Протокол ведения больного с острым эпизодом ЗГ

Немедленно прекратить введение всех триггерных препаратов. Вызвать помощь!
Гипервентиляция легких 100% кислородом.
Ввести в/в дантролен в дозе 2-3 мг/кг. Общая доза вместе с повторными введениями препарата может составить до 10 мг/кг и более.³⁰
Коррекция метаболического ацидоза в/в введением 1-3 мЭкв/кг НСО₃^-.
Активное охлаждение пациента. Вводить в/в охлаждённый физиологический раствор по 15 мл/кг каждые 10 минут 3 раза, выполнять лаваж полостей тела холодными растворами, лед на голову, шею, в пах.
Коррекция гиперкалиемии в/в введением концентрированных растворов глюкозы с инсулином (0,5 г/кг глюкозы и 0,15 Ед/кг инсулина), затем CaCl₂ 2-5 мг/кг.
Лечение аритмии в/в введением новокаинамида (1 мг/кг/мин до 15 мг/кг) или лидокаина (1 мг/кг). Блокаторы кальциевых каналов в сочетании с дантроленом противопоказаны.³¹
Поддерживать адекватный диурез (не менее 1 мл/кг/час) в/в введением маннитола 0,5 г/кг (во флаконе с дантроленом содержится маннитол в количестве 150 мг на каждый мг дантролена) или фуросемида (0,5-1,0 мг/кг). Установить уретральный катетер.
Катетеризировать центральную вену для проведения адекватной инфузионной терапии и измерения ЦВД.
Катетеризировать артерию для проведения инвазивного гемодинамического мониторинга и анализа артериальной крови.
Мониторировать кислотно-основной статус организма, газы крови, концентрацию сывороточных электролитов (Na, K, Ca, Cl, P) (каждые 10 минут), уровень креатинфосфокиназы, состояние гемостаза (коагуляционные тесты).
Коррекция возможной коагулопатии.

Когда миновала острая фаза, показан перевод пациента в отделение интенсивной терапии.

Проводить наблюдение в отделении интенсивной терапии не менее 24 часов.
Продолжать вводить дантролен по 1,0 мг/кг каждые 6 часов в течение 24-48 часов.
Продолжать мониторинг газов крови, уровня креатинкиназы, электролитов, миоглобина в сыворотке и в моче. Коагуляционные тесты необходимо проводить каждые 6 часов до их нормализации. Постоянно следить за температурой тела.

По окончанию терапевтических мероприятий необходимо проинформировать пациента и его родственников о данном заболевании, мерах профилактики ЗГ и настоятельно рекомендовать пройти тщательное семейное обследование.

Телефон “горячей линии” MHAUS по вопросам лечения ЗГ: (209) 634-4917, круглосуточно. Для неэкстренных консультаций и информирования пациентов можно воспользоваться телефоном: 1-800-98-MHAUS или 607-674-7901.

Телефон для абонентов за пределами США: 1-315-428-7924.

Приведённый выше протокол не является совершенным и исчерпывающим и может быть изменён при терапии каждого конкретного пациента. Комментируя этот протокол, следует заметить, что рекомендуемая в некоторых источниках замена наркозного аппарата не является оправданной, так как на это уходит слишком много драгоценного времени, а к сколько-нибудь значительному ускорению элиминации анестетиков из организма пациента не приводит.³² Оперативное вмешательство при постановке диагноза ЗГ должно быть прекращено или приостановлено так быстро, как это возможно. Вопрос об интубации трахеи, когда ЗГ развивается у неинтубированного пациента, решается исходя из возможности адекватной вентиляции легких. Больного со ЗГ можно в достаточном объеме вентилировать аппаратно-масочным способом, тогда как интубация пациента с симптомом “стальных челюстей” может оказаться либо невозможной, либо чрезвычайно травматичной.³

Дантролен остается в настоящее время единственным специфическим препаратом для лечения ЗГ. По протоколу MHAUS ни одна клиника не может использовать ни один общий анестетик, если в клинике не имеется 36 флаконов дантролена.^2,19 Дантролен вместе со стандартным набором препаратов для лечения ЗГ (см. приложение) должен находиться как можно ближе к операционной. Пациенту, который не отреагировал на дозу 10 мг/кг может потребоваться 20 мг/кг дантролена. Если после введения 20 мг/кг никакого клинического улучшения не наступило, скорее всего, у пациента не ЗГ. Дантролен должен назначаться в дозе, купирующей все клинические проявления ЗГ. Несоблюдение этого правила может привести к рецидиву ЗГ.²

Охлаждение пациента должно проводиться с использованием всего комплекса, имеющихся в наличии средств. В каждом операционном отделении в холодильнике должны храниться емкости со льдом и не менее 3 литров охлажденных инфузионных растворов.

