Классификация антиретровирусных препаратов

Класс препаратов	Аббревиатура	Химическое название
НИОТ (нуклеозидные/ нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы)	AZT (или ZDV)	азидотимидин (зидовудин)
ddI	диданозин
ddC	зальцитабин
d4Т	ставудин
ABC	абакавир
TDF	тенофовир
FTC	имтрицитабин
3ТС (или LMV)	ламивудин
ННИОТ (ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы)	NVP	невирапин
DLV	делавердин
EFV (или EFZ)	эфавиренц
ИП (ингибиторы протеазы)	SQV	саквинавир
/r (или RTV)	ритонавир
IDV	индинавир
NFV	нельфинавир
LPV/r	лопинавир/ ритонавир
APV	ампренавир
FPV (или f-APV)	фосампренавир
ATV (или ATZ)	атазанавир
TPV	типранавир
TMC114	дарунавир

Химиопрофилактика может быть назначена в режиме монотерапии, либо в виде комбинации трех и более противовирусных препаратов (высокоактивная антиретровирусная терапия – ВАРВТ) и начинается при сроке беременности не менее 14 недель [14]. Более раннее назначение препаратов не рекомендуется из-за возможного тератогенного эффекта. Если ВИЧ-инфекция была выявлена на более поздних сроках, химиопрофилактика начинается с момента установления диагноза ВИЧ-инфекции, даже если до родов осталось несколько дней [11].

Многообразие препаратов для проведения химиопрофилактики антиретровирусными препаратами во время беременности и в родах порождает многочисленные осложнения, которые не могут не оказывать своего отрицательного влияния на течение периоперационного периода у ВИЧ-инфицированных пациенток [12]. Наиболее значимыми побочными эффектами антиретровирусной терапии и химиопрофилактики в практике анестезиолога-реаниматолога являются анемия, тромбоцитопения, нарушения функции печени, гемокоагуляционного потенциала свёртывающей системы крови, изменения со стороны сердечно-сосудистой системы. Чем дольше проводится антиретровирусная терапия, тем более выражены и побочные эффекты от проводимой химиопрофилактики [6, 15].

Необходимое обследование ВИЧ-инфицированных в стационаре перед оперативным родоразрешением:

•​ Определение уровня CD-4 лимфоцитов.

•​ Определение количества вируса в крови матери – «вирусная нагрузка».

•​ Гемостазиограмма (определение активности свертывающей, противосвертывающей и фибринолитических систем).

•​ Биохимические показатели функции печени (общий белок, билирубин, АСТ, АЛТ, ЩФ, ЛДГ).

•​ УЗИ печени и воротной вены.

•​ Определение количества тромбоцитов.

•​ Определение количества эритроцитов с оценкой среднего объема эритроцитов.

ПОЛОЖЕНИЕ 3

Основными элементами оптимального предоперационного ведения ВИЧ-инфицированных беременных являются [2]:

В отношении анемии:

​ ·при уровне гемоглобина более 120 г/л, количестве эритроцитов более 3,8x10¹²/л, уровне гематокрита более 36%, и среднем объеме эритроцитов менее 95 фемтолитров, уровне сывороточного железа более 9 мкмоль/л медикаментозную коррекцию анемии не проводят;

​ · при уровне гемоглобина менее 120 г/л, но более 95 г/л, количестве эритроцитов менее 3,8x10¹²/л, но более 2,8x10¹²/л, уровне гематокрита менее 36%, но более 30% и среднем объеме эритроцитов более 95 фемтолитров, но менее 115 фемтолитров, уровне сывороточного железа менее 9 мкмоль/л медикаментозную коррекцию анемии проводят препаратом железа для внутривенного введения;

​ · при уровне гемоглобина менее 95 г/л, количестве эритроцитов менее 2,8x10¹²/л, уровне гематокрита менее 30%, и среднем объеме эритроцитов более 115 фемтолитров, уровне сывороточного железа менее 9 мкмоль/л медикаментозную коррекцию анемии проводят рекомбинантным эритропоэтином в дозировке 150 МЕ/кг и препаратом железа для внутривенного введения. Исторически имеются множественные доказательства положительной связи анемии и уровня летальности у ВИЧ-инфицированных пациенток [29].

