Тема занятия: Генные болезни. Хромосомные болезни

Цель: ознакомиться с наиболее частыми хромосомными и моногенными болезнями, встречающимися в клинической практике врачей почти любой специальности. Сформировать квалифицированный подход к прогнозированию и профилактике полигенных (мультифакториальных) болезней

Студент должен знать:

1. Основные признаки (кариологические и клинические) аутосомных синдромов и аномалий в системе половых хромосом.

2. Классификацию аутосомных синдромов и аномалий в системе половых хромосом.

3. Принципы диагностики хромосомных болезней.

4. Основные клинические проявления хромосомных болезней (болезнь Дауна, синдром Эдвардса, синдром Патау, синдром Шерешевского-Тернера, синдром Клайнфельтера).

5. Показания для направления на исследование полового хроматина и кариотипа.

6. Классификацию генных болезней.

7. Отличительные признаки моногенных болезней.

8.Диагностические критерии наиболее распространенных нозологических форм (фенилкетонурия, муковисцидоз, адрено-генитальный синдром, синдром Марфана, миодистрофия Дюшенна-Беккера, нейрофиброматоз, семейная гиперхолестеринемия)

9.Принципы профилактики полигенных (мультифакториальных заболеваний).

Студент должен уметь:

1. Предположить хромосомное заболевание.

2. Описать фенотип больного с хромосомным заболеванием.

3. Правильно записать хромосомную формулу аномального кариотипа.

4. Предположить моногенное заболевание.

5. Назначить соответствующее обследование пробанду и его родственникам для подтверждения диагноза моногенной болезни.

6. Определить круг врачей-специалистов для диспансерного наблюдения за пробандом с моногенной болезнью.

Оснащение:

1. Методические пособия по наследственной патологии.

2. Фотографии больных с наследственными заболеваниями.

3. Таблицы, учебные презентации.

4. Набор тестов и контрольных задач.

5. Пациенты с различными формами наследственной патологии.

ОБЩЕЕ ВРЕМЯ: 225 минут.

МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ : учебная комната, палата больных

БЛОК ИНФОРМАЦИИ

ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ

Генные болезни - это заболевания, обусловленные мутациями на генном уровне. Этиологией этой группы заболеваний являются нарушения в геноме, его перестройка. Эти изменения в геноме, т.е. генетической информации, наследуются в потомстве соответственно менделеевским правилам. Изменения в последовательности ДНК называются мутациями.

КЛАССИФИКАЦИЯ ГЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Всю совокупность генных болезней можно подразделить на две группы по принципу количественного повреждения генов, которое приводит к возникновению заболевания. Заболевания, причиной которых является мутация в одном конкретном гене, называются моногенными. Заболевания, которые возникают вследствие наличия комбинации мутаций в различных генах в совокупности с воздействием определенных факторов окружающей среды, называются полигенными (мультифакториальными, многофакторными). К собственно наследственным относятся моногенные заболевания, наследуются по менделеевским принципам. Полигенные заболевания представляют из себя доминирующую группу болезней в практике врача любой специальности, не могут быть отнесены к истинно наследственным, тип наследования не может быть объяснен простыми менделеевскими принципами.

Можно выделить несколько принципов классификации моногенных (наследственных) болезней.

1. Генетический принцип:

а) аутосомно-доминантные,

б) аутосомно-рецессивные,

в) Х - сцепленные, доминантные,

г) Х - сцепленные, рецессивные,

д) Y - сцепленные (голандрические),

е) митохондриальные.

2. Клинический принцип, то есть отнесение болезни к той или иной группе:

а) нервные,

б) нервно-мышечные,

в) кожные,

г) глазные,

д) опорно-двигательного аппарата,

е) эндокринные,

ж) крови,

з) сердечно-сосудистые,

и) желудочно-кишечного тракта,

к) легких,

л) психические.

Условность клинического признака очевидна – во- первых, болезнь у одних пациентов проявляется в одной системе, у других - в другой (муковисцидоз, гепато-церебральная дегенерация, нейрофибрамотоз); во вторых, болезнь захватывает сразу несколько систем.

3. Патогенетический принцип:

а) нарушение обмена веществ: углеводного, аминокислотного и т.д,

б) аномалия морфогенеза - ВПР,

в) комбинированные состояния.

ПАТОГЕНЕЗ ГЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

При всем многообразии генных болезней имеется общая закономерность их развития. Начало любой генной болезни связано с мутацией гена. Следующие звенья патогенеза - формирование измененного белка (чаще фермента), нарушение биохимических процессов, образование измененных клеток, органов, организма.