Как уже было сказано, аритмии при ЗГ обусловлены в первую очередь гиперкалиемией на фоне ацидоза и гипоксии, поэтому безотлагательная коррекция гиперкалиемии предотвращает быстрое наступление декомпенсации сердечно-сосудистой системы. Инфузия концентрированных растворов глюкозы с инсулином в сочетании с гипервентиляцией, внутривенное введение бикарбоната и хлористого кальция позволяют контролировать концентрацию калия в сыворотке и поддерживать удовлетворительный трансмембранный потенциал. Спустя несколько часов после купирования эпизода ЗГ может развиться гипокалиемия как следствие проведенной терапии и использования фуросемида, что требует тщательного электролитного мониторинга в отделении интенсивной терапии. Учитывая, что аритмии носят, как правило, желудочковый характер, предпочтительно в качестве антиаритмического препарата использовать лидокаин. Новокаинамид при ЗГ в настоящее время стали использовать более осторожно.² Необходимо напомнить, что комбинировать дантролен с блокаторами кальциевых каналов противопоказано, так как это может привести к сердечно-сосудистому коллапсу.

Развивающиеся в позднюю стадию ЗГ миоглобинурия и гемоглобинурия приводят к выраженному нарушению функции почек. Адекватная инфузионная и диуретическая терапия позволяют избежать этого осложнения.

Фармакология дантролена

Дантролен был введён в клиническую практику в 1975 году.⁴ Он был предложен как пероральный препарат, а несколько позже, в 1979 году, была приготовлена его лекарственная форма для в/в введения. Дантролен является мягким миорелаксантом с оригинальным, некурареподобным механизмом действия.² После в/в введения натриевой соли дантролена эффект наступает спустя 6-20 минут. Достаточная концентрация в плазме сохраняется в течение 5-6 часов.³⁴ Длительность периода полуэлиминации у детей составляет 7-10 часов, у взрослых около 12 часов. Дантролен подвергается метаболизму в печени и выводится из организма почечным путём.³⁴

Механизм действия дантролена состоит в том, что он замедляет высвобождение Са²⁺из саркоплазматического ретикулума, снижая, таким образом, концентрацию кальция в цитоплазме. В результате этого угнетается сократимость мышечных волокон и купируется гиперметаболизм мышечной клетки.³

Дантролен обладает антиаритмическим действием, удлиняя рефрактерный период. Он снижает сократимость миокарда и, как следствие, сердечный индекс. Дантролен может повышать общее сосудистое сопротивление, не влияя на среднее артериальное давление. К числу побочных эффектов этого препарата можно отнести головокружение, головную боль, тошноту, рвоту, выраженную сонливость. Дантролен может вызывать мышечную слабость в послеоперационном периоде, которая делает необходимым проведение продлённой искусственной вентиляции лёгких. Кроме того, дантролен может вызывать тошноту, рвоту, сонливость, флебиты при внутривенном введении.²

Анестезия у пациентов с предрасположенностью к ЗГ³

Всем пациентам с предрасположенностью к злокачественной гипертермии (ПЗГ) необходима адекватная премедикация для предупреждения вероятного предоперационного стресса. Бензодиазепины и барбитураты будут наиболее уместными для этой цели. У детей предпочтителен оральный, интраназальный или ректальный путь введения препаратов. Применение дантролена с целью премедикации в настоящее время признано необоснованным как по причине выраженных побочных эффектов, так и потому, что при адекватном мониторинге будет своевременным его введение при первых признаках развивающейся ЗГ.

Наиболее приемлемыми и безопасными способами анестезии являются следующие:

Индукция барбитуратами и сбалансированная анестезия с закисью азота, опиоидами, бензодиазепинами и нестероидными недеполяризующими мышечными релаксантами.
Инфузия пропофола.
Региональная анестезия.
Местная анестезия на фоне медикаментозной седации.