ВИЧ-инфицированным пациенткам трансфузия крови и компонентов крови проводится только по жизненным показаниям. Было убедительно доказано, что трансфузия крови ухудшает исход, тогда как введение эритропоэтинов его улучшает [25].

В отношении тромбоцитопении:

​ ·при уровне тромбоцитов более 150х10⁹/л медикаментозную коррекцию тромбоцитопении не проводят;

​ ·при уровне тромбоцитов менее 150х10⁹/л, но более 75х109/л необходимо проведение пульс-терапии кортикостероидами (преднизолон – 5-7 мг/кг/сутки в течение 3 дней под прикрытием антацидных препаратов);

​ ·при уровне тромбоцитов менее 50х10⁹/л необходимо введение тромбоконцентрата в дозировке 1 ЕД/10 кг или 2-3 лечебные дозы препарата.

Как быть при уровне 60? Что значит «1 ЕД/10 кг или 2-3 дозы»? Введение рекомендуется вне зависимости от клиники, показателей ТЭГ и т.д.?

В отношении параметров гемокоагуляции:

​ · при увеличении АЧТВ более 35 секунд, но менее 45 секунд, МНО более 1,0, но менее 1,5, необходимо введение транексамовой кислоты в профилактической дозировке 10 мг/кг непосредственно перед оперативным вмешательством;

​ · при увеличении АЧТВ более 45 секунд, МНО более 1,5, необходимо введение транексамовой кислоты в лечебной дозировке 15 мг/кг непосредственно перед оперативным вмешательством.

ПОЛОЖЕНИЕ 4

В результате течения самой ВИЧ-инфекции, оппортунистических инфекций и побочных эффектов антиретровирусной терапии анестезиолог может столкнуться со следующими проблемами.

o Повышенный риск артериальной гипотензии (при поражении сердца, нейропатии),

o Возможное существование и риск возникновения / нарастания неврологической симптоматики,

o Повышенный риск образования эпидуральной гематомы (при тромбоцитопении, гипокоагуляции),

o Повышенный риск послеоперационных гнойно-септических осложнений,

o Повышение риска тромбоэмболических осложнений (при гиперкоагуляции),

o Изменение фармакокинетики и фармакодинамики препаратов для анестезии.

Следует подчеркнуть, что большинство перечисленных пунктов имеют лишь теоретическое обоснование и не подтверждены исследованиями с достаточным уровнем доказательности.

Выбор метода анестезии у ВИЧ-инфицированных беременных осуществляется по общим принципам; методом выбора является нейроаксиальная анестезия. Собственно методики проведения анестезии, как нейроаксиальной, так и общей, также не отличаются от общепринятых в акушерстве (см. соответствующие рекомендации ФАР). При выборе и проведении анестезии у ВИЧ-инфицированных пациенток необходимо учитывать следующее.

ВИЧ-инфекция сама по себе не является противопоказанием к нейроаксиальной анестезии, так как нет прямых доказательств того, что при люмбальной пункции происходит инфицирование центральной нервной системы за счет попадания вируса из крови в СМЖ [24]. Для ВИЧ-инфекции самой по себе характерно раннее вовлечение в процесс центральной нервной системы [21]. В дополнение, ВИЧ обладает относительно низкой инвазивной способностью.

У ВИЧ-инфицированных беременных чаще развивается артериальная гипотония при выполнении нейроаксиальной анестезии вследствие автономной невропатии, обусловленной ВИЧ-инфекцией [20]. Также возможно поражение сердца, чаще в виде миокардита и ускорения развития атеросклероза, легочная гипертензия. Всем пациенткам перед операцией должна быть выполнена рентгенография органов грудной клетки и ЭКГ, при наличии отклонений или соответствующих жалоб - расширенное предоперационное обследование и лечение совместно с кардиологом. Решение о методе анестезии в таких случаях должно приниматься индивидуально.

