Антиагреганты. Антикоагулянты. Фибринолитики.

Антифибринолитики. Гемостатики.

Свертывание крови (гемокоагуляция) возникает при повреждении сосудистой стенки с образованием тромба, останавливающего кровотечение. Гемокоагуляция обеспечивается очень сложной многоступенчатой коагулянтной системой, в которой задействованы десятки факторов. Потенциальная мощность коагуляционной системы такова, что если бы не было ограничиващих механизмов (антикоагулянтная система), то, будучи запущен по самому малому поводу, этот механизм привел бы к внутрисосудистому свертыванию всей крови. Поэтому жизненноважный процесс тромбообразования и остановки кровотечения удерживается сложной антикоагулянтной системой.Свертывание крови — сложный биохимический и физико-химический процесс, в итоге которого растворимый белок крови — фибриноген переходит в нерастворимое состояние — фибрин.

Вещества, участвующие в этом процессе, получили название факторов системы свертывания крови, которые делятся на две группы:

1) обеспечивающие и ускоряющие процесс гемокоагуляции (акцелераторы);

2) замедляющие или прекращающие его (ингибиторы).

В плазме крови обнаружены 13 факторов системы гемокоагуляции. Большинство факторов образуется в печени и для их синтеза необходим витамин К. При недостатке или снижении активности факторов свертывания крови может наблюдаться патологическая кровоточивость. В частности, при дефиците плазменных факторов, называемых антигемофильными глобулинами, проявляются различные формы гемофилии.

Средства, понижающие свертываемость крови.

К ним относятся препараты, которые препятствуют гемокоагуляции на разных стадиях процесса и лизируют свежеобразованные тромбы. Необходимость в таких средствах возникает чаще всего у больных с сердечно-сосудистой патологией (атеросклероз, нарушения мозгового и периферического кровообращения, кровоснабжения нижних конечностей и др.), при ожогах и обморожениях, при пластических операциях и после них, в ближайшем послеоперационном периоде у больных с риском тромбоза, при воспалении стенок вен, тромбоэмболиях и др. патологических состояниях.

К средствам, понижающим свертываемость крови относятся:

1. Антиагрегантные средства (действуют на самом начальном этапе тромбообразования), применяются в основном с профилактической целью;

2. Антикоагулянты прямого и непрямого действия, препятствующие образованию фибрина – нитчатой основы тромба;

3. Фибринолитические средства (фибринолитики) – прямого и непрямого действия - активируют процесс лизиса тромба.

Антиагреганты.

- Аспирин (Ацетилсалициловая кислота, Аспирин Кардио, Тромбо – АСС, Карди АСК, Кардиомагнил);

- Тиклид (Тиклопидин);

- Дипиридамол (Курантил);

- Клопидогрел (Плавикс, Зилт, Листаб);

- Индобуфен (Ибустрин);

- Ридогрел.

Ацетилсалициловая кислота (аспирин)- необратимо ингибирует циклооксигеназу (ЦОГ) в тромбоцитах и эндотелии сосудов и таким образом нарушает образование тромбоксана А2 и простациклина. На агрегацию тромбоцитов оказывает устойчивый эффект – 3-4 суток после приема. Оптимальная доза аспирина, как антиагрегантного средства - 0,1 – 0,25г 1 раз в день (при нарушении мозгового кровообращения) и 0,3 – 0,325г – при нестабильной стенокардии и профилактике повторных инфарктов.

Побочное действие – ульцерогенное на слизистую желудка и (несколько слабее) кишечника.

Противопоказания - ЯБЖ, беременность и повышенная чувствительность к препарату (отмечается при астме и других аллергиях).

Тиклопидин (Тиклид) -обладает способностью тормозить фазы адгезии и обратимой агрегации. Механизм действия полностью не выяснен. На синтез простагландинов (и тромбоксана А2) влияния не оказывает и ульцерогенным действием не обладает.

Противопоказания- беременным и кормящим, ЯБЖ, при геморрагических инсультах, недостаточности печени, повышенной чувствительности, других состояниях с угрозой кровотечений. Назначают по 1 таб. 1 – 2 раза в сутки, в острых ситуациях – число приемов увеличивают до 4, но коротким курсом – 5-7 дней.

Обычно хорошо переносится, полезен больным, которым противопоказан аспирин.

Побочные эффекты - тошнота, боли в эпигастрии, диарея, тромбоцитопения и агранулоцитоз, кожная сыпь, геморрагические осложнения.

Дипиридамол (Курантил)-антиагрегант, коронарорасширяющее средство.

Индобуфен (Ибустрин) –является селективным препаратом, блокирующим синтез тромбоксана. Его действие развивается через 2-4 ч после приема и длится 12-24 ч.

Ридогрел- блокатор рецепторов тромбоксана А2.

Кроме того применяются средства, которые улучшают реологические свойства крови (текучесть)– Пентоксифиллин (Трентал)и плазмозаменители из группы декстранов (Реополиглюкин, Полиглюкин и др).

Показания к применению антиагрегантов в комплексной профилактике возникновения и прогрессирования тромбозов:

1. профилактика тромбозов при атеросклеротическом поражении мозговых сосудов (ишемических инсультов и др.),

2. нестабильная стенокардия, реабилитационный период после инфаркта миокарда, профилактика последующих тромбозов венечных артерий,

3. профилактика ишемических нарушений при атеросклеротическом поражении сосудов нижних конечностей,

4. состояние после гемотрансфузии, гемодиализ, состояние после пластики сосудов, клапанов сердца, других сложных пластических операций,

5. профилактика и лечения венозных тромбов, особенно на глубоких венах; профилактика тромбоза после пластических операциях на венах.