Используется стандартный интраоперационный мониторинг: ЭКГ, неинвазивное артериальное давление, пульсовая оксиметрия, капнография, термометрия. Требуется катетеризация артерии для многократного забора артериальной крови для анализа газов крови, кислотно-основного и водно-электролитного состава крови.

В операционной должен находиться стандартный набор требуемых для адекватной терапии ЗГ лекарственных препаратов и расходных материалов (см. приложение). Охлаждающие пакеты кладутся рядом с операционным столом.

В наркозном аппарате не должно быть следов ингаляционных анестетиков. Можно использовать либо аппарат, который никогда не эксплуатировался с ингаляционными анестетиками, либо предварительно очищенный наркозный аппарат. Для полной очистки наркозного аппарата требуется:

Снять все испарители.
Заменить все доступные пластиковые и резиновые детали контура аппарата.
Заменить абсорбер на новый.
Использовать только новые трубки и маски.
Провентилировать аппарат чистым кислородом при потоке 10 л/мин как минимум 10 минут. Используя масс-спектрографический газоанализ убедиться в отсутствии в контуре аппарата определяемых концентраций ингаляционных анестетиков.³³

В послеоперационном периоде пациенты с ПЗГ требуют наблюдения в послеоперационной палате в течение 3-4 часов, так как большинство симптомов ЗГ проявляются в первые часы после операции.³⁵

Диагностические тесты

В настоящее время наиболее специфичным диагностическим тестом является галотан-кофеиновый контрактильный тест. Этот метод требует выполнения биопсии поперечно-полосатой мускулатуры и проводится в 40 лабораториях мира, причем 15 центров расположены на территории США и около 20 в европейских странах. Благодаря усилиям Европейского бюро по изучению ЗГ и Североамериканской Ассоциации по ЗГ (MHAUS) проведена стандартизация этого теста во всех странах, где выполняется данный тест, и были четко определены диагностические критерии. Тест проводится следующим образом: мышечное волокно помещают в раствор кофеина, при этом в норме его разрыв происходит при прикладывании усилия в > 0,2 г, а при ПЗГ его разрыв происходит при усилии в > 0,3 г. При помещении мышечного волокна в среду, содержащую галотан снижение концентрации галотана на 3% смещает точку разрыва волокна с > 0,7 г до > 0,5 г.^2,4,37 Данные литературы позволяют утверждать, что этот тест является на 100% чувствительным и на 78% специфичным.^2,38,39

Измерение уровня креатинкиназы является малодостоверным скрининг-тестом, когда его используют для выявления случаев ПЗГ применительно ко всей популяции. Этот же лабораторный метод оказывается очень полезен при тестировании отдельных семей с ПЗГ.²

Последние исследования показали, что тесты на потребление кальция мышечной тканью, содержание АТФ в мышцах, истощение запасов АТФ в тромбоцитах, освобождение кальция из лимфоцитов, изменение хемилюминесценции эритроцитов, а так же миофосфорилазный тест не имеют никакой диагностической ценности в выявлении пациентов с ПЗГ. На сегодняшний день не существует ни одного неинвазивного теста, позволяющего четко диагностировать ПЗГ.²

Заключение

В настоящее время можно со всей определенностью утверждать, что злокачественная гипертермия является самостоятельной нозологической единицей, весьма далекой по своему патогенезу и принципам терапии от неспецифического гиперметаболического статуса. Это заболевание является наследственным с полиэтиологичной генетической природой. Исход этого заболевания зависит от своевременности его диагностики и адекватности предпринимаемой терапии.

В связи с этим хотелось бы поднять вопрос о создании в нашей стране консультативного центра по ЗГ, задачами которого были бы: 1) оказание круглосуточной консультативной помощи врачам, столкнувшимся со ЗГ в своей практике, 2) сбор информации о случаях ЗГ в нашей стране для статистических и научных целей, 3) проведение просветительской работы среди медицинских работников, 4) предоставление необходимой информации пациентам с ПЗГ. При всей значительности предложенных задач следует заметить, что подобный центр не потребует серьезных финансовых затрат. Он может существовать на базе крупной клиники, имеющей круглосуточную анестезиологическую службу, врачи которой обладают достаточными знаниями и определенным опытом терапии ЗГ. Каждый анестезиолог должен знать, что при столкновении со случаем ЗГ он может в любое время набрать телефонный номер и получить необходимую и безотлагательную консультацию. Образовательная и просветительская работа в настоящее время ведется в ВУЗах и лекционных курсах усовершенствования врачей, и этой работе следует придать только более координированный и целенаправленный характер. Остается добавить, что пациент с ПЗГ или члены его семьи должны иметь доступ к бесплатной и исчерпывающей информации о ЗГ, касающейся как медицинских, тек и правовых аспектов этой проблемы.