Сенсорная невропатия, манифестирующая болезненными дизестезиями, особенно в ногах, наблюдается у 10-30% больных СПИДом [8]. Возможно возникновение периферической невропатии и при приеме нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (зидовудин, диданозин, ставудин). Появление неврологической симптоматики вскоре после родоразрешения может представлять собой как естественный ход развития заболевания, так и осложнение анестезии. Наличие неврологического дефицита в зоне блокады должно рассматриваться как относительное противопоказание к нейроаксиальной анестезии, хотя и крайне маловероятно, что анестезия сама по себе приведет к усугублению поражения центральной или периферической нервной системы[30]. В любом случае, предоперационный неврологический статус должен быть тщательно документирован [20].

Тромбоцитопения и гипокоагуляция на фоне поражения печени могут стать противопоказанием для нейроаксиальной анестезии в связи с риском формирования эпидуральной гематомы. В то же время, течение ВИЧ-инфекции, как правило, сопровождается склонностью к гиперкоагуляции. Для выбора анестезии необходима детальная оценка системы гемостаза (тромбоэластограмма, а также, желательно, коагулограмма, исследование количества и агрегационных свойств тромбоцитов).

Хотя доказательства повышения риска развития эпидурального абсцесса после нейроаксиальной анестезии у ВИЧ-инфицированных пациенток отсутствуют[9], частота послеоперационных осложнений (раневая инфекция, пневмония и др.) повышен, в особенности, у больных с уровнем СD-4 Т-лимфоцитов менее 200 мм^-3[16]. Необходимо начало антибактериальной профилактики до операции. Длительность катетеризации эпидурального пространства должна быть ограничена 3 сутками.

ВИЧ-инфекция не является абсолютным противопоказанием для пломбирования эпидурального пространства аутокровью при возникновении у родильницы постпункционной головной боли [19]. Однако до принятия решения о пломбировании должны быть использованы все методы консервативной терапии.

В редких случаях противопоказания к нейроаксиальной анестезии могут возникать при нейроинфекции с повышением внутричерепного давления и при выраженной дыхательной недостаточности не фоне нейропатии и/или поражения легких [16].

Нейроаксиальная анестезия обладает очевидными преимуществами; при наличии противопоказаний к ней проводится общая анестезия. В этой ситуации особое значение приобретает лекарственное взаимодействие антиретровирусных препаратов и препаратов для анестезии [23].

Ингибиторы протеазы и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы взаимодействуют с бензодиазепинами, потенцируя их действие. Ингибиторы протеазы тормозят метаболизм кетамина, приводя к токсическим передозировкам при их совместном применении [18].

На фоне химиопрофилактики нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы часто развивается миопатия, проявляющаяся слабостью и атрофией проксимальных групп мышц, что связано со способностью зидовудина и ламивудина прочно связываться с митохондриальной ДНК [13]. Наличие невропатии и взаимодействие мышечных релаксантов с антиретровирусными препаратами может приводить к удлинению нервномышечного блока [27]. Описано возникновение ВИЧ-ассоциированного синдрома нервно-мышечной слабости с развитием явлений дыхательной недостаточности у пациенток, получавших комбинированную химиопрофилактику, в состав которой входил зидовудин и ламивудин. Это необходимо учитывать при проведении сочетанной многокомпонентной анестезии с интубацией трахеи и ИВЛ [22].

Очевидную опасность представляет собой применение сукцинилхолина при выраженной нейропатии и миопатии. Хотя эти состояния не рассматриваются как абсолютное противопоказание к применению препарата [16], целесообразно использование недеполяризующих миорелаксантов.

У ВИЧ-инфицированных пациентов чаще возникают экстрапирамидные расстройства при применении нейролептиков и ингибиторов холинэстеразы.

При проведении общей анестезии у ВИЧ-инфицированных пациенток необходимо учитывать влияние ингибиторов протеазы на сердечно-сосудистую систему. Длительный прием препаратов этой группы приводит к росту общего периферического сосудистого сопротивления и повышению артериального давления, что имеет существенное значение при выборе препаратов для анестезии [1].

