Классификация генных болезней
Всю совокупность генных болезней можно подразделить на две группы по принципу количественного повреждения генов, которое приводит к возникновению заболевания. Заболевания, причиной которых является мутация в одном конкретном гене, называются моногенными. Заболевания, которые возникают вследствие наличия комбинации мутаций в различных генах в совокупности с воздействием определенных факторов окружающей среды, называются полигенными (мультифакториальными, многофакторными). К собственно наследственным относятся моногенные заболевания, наследуются по менделеевским принципам. Полигенные заболевания представляют из себя доминирующую группу болезней в практике врача любой специальности, не могут быть отнесены к истинно наследственным, тип наследования не может быть объяснен простыми менделеевскими принципами.
Можно выделить несколько принципов классификации моногенных (наследственных) болезней.
1. Генетический принцип:
а) аутосомно-доминантные,
б) аутосомно-рецессивные,
в) Х - сцепленные, доминантные,
г) Х - сцепленные, рецессивные,
д) Y - сцепленные (голандрические),
е) митохондриальные.
2. Клинический принцип, то есть отнесение болезни к той или иной группе:
а) нервные,
б) нервно-мышечные,
в) кожные,
г) глазные,
д) опорно-двигательного аппарата,
е) эндокринные,
ж) крови,
з) сердечно-сосудистые,
и) желудочно-кишечного тракта,
к) легких,
л) психические.
Условность клинического признака очевидна – во- первых, болезнь у одних пациентов проявляется в одной системе, у других - в другой (муковисцидоз, гепато-церебральная дегенерация, нейрофибрамотоз); во вторых, болезнь захватывает сразу несколько систем.
3. Патогенетический принцип:
а) нарушение обмена веществ: углеводного, аминокислотного и т.д,
б) аномалия морфогенеза - ВПР,
в) комбинированные состояния.
ПАТОГЕНЕЗ ГЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
При всем многообразии генных болезней имеется общая закономерность их развития. Начало любой генной болезни связано с мутацией гена. Следующие звенья патогенеза - формирование измененного белка (чаще фермента), нарушение биохимических процессов, образование измененных клеток, органов, организма.
ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОЙ КАРТИНЫ ГЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ
1.Многообразие клинических проявлений. Мутантный ген уже в начале заболевания затрагивает не одну систему или орган, а несколько систем или органов.
Ген осуществляет контроль самых первых, начальных механизмов обмена, морфогенеза, которые происходят в клетках и межклеточных структурах многих органов.
2. Разный возраст начала болезни (манифестации болезни). Возраст варьирует от ранних стадий эмбрионального развития до пожилого возраста. 25% всех генных болезней развивается внутриутробно, то есть являются врожденной патологией - это врожденные пороки развития. До пубертатного возраста - 45%, в пубертатном и юношеском возрасте - 20%, старше 20 лет 10%. Разный возраст начала генных болезней зависит от того, что каждый ген начинает функционировать в строго определенное время онтогенеза и строго в определенных клетках. И мутантный ген начинает проявлять себя тогда, когда должен вступать в работу нормальный ген.
Прогредиентность клинической картины, хронический характер течения болезни с рецидивами.
Тяжесть течения, что приводит к инвалидизации уже в детском возрасте и сокращению продолжительности жизни.
Клинический полиморфизм генных заболеваний.
Его проявления:
а) срок манифестации заболевания,
б) полнота и тяжесть симптомов,
в) продолжительность болезни,
г) степень инвалидности, д) толерантность к терапии,
Е) продолжительность жизни.
Причины клинического полиморфизма.
1.Разный биохимический эффект генной мутации: нет продукта или мало продукта, т.е. полный и неполный блок выработки первичного продукта.
2.Явление антиципации - более тяжелое течение наследственной болезни в последующих поколениях.
3. Доза генов : гомозиготное или гетерозиготное состояние доминантного гена.
4. Генетическая среда. Геном в целом функционирует как хорошо скоординированная система. С патологическим геном индивид наследует от родителей другие гены, которые могут усиливать или ослаблять действие мутантного гена. Это гены - модификаторы.
5. Влияние внешней Среды.
ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ,
ДИАГНОСТИРУЕМЫЕ МОЛЕКУЛЯРНЫМИ МЕТОДАМИ В РОССИИ
Для этих заболеваний диагностика может проводится на любом этапе после рождения, а также на внутриутробных стадиях развития (пренатальная диагностика).
Неврологические заболевания: миодистрофия Дюшенна - Беккера, миотоническая дистрофия, спинальная амиотрофия Верднига - Гоффманна, спинально - бульбарная мышечная атрофия, хорея Гентингтона, гепатоцеребральная дегенерация, атаксия Фридрейха и др.
Другие заболевания: муковисцидоз, гемофилия А и В, фенилкетонурия, адреногенитальный синдром, синдром ломкой Х-хромосомы, семейная гиперхолестеринемия и др.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ГЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ
Эпидемиология включает:
1) распространенность генных болезней в популяциях;
2) закономерность их распространения;
3) частоту гетерозиготного носительства;
Факторы, их обуславливающие.
Оценка распространенности генных болезней
Распространенность генных болезней определяется частотой среди новорожденных, включая мертворожденных. Общая частота новорожденных с генными болезнями в популяциях составляет в целом примерно 1%. Из них с аутосомно-доминантным типом наследования - 0,5%, аутосомно - рецессивным -0,25%, Х-сцепленным - 0,25%.
Y-сцепленные и митохондриальные болезни встречаются крайне редко.
Распространенность отдельных форм болезней от 1:500 до 1:100000. Условно считают распространенность 1:10000 и чаще - большой, 1:10000 - 1:40000 - средней, 1:40000 и реже - низкой.
20% генных болезней возникает за счет новых мутаций. За счет новых мутаций возникают в основном аутосомно-доминантные болезни. Распространенность рецессивных болезней определяется частотой гетерозигот в популяции.
В настоящее время популяции пополняются гетерозиготами по патологическим генам. Это вызвано следующими причинами:
1) улучшение медицинской помощи продлевает жизнь гомозиготных больных до репродуктивного возраста;
2) планирование семьи (сокращение рождаемости) изменяет действие отбора в популяции.
В наследственно отягощенных семьях детская смертность должна быть выше, чем в неотягощенных, но они имеют мало детей.
Распространенность генных болезней может меняться при определенных обстоятельствах.
Дрейф гена - это случайное повышение частоты заболевания в результате нескольких совпадающих событий:
Соответствующий брак,
Большая семья,
Хорошие материальные и медицинские условия.
Эффект родоначальника. Это явление близко к дрейфу гена. Это накопление какой-либо генной болезни, унаследованной от одного или нескольких индивидов, переехавших в другое место.
Миграция отражается на эпидемиологии генных болезней. Она уменьшает или усиливает частоту носителей патологических генов вплоть до эффекта родоначальника или уравнения частот в популяциях.
Кровнородственные браки имеют особенно важное значение в распространенности рецессивных болезней. Высокая частота редких генных болезней в отдельных этнических группах объясняется эффектом родоначальника или дрейфом гена. Этнические, географические, популяционные вариации распространенности генных болезней подтверждены во многих исследованиях.
КЛИНИКА И ГЕНЕТИКА НЕКОТОРЫХ ГЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ
Муковисцидоз.
(кистозный фиброз поджелудочной железы)
Самое распространенное моногенное наследственное заболевание у представителей белой расы. Это аутосомно-рецессивное заболевание. Ген локализован в 7-й хромосоме, его размер составляет 250 тыс. пар оснований, ген включает 27 экзонов. Белковый продукт гена - трансмембранный регуляторный белок. Белок регулирует обмен ионов хлора через мембраны всех эпителиальных клеток организма.
При мутации гена нарушается транспорт хлоридов в эпителиальных клетках. Это приводит к избыточному выведению хлоридов, следствием чего является гиперсекреция густой слизи в клетках эндокринной части поджелудочной железы, эпителии бронхов, слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Выводные протоки поджелудочной железы закупориваются, слизь не выводится, образуются кисты (отсюда второе название болезни). В потовой жидкости повышена концентрация ионов Na и С1, что является основным диагностическим лабораторным тестом.