Вторым элементом предлагаемых мероприятий является подготовка в России хотя бы одного лабораторного центра, где бы проводился стандартный галотан-кофеиновый контрактильный тест на выявление предрасположенности к ЗГ, отвечающий требованиям MHAUS. Можно предположить, что в России имеется достаточное количество высокотехнологичных биохимических лабораторий, способных проводить описанный анализ.

Наконец, следует решить вопрос о регистрации дантролена в нашей стране и централизованной закупке этого препарата. Так как препарат является достаточно дорогостоящим, большинство больниц в настоящее время не может позволить себе приобрести его. Учитывая, что дантролен является жизнеспасающим препаратом, имеет смысл создавать необходимый запас этого препарата в крупных региональных клиниках и обеспечивать его доставку пациенту со ЗГ средствами скорой помощи и санитарной авиации. Данное мероприятие требует определенных экономических затрат, но эти затраты выглядят ничтожными, когда речь идет о спасении жизней реальных пациентов.

Вышеперечисленные шаги по нашему мнению позволят привлечь внимание клиницистов в нашей стране к проблеме ЗГ, улучшить диагностику и терапию этого заболевания и снизить летальность от фульминантной формы ЗГ.

Литература

Denborough MA, Lovell RRH: Anaesthetic deaths in a family [letter], Lancet 2:45, 1960.
Kaplan RF: Malignant hyperthermia, ASA Refresher Courses in Anesthesiology, Philadelphia, 1994, JB Lippincott Co.
Bell C, Kain ZN, ed: The Pediatric Anesthesia Handbook, 2^nd Edition, St. Louis, 1997, Mosby-Year Book, pp. 485-500.
Sessler DI: Temperature regulation. In Gregory GA, ed: Pediatric Anesthesia, 3^rdEdition, New York, 1994, Churchill Livingstone Inc., pp. 47-59.
Rosenberg H, Fletcher JE: Malignant hyperthermia. In Barash PG, ed: ASA Refresher Courses in Anesthesiology, vol 14, Philadelphia, 1986, JB Lippincott Co., pp. 207-216.
Schmitt HP, Simmendinger HJ, Wagner H, et al: Severe morphological changes in skeletal muscles of a five-month old infant dying from an anesthetic complication with general muscle rigidity, Neuropadiatrie 6:102, 1975.
Mayhew JF, Rudolph J, Tobey RE: Malignant hyperthermia in a six month old infant: a case report, Anesth Analg 57:262, 1978.
Ording H: Incidence of malignant hyperthermia in Denmark, Anesth Analg 64:700-704, 1985.
Wingard DW: A stressful situation [Editorial], Anesth Analg 59:321, 1980.
Http://www.mhaus.org 1998. (Сайт Североамериканской Ассоциации по Злокачественной Гипертермии)
Levitt RC: Prospects for the diagnosis of malignant hyperthermia susceptibility using molecular genetic approaches, Anesthesiology 76:1039-1048, 1992.
MacLennan DH, Phillips MS: Malignant hyperthermia, Science 256:789-794, 1992.
Williams CH, Lasley JH: The mode of inheritance of the fulminant hyperthermia stress syndrome in swine. In Henschel EO, ed: Malignant hyperthermia: current concepts, New York, 1977, Appleton-Century-Crofts, p.141.
Wieland SJ, Fletcher JE, Rosenberg H, Gong QH: Malignant hyperthermia: Slow sodium current in cultured human muscle cells, Am J Physiol 257:C759-C765, 1989.
Schulman S: Malignant hyperthermia and pediatric anesthesia, Semin Anesth 12:54-64, 1993.
Heiman-Pattersohn TH, Natter H, Rosenberg H, et al: Malignant hyperthermia susceptibility in x-linked muscle dystrophies, Pediatr Neurol 2:356, 1987.
Brownell AKW: Malignant hyperthermia: Relationship to other diseases, Br J Anaesth 60:303-308, 1988.