Галогенсодержащие анестетики ингибируют интерферон альфа/бета, что может подвергать опасности иммунную систему после анестезии [22]. Опиоиды могут активировать латентную ВИЧ-инфекцию в ЦНС [28]. Безопасность использования опиоидов в качестве адъювантов для нейроаксиальной анестезии у пациентов с ВИЧ-инфекцией до конца не изучено [17].

Даже среди ВИЧ-инфицированных пациентов, у которых процесс протекает бессимптомно, в 40-60% случаев в СМЖ определяются положительные маркеры ВИЧ-инфекции, указывающие на раннее во влечение в процесс ЦНС [21]. У данной категории больных может быть повышена чувствительность к барбитуратам, бензодиазепинам и пропофолу.

Заключение

Все ВИЧ-инфицированные беременные, принимающие антиретровирусные препараты относятся к группе высокого риска по кровопотере и требуют специальной подготовки к предстоящему оперативному родоразрешению. Наиболее предпочтительным видом обезболивания у ВИЧ-инфицированных беременных, получающих антиретровирусные препараты, является нейроаксиальная анестезия. Проведение предоперационной подготовки в сочетании с регионарными методами анестезии является обоснованным и способствует повышению безопасности оперативного вмешательства, а также повышению качества анестезии.

Литература

1. Абышев Р.А., Глухов Н.В., Рассохин В.В., Жукова Е.А. Факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний в популяции ВИЧ-инфицированных пациентов // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии – 2011. -№ 4, т.3. – С. 24-34

2. Кругова Л.В., Вартанов В.Я., Вартанова И.В., Шаховская И.Н., Хуторская Н.Н., Лаптева И.В. Особенности анестезии интенсивной терапии у ВИЧ-инфицированных беременных на фоне антиретровирусной терапии.// Анестезиология и реаниматология-2010.-№6.-С.32-36.

3.Приказ МЗ РФ N 606 от 19.12.2003 "Об утверждении инструкции по профилактике передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку и образца информированного согласия на проведение химиопрофилактики ВИЧ", Минздравсоцразвития РФ, Москва 2003, С.-14.

4. Шифман Е.М., Варатнов В.Я., Хуторская Н.Н., Кругова Л.В. Осложнения антиретровирусной терапии и их коррекция в периоперационном периоде у ВИЧ-инфицированных беременных // Общая реаниматология-2011г.-т.VII-№3.-С.75-79.

5. Шифман Е.М., Ройтман Е.В., Кругова Л.В., Вартанов В.Я., Хуторская Н.Н. Гематологические изменения у ВИЧ-инфицированных беременных на фоне химиопрофилактики антиретровирусными препаратами//Акушерство и гинекология-2012.-№4/2.-C.39-45.

6. Шифман Е.М., Вартанов В.Я., Кругова Л.В., Нарушения гемостаза у ВИЧ-инфицированных беременных на фоне химиопрофилактики антиретровирусными препаратами и пути их коррекции.// Анестезиология и реаниматология. 2012. N6.- C.13-17.

7. Шифман Е.М., Филиппович Г.В. Спинномозговая анестезия в акушерстве // Руководство для врачей, Петрозаводск: ИнтелТек – 2005, 558 с.

8. American Academy of Neurology AIDS Task Force. Nomenclature and research case definitions for neurologic manifestations of human immunodeficiency virus-type I (HIV-I) infection. Neurology. 1991;41:778-85

9. Avidan M.S., Groves P., Blott M. et al. Low complication rate associated with cesarean section under spinal anesthesia for HIV-infected women or antiretroviral therapy. Anesthesiology. 2002; 97:320-324

10. Bae W.H. et al. Hematologic and hepatic toxicities associated with antenatal and postnatal exposure to maternal highly active antiretroviral therapy among infants // AIDS, 2008. 22(13): P. 1633-40.

11. CDC. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-infected adults and adolescents// MMWR, 2009 http://AID Sinfo.nih.gov.

