотографам журнала Time , вновь возник вопрос об интеллектуальной собственности. Сколник создал компанию под названием Myriad Genetics для патентования генов и их продвижения на рынке, и пресса сразу же провела параллель с «делом Вентера».
Мне кажется, суть происходящего лучше всего сформулировал один исследователь из Центральной больницы штата Массачусетс, процитированный журналом Nature :
«Похоже, в генетике началась новая эра: благодаря поддержке промышленности возникают реальные возможности для быстрого и эффективного проведения высококачественных научных экспериментов»[74].
Science и Nature продолжали публиковать сообщения о патентах на гены HGS и TIGR, а заодно и Myriad . В лабораториях всего мира захотели обследовать женщин на ген рака молочной железы, но Myriad запрещала делать это на коммерческой основе. Парадокс заключался в том, что если бы нам разрешили получить клоны ДНК, ген рака молочной железы не был бы запатентован, и обследование можно было бы беспрепятственно проводить в любой лаборатории.
К тому времени на мировой арене у нас появились и другие серьезные конкуренты в секвенировании, в том числе основанный в 1992 году фондом Wellcome Trust совместно с MRC Институт Сенгера. Кроме того, для обеспечения доступа европейских биологов к результатам секвенирования был создан Европейский институт биоинформатики.
У Великобритании имелась особая причина относиться к геномике серьезнее, чем большинство других стран, ведь именно в Великобритании началась генетическая революция – после открытия в 1953 году Уотсоном и Криком структуры двойной спирали, а затем объяснения Сенгера, как читать ее код.
Раздосадованное своими неудачными попытками извлечь выгоду из геномики, руководство Wellcome организовало осенью 1994 года в Вашингтоне закрытое заседание для обсуждения коммерческого использования генетических исследований. Инициаторами дискуссии, в которой приняли участие около тридцати человек, были директор научной программы фирмы Майкл Морган, Фрэнсис Коллинз и генетик Том Каски из Merck .
У главных игроков было много общего. Wellcome и НИЗ потеснил небольшой институт с бюджетом менее 1 % от их собственных, а Merck был в пух и прах разбит SmithKline .
Редакция Nature , готовящая к публикации мою статью «Анатомия гена человека», с сочувствием прокомментировала в своей передовице, как я «сталкивал лбами своих конкурентов», и сделала следующий вывод: «Вместо того, чтобы топить Вентера, геномное сообщество могло бы с пользой для себя попробовать применить его методы»[75]. Хотя Уотсон и многие другие все еще грозились бойкотировать журнал, если редакция опубликует мою статью, Моргану вроде удалось внести положительную струю в дебаты на той встрече. Он предложил продемонстрировать примирение между SmithKline, HGS и их критиками из университетской среды, чтобы геномное сообщество заговорило о возможности создания генетических карт на основе EST, официально признав их важность[76].
Однако 14 октября 1994 года, в день своего рождения, я обнаружил в Science трехстраничный материал под заголовком: «Препирательства по поводу фрагментов генов»[77]. В статье говорилось, что участники встречи выплеснули накопившиеся у академического сообщества чувства возмущения и разочарования в связи с идеей патентования генов. Как выразился автор комментария в Science , «если кому-то сегодня и была отведена роль Франкенштейна, то это был Институт геномных исследований». (Один мой коллега в TIGR с сожалением заметил: «Они гонятся за нами с горящими факелами и вилами».)
Главный конкурент SmithKline , компания Merck , стремилась нарушить запрет своего соперника на применение EST по вполне понятным причинам: у Merck не было своей программы геномики, не было даже примитивных средств биоинформатики, зато был директор по науке, откровенно настроенный против геномики. Однако объявление HGS о своем эксклюзивном контракте с SmithKline Beecham вызвало у руководства компании сильное раздражение. Если Merck не суждено стать главным игроком, пусть не будет им никто. Руководство компании заплатило Бобу Уотерстону из Вашингтонского университета в Сент-Луисе за секвенирование EST человека и скорейшую передачу результатов в dbEST – публичную базу данных, созданную еще в мою бытность в НИЗ как специальное хранилище последовательностей EST.