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОЙ КАРТИНЫ ГЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

1.Многообразие клинических проявлений. Мутантный ген уже в начале заболевания затрагивает не одну систему или орган, а несколько систем или органов.

Ген осуществляет контроль самых первых, начальных механизмов обмена, морфогенеза, которые происходят в клетках и межклеточных структурах многих органов.

2. Разный возраст начала болезни (манифестации болезни). Возраст варьирует от ранних стадий эмбрионального развития до пожилого возраста. 25% всех генных болезней развивается внутриутробно, то есть являются врожденной патологией - это врожденные пороки развития. До пубертатного возраста - 45%, в пубертатном и юношеском возрасте - 20%, старше 20 лет 10%. Разный возраст начала генных болезней зависит от того, что каждый ген начинает функционировать в строго определенное время онтогенеза и строго в определенных клетках. И мутантный ген начинает проявлять себя тогда, когда должен вступать в работу нормальный ген.

Прогредиентность клинической картины, хронический характер течения болезни с рецидивами.

Тяжесть течения, что приводит к инвалидизации уже в детском возрасте и сокращению продолжительности жизни.

Клинический полиморфизм генных заболеваний.

Его проявления:

а) срок манифестации заболевания,

б) полнота и тяжесть симптомов,

в) продолжительность болезни,

г) степень инвалидности, д) толерантность к терапии,

Е) продолжительность жизни.

Причины клинического полиморфизма.

1.Разный биохимический эффект генной мутации: нет продукта или мало продукта, т.е. полный и неполный блок выработки первичного продукта.

2.Явление антиципации - более тяжелое течение наследственной болезни в последующих поколениях.

3. Доза генов : гомозиготное или гетерозиготное состояние доминантного гена.

4. Генетическая среда. Геном в целом функционирует как хорошо скоординированная система. С патологическим геном индивид наследует от родителей другие гены, которые могут усиливать или ослаблять действие мутантного гена. Это гены - модификаторы.

5. Влияние внешней Среды.

ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ,

ДИАГНОСТИРУЕМЫЕ МОЛЕКУЛЯРНЫМИ МЕТОДАМИ В РОССИИ

Для этих заболеваний диагностика может проводится на любом этапе после рождения, а также на внутриутробных стадиях развития (пренатальная диагностика).

Неврологические заболевания: миодистрофия Дюшенна - Беккера, миотоническая дистрофия, спинальная амиотрофия Верднига - Гоффманна, спинально - бульбарная мышечная атрофия, хорея Гентингтона, гепатоцеребральная дегенерация, атаксия Фридрейха и др.

Другие заболевания: муковисцидоз, гемофилия А и В, фенилкетонурия, адреногенитальный синдром, синдром ломкой Х-хромосомы, семейная гиперхолестеринемия и др.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ГЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Эпидемиология включает:

1) распространенность генных болезней в популяциях;

2) закономерность их распространения;

3) частоту гетерозиготного носительства;

Факторы, их обуславливающие.

Оценка распространенности генных болезней

Распространенность генных болезней определяется частотой среди новорожденных, включая мертворожденных. Общая частота новорожденных с генными болезнями в популяциях составляет в целом примерно 1%. Из них с аутосомно-доминантным типом наследования - 0,5%, аутосомно - рецессивным -0,25%, Х-сцепленным - 0,25%.

Y-сцепленные и митохондриальные болезни встречаются крайне редко.

Соответствующий брак,

Большая семья,

Муковисцидоз.

(кистозный фиброз поджелудочной железы)

Самое распространенное моногенное наследственное заболевание у представителей белой расы. Это аутосомно-рецессивное заболевание. Ген локализован в 7-й хромосоме, его размер составляет 250 тыс. пар оснований, ген включает 27 экзонов. Белковый продукт гена - трансмембранный регуляторный белок. Белок регулирует обмен ионов хлора через мембраны всех эпителиальных клеток организма.

При мутации гена нарушается транспорт хлоридов в эпителиальных клетках. Это приводит к избыточному выведению хлоридов, следствием чего является гиперсекреция густой слизи в клетках эндокринной части поджелудочной железы, эпителии бронхов, слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Выводные протоки поджелудочной железы закупориваются, слизь не выводится, образуются кисты (отсюда второе название болезни). В потовой жидкости повышена концентрация ионов Na и С1, что является основным диагностическим лабораторным тестом.

Программа генотерапии муковисцидоза осуществляется в семи центрах США, Великобритании и Франции. Успешно проводятся клинические испытания генотерапии муковисцидоза на пациентах. У нас исследования пока проводятся на уровне клеточных культур.

Адреногенитальный синдром.

(врожденная гиперплазия коры надпочечников).

