Необходимые материалы и аппаратура
1. Рибофлавин, кальция стеарат, 5% крахмальный клейстер, 5% раствор метилцеллюлозы.
2. Весы, разновес.
3. Сита, ступки с пестиком.
4. Сушильный шкаф.
5. Лабораторный таблеточный пресс.
6. Колбы конические объемом 100 мл для определения распадаемости по методике ГФХ.
7. Прибор Стокса.
Практическая часть занятия:
Задание № 1. Влияние вспомогательных веществ на скорость высвобождения рибофлавина.
Практическая работа включает в себя приготовление 2-х серий (по 15 таблеток) рибофлавина по 0,25 с использованием в качестве склеивающих веществ 5% крахмального клейстера (серия А) или 5% раствора метилцеллюлозы (серия Б) и анализ полученных таблеток по ГФХ и ГФ1Х (определение механической прочности и распадаемости).
Приготовление таблеток
Состав на одну таблетку в г:
Рибофлавина — 0,01
Глюкозы — 0,225
Стеарата кальция — 0,005
Крахмала — 0,015
Увлажнитель — 5% крахмальный клейстер (серия А),
5% раствор метилцеллюлозы (серия Б).
Рассчитанное количество рибофлавина (на 30 таблеток) порошкуют в ступке с необходимым количеством глюкозы и разделяют смесь на две части. Первую увлажняют 5% крахмальным клейстером, вторую часть — 5% раствором метилцеллюлозы до состояния, при котором материал легко, не прилипая к пальцам, слипался бы в комок. Увлажненную таким образом массу протирают через сито с диаметром отверстий 2 мм и высушивают в сушильном шкафу при температуре 45°С до влажности 2—3% (30 мин.). Высушенный гранулят протирают вторично через сито, добавляют крахмал и стеарат кальция, перемешивают. Прессуют при давлении 50 кг/см2 на лабораторном таблеточном прессе. Полученные таблетки анализируют (каждую серию отдельно) по методике ГФХ на распадаемость (стр. 668) и по методике ГФIХ на механическую прочность (стр. 513), а также по методу Стокса. Полученные данные фиксируют в протоколе и делают выводы о качестве полученных таблеток. Таблетки сохраняют для анализа на биодоступность, который производится на следующем занятии.
Задание № 2. Биофармацевтическая оценка суппозиториев с трифтазином, приготовленных на различных основах.
Определение скорости высвобождения лекарственных препаратов из суппозиториев может проводиться в опытах in vitro и in vivo. В опытах in vitro используется изолированная прямая кишка собаки, переживающая в растворе Тироде. После помещения в ампулярную часть прямой кишки суппозитория, накладывают лигатуры на свободные концы выделенного участка и помещают его в 100 мл жидкости Тироде. Во время опыта поддерживается постоянная температура 30°С. Через 15, 30 и 45 минут пипеткой отбирается по 1,0 мл жидкости Тироде для определения в ней содержания лекарственного вещества.
Постановку опытов in vivo осуществляют на собаках-самцах одного и того же возраста и примерно одинакового веса. Животных содержат в одинаковых условиях. Через 30мин после начала опыта у каждой собаки берут по 10 мл крови и проводят определение содержания лекарственного вещества в крови.
В приводимой ниже таблице представлены результаты определения высвобождения из суппозиториев трифтазина, взятого в дозе 5 мг, в зависимости от вида основообразующего вещества.
Таблица №4 – Результаты определения высвобождения трифтазина из суппозиториев, изготовленных на разных основах.
| Вид основы | Содержание трифтазина в мкг/кг в жидкости Тироде (в мин) | Содержание трифтазина в мкг/мл плазмы крови собак через 30мин | ||
| 15 мин | 30 мин | 45 мин | ||
| ГЖ | 2,95 | 4,72 | 6,00 | Следы |
| ПЯ | 2,95 | 4,20 | 7,08 | Следы |
| ГХМ | 4,25 | 5,19 | 9,00 | 0,59 |
| ОГЗ | 2,59 | 2,95 | 4,72 | Следы |
| ГЖЗТ | 4,72 | 11,80 | 19,36 | 2,12 |
| ГЖ5ПГСМ | 4,95 | 5,19 | 10,80 | 1,18 |
| ГЖ | 4,72 | 9,00 | 24,16 | 2,59 |
| ПЯ5ПГМС | 5,00 | 6,00 | 11,09 | 1,80 |
| 38,13 | 3,64 |
Условные обозначения:
ГЖ — чистый гидрированный фракционированный говяжий жир;
ПЯ — чистое гидрированное пальмоядровое масло;
ГХМ — чистое гидрированное хлопковое масло;
ОГЗ — основа Горьковского химфармзавода;
ГЖЗТ, ГЖ5ПГМС, ГЖ 10 ПГМС, ПЯ5ПГМС, ГXM5T, ПЯЗТ - основы, содержащие поверхностно-активные вещества;
Т — эфир полимеризованного глицерина и стеариновой кислоты;
ПГМС — пропиленгликоль моностеарат.
Цифрой обозначено процентное содержание ПАВ. ИМХАУЗЕН и ЛАЗУПОЛ — импортные основы.
Данные, приведенные в таблице, переносятся в дневники. Дается общая оценка результатов исследования (по скорости накопления препарата, пиковые концентрации, биологическая доступность в опытах in vitro и in vivo). Вычисляют константу скорости высвобождения трифтазина из суппозиториев, приготовленных на основе ГХМ (стандартная форма), ГХМ5Т и ЛАЗУПОЛ. Делают выводы о влиянии вспомогательных веществ на биодоступность.
1.4 ТЕМА №4:Влияние вспомогательных веществ и вида лекарственной формы на биологическую доступность вещества (продолжение). Изменение места действия лекарств.
ЦЕЛЬ ЗАНЯТИЯ:Оценка влияния вспомогательных веществ и вида лекарственной формы на скорость и степень высвобождения лекарственных веществ из таблеток. Оценка высвобождения лекарственных веществ из кишечнорастворимых таблеток.
ЗАДАЧИ:1.Определить влияние склеивающих веществ на биологическую доступность рибофлавина из таблеток.
2.Изучить зависимость степени биологической доступности лекарственного вещества от лекарственной формы.
Вопросы для обсуждения:
1. Понятие о лекарственной форме. Классификация лекарственных форм.
2. Какова роль путей введения лекарственных веществ в организм?
3. Каковы особенности всасывания, распределения, биотрансформации и выделения лекарственных веществ при введении их в виде оральных лекарственных форм?
4. Характеристика и особенности ректального пути введения?
5. Сравнительная характеристика других путей введения (накожный, в глаз, интраназально, в ухо).
6. Каковы особенности парентеральных путей?
7. Биофармацевтическая трактовка понятия «лекарственная форма» и пути повышения терапевтической эффективности лекарственных веществ.
Необходимые материалы и аппаратура:
1. Прибор для определения скорости высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы — 1 шт.
2. Ультратермостат — 4 шт.
3. Термостатированные стаканы — 2 шт.
4. Пипетки (объем 10 мл) для забора проб — 2 шт.
5. Пробирки для хранения проб — 6 шт.
6. Кислота хлористоводородная 0,1N.
7. ФЭК.
Учебный материал
Таблетки, растворимые в кишечнике, приготавливают с использованием покрытий из высокомолекулярных соединений со свойствами полиэлектролитов и большим числом карбоксильных групп. Оболочку наносят в виде раствора в органическом растворителе с последующим его испарением.
Перенесение действия из желудка в кишечник может быть связано с различными факторами: инактивация препарата в кислом содержимом желудка, необходимость локального воздействия на кишечную стенку, лучшая всасываемость препарата из щелочной среды и т. д.
Защитный механизм от воздействия кислой среды связан с отсутствием гидролиза нанесенных покрытий, карбоксильные группы которых не диссоциируют в кислой среде.
К соединениям, образующим кишечнорастворимые покрытия, относятся производные целлюлозы: метилфталил – (МФЦ) и ацетилфталилцеллюлоза (АФЦ), шеллак – природное ВМС жироподобного характера и некоторые другие. Они диссоциируют в нейтральной или щелочной среде с образованием растворимых солей, обеспечивая доступность препаратов. Такие лекарственные формы не следует дробить перед приемом, их рекомендуется проглатывать, запивая водой.