Антикоагулянты.

Препараты, способные непосредственно тормозить ферментативные реакции в каскаде гемокоагуляции или действовать опосредованно за счет ингибирования синтеза факторов связывания крови.

Гемокоагуляционный каскад крови представляет собой упорядоченную цепь ферментативных реакций, в которой участвуют многочисленные факторы свертывания с обязательным привлечением на ряде этапов ионов кальция.

Cуть каждого этапа гемокоагуляции – перевод неактивных факторов в активные.

1 этап – пусковым фактором являются тромбопластины, освобождаемые при повреждении тканей, эритроцитов, в результате образуется активный тромбин.

2 этап- тромбин действует на фибриноген, который превращается в нерастворимые нити фибрина.

3 этап – нити фибрина выпадают в месте повреждения сосуда и в них «запутываются» форменные элементы крови и образуется тромб.

В зависимости от механизма и условий действия различают:

- прямые антикоагулянты:

- Гепарин (Лиотон, Тромблесс);

низкомолекулярные гепарины – Фраксипарин (Надропарин), Эноксапарин (Клексан, Левонекс), Сулодексид (Вессел Дуэ Ф);

комбинированные препараты с гепарином:

Гепатромбин (гепарин+аллантоин+декспантенол),

Нигепан (гепарин+бензокаин),

Долобене (гепарин+диметилсульфоксид+ декспантенол).
- Гирудин;

- Натрия цитрат.

Их эффект наступает очень быстро в результате прямой инактивации того или иного фактора, они активны как в организме, так и в пробирке.

- непрямые антикоагулянты:

1) производные кумарина:

- Синкумар;

- Неодикумарин;

- Варфарин;

2) производные индандиона:

- Фенилин.

Действуют только в организме, медленно, но более длительно путем торможения в печени синтеза факторов свертывания крови, не влияют на свертывание крови в пробирке.

Антикоагулянты прямого действия.

Гепарин-нормальный физиологический антикоагулянт, который постоянно присутствует в сосудах и держит под контролем систему свертывания, предупреждая ее включение по малозначимым поводам, удерживает в рациональных границах времени и масштаба процесс гемокоагуляции. Вырабатывается тучными клетками рыхлой соединительной ткани и базофильными лейкоцитами и может депонироваться в разных органах.

В настоящее время отдают предпочтение его низкомолекулярным фракциям (Фраксипарин (Надропарин), Эноксапарин (Клексан, Левонекс). Их получают путем деполимеризации гепарина. Они обладают более выраженным и стабильным антикоагулянтным эффектом и дают меньше осложнений, в первую очередь аллергического характера. Применяют подкожно (оптимально – подкожная клетчатка передней стенки живота).

Механизм действия гепарина сложен – суть состоит в том, что фрагмент его молекулы связывается с белком крови – антитромбином III, который переходит из неактивной формы в активную и в составе комплекса с гепарином блокирует протеолитическую способность факторов свертывания на разных этапах коагуляционного каскада.

Наиболее надежно подавляет свертывание крови в венах. Предупреждает как локальное образование тромбов, так и внутрисосудистое свертывание. Эффект развивается почти сразу и продолжается 8 – 12 часов.

Фраксипарин и Эноксапарин вводят подкожно, эффект – до 18 ч.

Гепарин – натрий применяют в острых случаях внутривенно (острый инфаркт миокарда) и критических – тромбоэмболия легочной артерии, затем переходят на внутримышечное или подкожное введение каждые 4 ч. За 1-2 дня до отмены суточную дозу постепенно снижают (предупреждение возможной реакции отдачи - гиперкоагуляции при внезапной отмене препарата).

Показания к применению гепарина:

1. тромбоз коронарных сосудов, осложненный инфарктом миокарда.

2. тромбофлебиты, профилактика тромбоэмболий.

3. большие ортопедические операции, операции на сердце и сосудах. С целью профилактики – за 1 – 2 часа до операции, затем – каждые 8-12 ч. и где-то не менее 7 дней после.

4. операции гемодиализа и при эктракорпоральном кровообращении.

5. тромбофлебиты поверхностных вен ног – гепарин в виде мази 2 раза в день (хорошо перфорированное покрытие + нетугое бинтование).

Осложнения при использовании гепарина:

- кровотечения, обусловленные недостаточно обоснованным дозированием, плохим гемостазом в ходе операции и др. Антидот – протамин – сульфат. Действие продолжается сразу и длится до 2 часов.

- тромбоцитопения (у 25% больных) и ее тяжелая форма (у 5%).

- к гепарину, реже к его низкомолекулярным фракциям – повышенная чувствительность.

Противопоказания: кровотечения, геморрагический диатез, гемофилия, тромбоцитопения, тяжелая гипертония, геморрагический инсульт, туберкулез, ЯБЖ, беременным (только по жизненным показаниям).

Гирудин-протеолитический фермент слюнных желез медицинских пиявок. Ингибирует только активный тромбин, в том числе в тромбах. Получают методом генной инженерии. По- прежнему в медицине используется гирудотерапия.

Натрия цитрат -используется практически только для консервирования крови.