Это аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с нарушением биосинтеза стероидных гормонов, вследствие дефицита 21-гидроксилазы. Ген находится в 6-й хромосоме, имеет длину 3,4 тыс. пар оснований и состоит из 10 экзонов.

Фенилкетонурия. (ФКУ)

ФКУ - одно из наиболее частых аутосомно-рецессивных заболеваний, обусловленных наследственным дефектом фенилаланингидроксилазы, приводящим при отсутствии своевременной терапии к тяжелой умственной отсталости.

Ген находится в 12-ой хромосоме, секвенирован. Возможна молекулярно-генетическая пренатальная диагностика и выявление гетерозигот. Генокоррекция ФКУ успешно осуществлена in vitro и находится на стадии экспериментальной разработки.

Очень важна ранняя диагностика ФКУ, так как при своевременном назначении пациенту диеты, не содержащей фенилаланин, умственная ограниченность, как правило, не развивается или имеет очень стертые формы.

Разработаны биохимические скринирующие тесты диагностики ФКУ у новорожденных. Кровь у новорожденных берут на 5-й день после рождения из пятки и наносят в виде пятен на фильтровальную или хроматографическую бумагу. Диагностический материал пересылается в централизованные биохимические лаборатории, он должен поступить не позже 3-х дней после взятия крови. В лаборатории в пятнах крови определяют количество фенилаланина, чаще с помощью хромотографии.

В случае положительного результата диагноз уточняется более сложной процедурой. При подтверждении диагноза ФКУ ребенок переводится на искусственную бесфенилаланиновую диету, основу которой составляет гидролизат молочного казеина. Со временем диета расширяется, после одного года дети легче переносят пищевой фенилаланин. С 6-8 лет пациенты уже не нуждаются в диетическом лечении.

Синдром Марфана.

Это наследственная доминантная болезнь соединительной ткани. Причиной являются мутации в гене фибриллина. Нарушение синтеза фибриллина приводит к повышенной растяжимости соединительной ткани. Ген локализован на 15 хромосоме, выявлено несколько типов мутаций. В настоящее время возможна молекулярно-генетическая диагностика, включая пренатальную.

Наиболее специфическими для диагностики синдрома Марфана являются нарушения в скелете, вывих хрусталика, сердечнососудистые изменения, эктазия твердой мозговой оболочки. Основными характеристиками синдрома Марфана являются антропометрические показатели: опережающая по сравнению со сверстниками длина тела, дефицит массы тела, превалирование размаха рук над длиной тела, превалирование длины нижнего сегмента тела над длиной верхнего его сегмента, тест большого пальца, тест запястья. Большой палец легко укладывается поперек ладони и в этом положении выступает за ее ульнарный край; пациент легко охватывает запястье мизинцем и большим пальцем, нередко пальцы заходят друг за друга.

Кожа повышенной растяжимости, сухая, мраморного оттенка, имеются пигментные пятна. Нередко встречаются грыжи белой линии живота, бедренные, паховые, диафрагмальные. Очень часто отмечаются сколиоз, деформация грудной клетки, долихоцефалия, узкое лицо, высокое небо, плоскостопие.

Болезнь протекает по аутосомно-доминантному типу с высокой пенетрантностью, но различной экспрессивностью. Это обуславливает выраженный клинический полиморфизм, формируются так называемые полные и неполные синдромы Марфана.

Этой болезнью страдали всемирно известные люди, среди которых можно назвать 16-го президента США Авраама Линкольна (1809-1865), великого итальянского скрипача и композитора Никколо Паганини (1782-1840).

ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ

Кариотип - совокупность количественных и качественных признаков хромосомного набора. Это видоспецифический признак. Точное число хромосом у человека открыто в 1956 году. Шведский цитогенетик Леван совместно с американским исследователем Тио усовершенствовали метод исследования хромосом, добавив обработку колхицином. Это химическое вещество разрушает нити веретен деления, останавливает митоз на стадии метафазы. С этого времени во всех странах развернулось оживленное изучение хромосом человека.

ВИДЫ ХРОМОСОМНЫХ МУТАЦИЙ

1. Геномные (числовые изменения):

а) Полиплоидия - вместо диплоидного набора, три и более хромосомных наборов. Такие мутации не совместимы с жизнью - выброс на ранних стадиях.

б) Анеуплодия - изменяется набор; одна или несколько хромосом отсутствуют или представлены дополнительными копиями.

· Моносомии (отсутствие одной хромосомы) нежизнеспособны, кроме половых (синдром Шерешевского-Тернера).