Merck делала вид, что действовала «на благо человечества», а Уотерстон был только рад. Журналисты любят стереотипы, а тут вырисовывался простой и соблазнительный образ: «хорошие ребята» действуют на благо общества, а «плохие парни» работают на частные компании.
Руководители Merck , должно быть, со смеху покатывались у себя в компании: их стратегическое и расчетливое решение все восприняли как попытку спасти мир от алчных капиталистов! «Компания Merck , – писал Салстон, – сделала большое дело для науки – победил принцип свободного доступа к геномной информации»[78].
Кроме Merck , «хорошими ребятами» была и компания Wellcome , вторая по величине благотворительная организация в мире, финансируемая за счет прибылей и щедрости фармацевтической компании и наделенная безналоговым статусом, а также американская правительственная организация, упустившая инициативу, когда метод EST впервые продемонстрировал свои впечатляющие возможности. Вопрос, почему она оказалась вовлеченной в организованную британскими фирмами травлю американской биотехнологической компании, до сих пор не дает мне покоя. Обвинения их поистине непостижимы, ведь мы стали единственными исследователями, которые секвенировали EST и были готовы сделать многие из них доступными.
Я же оказался в центре этой мыльной оперы, эдаким олицетворением злодейского образа компании, «которую геномным исследователям так нравится ненавидеть», как выразился автор статьи в Science [79]. Разыгрывалась обычная карта: якобы я «снимал сливки» и «захватывал территории». Порой нам делали и комплименты, причем с самых неожиданных сторон. «TIGR и Вентер сделали замечательную работу, а их результаты отличаются высоким качеством», – заявил Эрик Ландер.
Больше всего мне понравилось высказывание Вармуса: «Жаль, что мы не настояли, чтобы кто-нибудь создал подобную базу данных для открытого доступа несколько лет назад». Мне тоже жаль, что они этого не сделали. Возможно, Вармус не знал, что я разработал EST еще в НИЗ, хотел там же их секвенировать и, наконец, был вынужден уйти из НИЗ, чтобы получить возможность для такого секвенирования.
Как ни странно, столь назойливое внимание прессы оказалось мне во многом на руку. Статья в The Wall Street Journal от 28 сентября 1994 года под заголовком «План, который может вывести на чистую воду секретные генные исследования» привлекла еще больше внимания к моему методу и к моим идеям. Наряду с миллионами долларов, вливающихся теперь в секвенирование EST, все это помогало продвигать наш метод. Кроме того, теперь, после представления результатов этих «работающих на благо общества» организаций, мы смело могли публиковать свои статьи.
Однако я все еще был вынужден планировать свои действия на шаг вперед. HGS и SmithKline хотели, чтобы мы по-прежнему секвенировали EST, что мне казалось бессмысленным, – ведь HGS уже создала свой собственный центр секвенирования ДНК, а TIGR уже послал в Nature статью с описанием EST, соответствующих более чем половине всех генов человека. Я занимался наукой, и у меня была другая цель. Я хотел, чтобы TIGR в первую очередь был независимым некоммерческим институтом, мог использовать любые возможности по мере их возникновения и не был связан со стратегическими целями коммерческой организации.
Мне это удалось лишь частично, о чем свидетельствовали мои по-прежнему бурные взаимоотношения с SmithKline и HGS . Несмотря на то, что HGS делал все возможное, чтобы закрыть TIGR и сэкономить около 10 миллионов долларов в год, а Хазелтайн пытался приписать себе мои достижения, я чувствовал: пришло время сделать что-то новое. Я был загнан в ловушку обреченных на неудачу отношений и даже лишился части кишечника из-за чрезмерного стресса. Но несмотря ни на что я был готов идти вперед.
Глава 9