Http://mh.hiroshima-u.ac.jp/Documentation 1997. (Данные японского исследовательского центра)
Preventing malignant hyperthermia: an anesthesia protocol, Malignant Hyperthermia Association of the United States (MHAUS), 1993.
Strazis KP, Fox AW: Malignant hyperthermia: a review of published cases, Anesth Analg 77:297-304,1993.
Gronert GA: Human malignant hyperthermia: Awake episodes and correction with dantrolene, Anesth Analg 59:377-378, 1980.
Murphy AL, Conlay L, Ryan JF, Roberts JT: Malignant hyperthermia during a prolonged anesthetic for reattachment of a limb, Anesthesiology 60:149-150, 1984.
Littleford JA, Patel MA, Bose D, Cameron CB, McKillop C: Masseter muscle spasm in children: implications of continuing the triggering anesthetic, Anesth Analg 72:151-160, 1991.
Schwartz L, Rockoff MA, Koka BV: Masseter spasm with anesthesia: incidence and implications, Anesth Analg 72:151-160, 1991.
Larach MG, Rosenberg H, Larach DR, Broennle AM: Prediction of malignant hyperthermia susceptibility by clinical signs, Anesthesiology 66:547-550, 1987.
Hannallah RS, Kaplan RF: Jaw relaxation after a halothane/succinylcholine sequence in children, Anesthesiology 81:99-103, 1994.
O’Flinn RP, Shutack JG, Rosenberg H, Fletcher JE: Masseter muscle rigidity and malignant hyperthermia susceptibility in pediatric patients: an update on management and diagnosis, Anesthesiology 80:1228-1233, 1994.
Barlow MB, Isaacs H: Malignant hyperpyrexial deaths in a family – Reports of three cases, Br J Anesth 42:1072-1076, 1970.
Emergency therapy for malignant hyperthermia, Malignant Hyperthermia Association of the United States (MHAUS), 1993.
Ryan JF: Malignant hyperthermia: treatment and after care, Anesth Clin North Am 4:913-932, 1991.
Rubin AS, Zablocki AD: Hyperkalemia, verapamil, and dantrolene, Anesthesiology 66:246-249, 1987.
Reber A, Schumacher P, Urwyler A: Effects of three different types of management on the elimination kinetics of volatile anesthetics, Anaesthesia 48:862-865, 1993.
Beebe JJ, Sessler DI: Preparation of anesthesia machines for patients susceptible to malignant hyperthermia, Anesthesiology 69:395-400, 1988.
Harrison GG: Dantrolene: dynamics and kinetics, Br J Anaesth 60:279-286, 1988.
Yentis SM, Levine MF, Hartley EJ: Should all children with suspected or confirmed malignant hyperthermia susceptibility be admitted after surgery? A 10-year review, Anesth Analg 75:345-350,1992.
Guze BH, Baxter LR: Neuroleptic malignant syndrome, N Eng J Med 313:163-166, 1985.
Larach MG for the North American Malignant Hyperthermia Group: Standardization of the caffeine halothane muscle contracture test, Anesth Analg 69:511-515,1989.
Urwyler A, Censier K, Kaufmann MA, Drewe J: Genetic effects on the variability of the caffeine halothane muscle contracture test, Anesthesiology 80:1287-1295, 1994.
Wedel DJ, Nelson TE: Malignant hyperthermia: diagnostic dilemma – false-negative contracture responses with halothane and caffeine alone, Anesth Analg 78:787-792,1994.

Приложение

ПЕРЕЧЕНЬ НЕОБХОДИМОГО ОБОРУДОВАНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗГ (Протокол MHAUS от 1994 года)

Полная готовность является необходимой для предотвращения летальных исходов ЗГ. В этом материале представлен перечень лекарственных препаратов и оборудования, которые должны быть в наличии в каждом анестезиологическом отделении и в каждой операционной.

Дополнительно к наркозному аппарату и монитору ЭКГ, на каждом месте, где проводится общая анестезия, должны присутствовать: