В гене идентифицированы 500 мутаций, несколько делеций и дупликаций. Каждый вид мутации определяет особенности клинического течения болезни, т.е. каждая мутация по-разному реализуется в фенотипе.

Программа генотерапии муковисцидоза осуществляется в семи центрах США, Великобритании и Франции. Успешно проводятся клинические испытания генотерапии муковисцидоза на пациентах. У нас исследования пока проводятся на уровне клеточных культур.

Клинически выделяют 4 формы болезни.

1. Меконеальный илеус новорожденных (1% всех случаев). Проявляется это полной кишечной непроходимостью у новорожденных, которая трудно разрешается без оперативного вмешательства.

2. Кишечная форма (в 5-10% от общего числа больных). Проявляется при переводе ребенка на искусственое вскармливание из-за недостаточности панкреотических ферментов.

3. Бронхолегочная форма (у 15-20% всех больных). Проявляется рецидивирующими хроническими инфекционно- воспалительными процессами.

4. Смешанная, легочно-кишечная форма (65-75% от всех больных). Наиболее распространенная форма.

Диагностика муковисцидоза основана на клинической картине, результатах биохимического анализа ионов Na и С1 в поте или молекулярная диагностика.

Пренатальная диагностика осуществляется в лабораториях Москвы, Санкт-Петербурга, Томска.

Адреногенитальный синдром.

(врожденная гиперплазия коры надпочечников).

Это аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с нарушением биосинтеза стероидных гормонов, вследствие дефицита 21-гидроксилазы. Ген находится в 6-й хромосоме, имеет длину 3,4 тыс. пар оснований и состоит из 10 экзонов.

Белок 21 - гидроксилаза обеспечивает превращение 17- гид-роксипрогестерона в П-дезоксикортизол и прогестерона - в дезок-сикортикостерон.

В случае нарушения первого процесса возникает дефицит глюкокортикоидов, прежде всего кортизола, что, в свою очередь, стимулирует синтез АКТГ и ведет к гиперплазии коры надпочечников. Это вирилирующая форма. Она характеризуется ускоренным соматическим развитием. У новорожденных девочек при кариотипе 46, ХХ отмечается маскулинизация (от умеренной гипертрофии клитора до полного срастания губно-мошоночных складок с формированием мошонки и пениса). Внутренние половые органы сформированы по женскому типу правильно. У мальчиков диагноз ставится лишь на 5-7 году жизни при появлении признаков преждевременного полового созревания.

Нарушение превращения прогестерона в дезоксипрогестерон ведет к дефициту альдостерона, что нарушает способность почек удерживать ионы Na и приводит к быстрой потере соли плазмой крови. Это сольтеряющая форма. У новорожденных отмечаются срыгивание, рвота, сонливость, потеря массы тела. Биохимическое исследование выявляет гиперкалиемию, гипонатриемию, ацидоз.

Фенилкетонурия. (ФКУ)

ФКУ - одно из наиболее частых аутосомно-рецессивных заболеваний, обусловленных наследственным дефектом фенилаланингидроксилазы, приводящим при отсутствии своевременной терапии к тяжелой умственной отсталости.

Ген находится в 12-ой хромосоме, секвенирован. Возможна молекулярно-генетическая пренатальная диагностика и выявление гетерозигот. Генокоррекция ФКУ успешно осуществлена in vitro и находится на стадии экспериментальной разработки.

Очень важна ранняя диагностика ФКУ, так как при своевременном назначении пациенту диеты, не содержащей фенилаланин, умственная ограниченность, как правило, не развивается или имеет очень стертые формы.

Разработаны биохимические скринирующие тесты диагностики ФКУ у новорожденных. Кровь у новорожденных берут на 5-й день после рождения из пятки и наносят в виде пятен на фильтровальную или хроматографическую бумагу. Диагностический материал пересылается в централизованные биохимические лаборатории, он должен поступить не позже 3-х дней после взятия крови. В лаборатории в пятнах крови определяют количество фенилаланина, чаще с помощью хромотографии.

В случае положительного результата диагноз уточняется более сложной процедурой. При подтверждении диагноза ФКУ ребенок переводится на искусственную бесфенилаланиновую диету, основу которой составляет гидролизат молочного казеина. Со временем диета расширяется, после одного года дети легче переносят пищевой фенилаланин. С 6-8 лет пациенты уже не нуждаются в диетическом лечении.

Синдром Марфана.

Это наследственная доминантная болезнь соединительной ткани. Причиной являются мутации в гене фибриллина. Нарушение синтеза фибриллина приводит к повышенной растяжимости соединительной ткани. Ген локализован на 15 хромосоме, выявлено несколько типов мутаций. В настоящее время возможна молекулярно-генетическая диагностика, включая пренатальную.

Наиболее специфическими для диагностики синдрома Марфана являются нарушения в скелете, вывих хрусталика, сердечнососудистые изменения, эктазия твердой мозговой оболочки. Основными характеристиками синдрома Марфана являются антропометрические показатели: опережающая по сравнению со сверстниками длина тела, дефицит массы тела, превалирование размаха рук над длиной тела, превалирование длины нижнего сегмента тела над длиной верхнего его сегмента, тест большого пальца, тест запястья. Большой палец легко укладывается поперек ладони и в этом положении выступает за ее ульнарный край; пациент легко охватывает запястье мизинцем и большим пальцем, нередко пальцы заходят друг за друга.

Кожа повышенной растяжимости, сухая, мраморного оттенка, имеются пигментные пятна. Нередко встречаются грыжи белой линии живота, бедренные, паховые, диафрагмальные. Очень часто отмечаются сколиоз, деформация грудной клетки, долихоцефалия, узкое лицо, высокое небо, плоскостопие.

Поражение глаз включает двухстороний подвывих хрусталика, миопию, реже гиперметропию, голубые склеры.

Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы могут быть в виде аневризмы аорты, нарушения ритма сердца, проляпсуса митрального клапана.

Болезнь протекает по аутосомно-доминантному типу с высокой пенетрантностью, но различной экспрессивностью. Это обуславливает выраженный клинический полиморфизм, формируются так называемые полные и неполные синдромы Марфана.

Прогноз заболевания обычно неблагоприятный. Отмечается повышенная смертность из-за сердечно-сосудистых осложнений.

Этой болезнью страдали всемирно известные люди, среди которых можно назвать 16-го президента США Авраама Линкольна (1809-1865), великого итальянского скрипача и композитора Никколо Паганини (1782-1840).

ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ

Кариотип - совокупность количественных и качественных признаков хромосомного набора. Это видоспецифический признак. Точное число хромосом у человека открыто в 1956 году. Шведский цитогенетик Леван совместно с американским исследователем Тио усовершенствовали метод исследования хромосом, добавив обработку колхицином. Это химическое вещество разрушает нити веретен деления, останавливает митоз на стадии метафазы. С этого времени во всех странах развернулось оживленное изучение хромосом человека.

ВИДЫ ХРОМОСОМНЫХ МУТАЦИЙ

1. Геномные (числовые изменения):

а) Полиплоидия - вместо диплоидного набора, три и более хромосомных наборов. Такие мутации не совместимы с жизнью - выброс на ранних стадиях.

б) Анеуплодия - изменяется набор; одна или несколько хромосом отсутствуют или представлены дополнительными копиями.

· Моносомии (отсутствие одной хромосомы) нежизнеспособны, кроме половых (синдром Шерешевского-Тернера).

· Трисомии (увеличение на одну хромосому) жизнеспособными будут дети только с трисомией по 13 - синдром Патау (Д), 18 - синдром Эдвардса (Е), 21 - болезнь Дауна (G) и по половым хромосомам.

· Полисомии (увеличение более чем на одну хромосому)

2. Структурные изменения - аберрации:

а) Делеция – утрата части хромосомы.

б) Дупликация – удвоение сегмента хромосомы.

в) Инверсия - поворот хромосомы на 180 градусов. Цитогенетики могут выявлять мелкие делеции, дупликации и инверсии на уровне гена.