12. Center for Disease Control and Prevention. Rapid HIV Antibody Testing During Labor and delivery for Women of Unknown HIV Status// A practical Guide and model protocol – 2004, P:123-125

13. Chesney M.A., Morin M., Sherr L. Adherence to HIV combination therapy. // Soc. Sci. Med. - 2000. -Vol. 50. - P. 1599-1605

14.Cooper E.R., Charurat M., Mofenson L. et al. Combination antiretroviral strategies for the treatment of pregnant HIV-1 infected women and prevention of perinatal HIV-1 transmission//J Acquir Immune DeficSyndr Hum Retrovirol, 2002. 29(5):484-94.

15. Crane H.M., Van Rompaey S.E., Kitahata M.M. Antiretroviral medications associated with elevated blood pressure among patients receiving highly active antiretroviral therapy // AIDS 2006; 20(7):1019-26.

16. Evron S., Glezerman M., Harow E. et al. Human immunodeficiency virus: anesthetic and obstetric considerations. Anesth. Analg. 2004; 98:503-511

17. Gambling D.R., Douglas M.J., McKay R.S.F. Obstetric Anesthesia and Uncommon Disorders. Cambridge University Press. 2008. P.324-325

18. Hignett R., Fernando R. Anesthesia for the pregnant HIV patient // Anesthesiol.Clin. 2008, P - 26(1):127-43.

19. Hughes S.C., Dailey P.A. Human immunodeficiency virus in the delivery suite. In: Huhges S.C., Levinson G., Rosen M.A. eds. Schneider and Levinson's Anesthesia for Obsterics. 4th ed. Philadelphia, P.A.: Lippincott, Williams &Wilkins; 2002:583-595

20. Kuczkowski K.M. Human immunodeficiency virus in parturient. J. Clin. Anesth. 2003; 15:224-233

21. Leger J.M., Boucher P., Bolgert F. et al. The spectrum of polyneuropathies in patients infected with HIV. J. Neurol. Neurosurg. Psych. 1989; 52:1369-74; Marshall D.W., Breyer R.L., Butzin C.A., et al. CSF changes in a longitudinal study of 124 neurologically normal HIV-infected U.S. Air Force personnel. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 1991; 4:771-81

22. Markovic S.M., Knight P.R., Murashko D.M. Inhibition of interferon stimulation of natural killer cell activity in mice anesthetized with halothane or isoflurane. Anesthesiology. 1993;78:700-6

23. Mathew J., Maddali M.M., Fahr J. Prolonged muscle weakness following general anesthesia in a parturient on combined antiretroviral therapy - a case report // Middle East J Anesthesiol. 2007 Oct; P-19(3):673-8.

24. Mrus J.M., Goldie S.J., Weinstein M.C. Tsevat J. The cost effectiveness of elective Cesarean delivery for HIV-infected women with detectable HIV RNA during pregnancy // AIDS, 2008, P- 14(16)2543-2552.

25. Practice guidelines for perioperative blood transfusion and adjuvant therapies: an updated report by the American Society of Anesthesiologists Task Force on Perioperative Blood Transfusion and Adjuvant Therapies. Anesthesiology. 2006; 105:198-208

26. Pregnancy and HIV Infection: a European Consensus on Management// AIDS, 2002 P- 6(4):112-114

27 .Shelton M. J., O'Donnel A.M., Morse G.D. Didanosine. Ann. Pharmacol. Ther. 1992; 26:660-70

28. Squinto S.P., Mondal D., Block A.L., Prakash O. Morphine-induced transaction of HIV-I LTR in human neuroblastoma cells. AIDS Res. Hum. Retrovirusses. 1990;6:11638

29. Sullivan P. Associations of anemia, treatments for anemia, and survival in patients with human immunodeficiency virus infection. J. Infect. Dis. 2002; 185:138-142

30. Walodyb D.J. Human immunodeficiency virus. In: Chestnut D.H., Polley L.S, Tsen L.S., Womg C.A. eds. Chestnut's Obstetric Anesthesia: Principles and Practice. 4th ed. Philadelphia, PA: Mosby Elseveir; 2009:961-974

31. Watts D.H., Balasubramanian R., Maupin R.T. et al. Maternal toxicity and pregnancy complications in human immunodeficiency virus-infected women receiving antiretroviral therapy: PACTG 316 // Am. J. Obstet. Gynecol. 2008; P-190: 50616.