Динамика прогрессирования фиброза

Стадия фиброза определяет уязвимость пациента и предсказывает прогрессирование в цирроз. (риc. 3)

Рис. 3. Прогрессирование фиброза печени у пациентов с хроническим гепатитом С. Используя среднюю скорость прогрессирования фиброза, среднее ожидаемое время до цирроза 30 лет (промежуточная скорость развития); 33% пациентов имеют ожидаемое время до цирроза <20 лет (быстрое фиброзирование); у 31% прогрессирование до цирроза займет >50 лет, если случится (медленное фиброзирование).

Есть сильная корреляция стадии фиброза, почти линейная, с возрастом на момент биопсии и продолжительностью наличия инфекции HCV. Эта корреляция не наблюдается в отношении степени активности гепатита.

По причине информативности стадии фиброза, она представляет интерес для врача, чтобы оценить скорость прогрессирования фиброза.

Распределение скоростей прогрессирования фиброза предполагает наличие, как минимум, трех групп:

· группа быстрого развития фиброза (rapid fibrosers),

· средней скорости развития фиброза (intermediate) и

· медленного развития фиброза (slow fibrosers).

Поэтому, значение средней скорости прогрессирования фиброза в год (стадия на первой биопсии/продолжительность наличия инфекции) не означает, что прогрессирование в цирроз случается у всех и неизбежно.

Используя среднюю скорость прогрессирования фиброза у нелеченых пациентов, среднее ожидаемое время прогрессирования до цирроза составляет 30 лет.

33% пациентов (каждый третий) имеют среднее ожидаемое время прогрессирования до цирроза меньше 20 лет.

У 31% пациентов - прогрессирование до цирроза займет больше 50 лет (если случится вообще).

Ограничения любой оценки фиброза включают в себя

1. сложность получения парных биопсий печени,

2. необходимость большого количества пациентов для достижения статистической значимости,

3. неодинаковость (вариабельность) взятых при биопсии образцов.

Поскольку время между двумя биопсиями относительно мало (обычно 12-24 месяца), события (переходы фиброза из одной стадии в другую) за это время случаются редко. Поэтому, сравнение скоростей прогрессирования фиброза требует биопсийного материала большого размера, чтобы можно было наблюдать изменения.

Наклон кривой прогрессирования фиброза сложно оценить за неимением большой базы данных с результатами нескольких биопсий. Поэтому, реальный наклон кривой на данный момент неизвестен и даже если существует линейное отношение между стадией, возрастом на момент биопсии и продолжительностью наличия инфекции, другие модели тоже возможны.

На большой базе данных мы подтвердили, что прогрессирование фиброза главным образом зависит от возраста и продолжительности наличия инфекции, с четырьмя различными периодами очень медленного, медленного, промежуточного и быстрого прогрессирования.

Кроме того, биопсия печени имеет пределы в оценке фиброза печени. Хотя она является золотым стандартом для оценки фиброза, ее возможности ограничены из-за неодинаковости (вариабельности) взятых при биопсии образцов. Будущие исследования с использованием неинвазивных биохимических маркеров (таких, как например, FibroTest) должны улучшить моделирование прогрессирования фиброза.

Факторы, связанные с прогрессированием фиброза.

Факторы, ассоциированные и неассоциированные с прогрессированием фиброза суммированы в таблице 1.

Таблица 1. Факторы, связанные и несвязанные с прогрессированием цирроза

Существенные факторы, которые ассоциированы с скоростью прогрессированием фиброза:

· продолжительность наличия инфекции HCV,

· возраст,

· мужской пол,

· значительное потребление алкоголя (>50 грамм в день),

· коинфекция ВИЧ,

· низкое количество CD4,

· стадия некроза.

Прогрессирование HCV инфекции в цирроз зависит от возраста, что выражено в зависимости от продолжительности наличия инфекции, возраста на момент инфицирования или возраста на момент последней биопсии.

Метаболические условия, такие как ожирение, стеатоз и диабет являются независимыми кофакторами фиброгенеза.

Возраст

Роль старения в прогрессировании фиброза может быть связана с более высокой уязвимостью к экологическим факторам, окислительному стрессу, снижению кровяного потока, митохондриальной способности, иммунитета.

Значение влияние возраста на прогрессирование фиброза так велико, что моделирование эпидемических качеств HCV невозможно без его принятия в расчет (таблица 2).

Таблица 2. Мультивариантный анализ факторов риска по пропорциональному риску, регрессионная модель для каждой стадии фиброза для 20 лет после заражения HCV, 2313 человек.

Предполагаемая вероятность прогрессирования в год для мужчин в возрасте 61-70 лет в 300 раз больше, чем для мужчин в возрасте 21-40 лет (рис 4).

Возраст пересаженной печени тоже ассоциирован с более высокой скоростью прогрессирования фиброза.

Рис.4. Вероятность прогрессирования до цирроза (F4) в зависимости от возраста на момент инфицирования. Смоделировано на 2213 пациентах с известной продолжительностью инфекции.

Мужской пол

Мужской пол ассоциирован с в 10 раз большей скоростью прогрессирования фиброза, чем у женщин, вне зависимости от возраста. Эстрогены управляют фиброгенезом в экспериментальных условиях. Эстрогены блокируют пролиферацию звездообразных клеток в первичной культуре. Эстрогены могут менять выделение трансформирующих факторов роста и других растворимых посредников.

Недавно мы наблюдали, что когда метаболические факторы были приняты в расчет, ассоциация между мужским полом и фиброзом уменьшалась.

Алкоголь

Роль потребления алкоголя в прогрессировании фиброза установлена для доз >40 или 50 грамм в день. Для меньших доз результаты расходятся, предварительные исследования показывали даже защитный эффект очень малых доз. Потребление алкоголя сложно подсчитывать и выводы должны быть осторожными.

Однако, из этих исследований выглядит, что влияние алкоголя не зависит от других факторов, ниже чем влияние возраста и проявляется только на токсических уровнях потребления.

ВИЧ-коинфекция

Некоторые исследования демонстрируют, что пациенты с коинфекцией HCV и ВИЧ имеют один из наиболее быстрых темпов прогрессирования фиброза в сравнении с инфицированными только HCV или другими болезнями печени даже после принятия во внимание возраста, пола и потребления алкоголя (рис.5а).

ВИЧ-инфицированный пациент с CD4 <200 кл/мкл и выпивающий более 50 г алкоголя в день имеет среднее ожидаемое время до развития цирроза от здоровой печени - 16 лет, тогда как ВИЧ-инфицированный с CD4 >200 кл/мкл выпивающий менее 50 г алкоголя в день имеет среднее время прогрессирования до цирроза 36 лет (рис.5b).

Рис.5. (a) Прогрессирование фиброза печени среди пациентов с коинфекцией ВИЧ и HCV. Скорость прогрессирования фиброза значительно увеличена среди пациентов с ВИЧ по сравнению с соответствующей группой контроля, инфицированной только HCV.
(b) Прогрессирование фиброза печени среди пациентов с коинфекцией ВИЧ и HCV. Очень значительное увеличение скорости прогрессирования фиброза печени среди пациентов с CD4 < 200 и употребляющих >50 грамм алкоголя в день.

Генотип вируса HCV

“Вирусные” факторы, такие как генотип, вирусная нагрузка во время биопсии, квазиразновидности - не связаны с фиброзом. Подозревается только связь с генотипом 3, так как с этим генотипом ассоциирован стеатоз.