· Трисомии (увеличение на одну хромосому) жизнеспособными будут дети только с трисомией по 13 - синдром Патау (Д), 18 - синдром Эдвардса (Е), 21 - болезнь Дауна (G) и по половым хромосомам.

· Полисомии (увеличение более чем на одну хромосому)

2. Структурные изменения - аберрации:

а) Делеция – утрата части хромосомы.

б) Дупликация – удвоение сегмента хромосомы.

в) Инверсия - поворот хромосомы на 180 градусов. Цитогенетики могут выявлять мелкие делеции, дупликации и инверсии на уровне гена.

Нулевые гаметы приводят к моносомии в зиготе, такие зиготы не развиваются; робертсоновские - к трисомии. Клиническая картина простых и транслокационных форм трисомии по акроцентрическим хромосомам одинакова.

д) Кольцевая хромосома - разрыв хромосом и утрата центро-меры. У детей может быть частичная моносомия.

е) Изохромосомия - хромосомные структуры в двух плечах которых повторяется один и тот же генетический материал. Разрыв хромосомы через центромеру приводит к частичной моносомии и частичной трисомии.

ж) Однородная дисомия. Число хромосом в норме, но одна пара представлена хромосомами от одного родителя. Механизм нерасхождения хромосом у одного родителя. При оплодотворении образуется трисомия, но третья элиминируется на ранних стадиях (от другого родителя).

ХРОМОСОМНАЯ ТЕРМИНОЛОГИЯ

Тип мутации.

Синдром слагается из признаков низкорослости, полового инфантилизма и соматических аномалий. Соматические аномалии обнаруживаются через год после рождения и к 7-8 годам достаточно четко определяются. Типичны коренастое телосложение, бочкообразная грудная клетка, короткая шея с боковыми складками, низкопосаженные уши. Взрослые женщины имеют рост 135см.

Кардинальный признак заболевания - половой инфантилизм. Внутренние и наружные гениталии имеют женское строение, но они недоразвиты. Продолжительность жизни в норме, но наблюдается более раннее старение. Лечение в основном симптоматическое: для стимуляции роста применяются анаболические гормоны, а в пубертатном периоде - длительные курсы половых гормонов.

2. Синдром Клайнфельтера - синдром полисомии. Болеют только мужчины (встречается у 0,1-0,2% мужчин).

Обнаружено несколько вариантов полисомий: XXY; XXXY; XXXXY.

Синдром Клайнфельтера клинически не диагностируется при рождении и до периода полового созревания ничем не проявляется. Характерны евнухоидные пропорции тела, высокий рост, непропорционально длинные конечности, половой инфантилизм, склонность к ожирению.

У некоторых выявляются вегетативные нарушения: гипергидроз ладоней и стоп, акроцианоз, колебание артериального давления, обмороки. Увеличение количества Х-хромосом в кариотипе больных сопровождается углублением олигофрении.

Мужчины имеют высокий рост – около 185см, нередко проявляется агрессивность в поведении, приводящая к совершению антисоциальных поступков. В настоящее время установлено, что в места заключения попадают в 10 раз больше мужчин с XYY-хромосомным набором.

5. Двойной набор половых хромосом

.Кариотип 48, XXYY. Встречается с частотой 1:25000. Чаще всего мужчины высокого роста. У них выявляются высокая талия, широкий таз, склонность к ожирению, гипогонадизм, гинекомастия. Умственная отсталость более глубокая. Отмечается эмоциональная лабильность, конфликтность, склонность к агрессивным действиям. Лечение – симптоматическое.

Больные обычно невысокого роста, небольшая круглая голова со скошенным затылком, косые глазные щели, эпикант, короткий нос с широкой плоской переносицей, маленькие деформированные уши, полураскрытый рот с высунутым языком и выступающей нижней челюстью, косноязычие.

Умственная отсталость до имбецильности. Это обусловлено недоразвитием головного мозга. Лечение симптоматическое: стимулирующая терапия, гормональная. Медико-педагогические и лечебные мероприятия позволяют адаптировать часть больных к посильному труду.

2. Трисомия 13-й хромосомы - синдром Патау.

Частота заболевания 1:3000-1:4000 рождений. Чаще рождаются у матерей старшего возраста. В течение 1-го года жизни погибает около 90% детей. Дети рождаются в срок, но с истинной пренатальной гипоплазией. Их вес на 900 грамм меньше среднего веса новорожденных, микроцефалия, уши неправильной формы, низко расположены, микрофтальмия или анофтальмия, незаращение верхней губы и неба, полидактилия.

Вероятность повторного рождения аномального ребенка составляет 1-2%.

Характерны: задержка роста, олигофрения, микроцефалия, антимонголоидный разрез глаз, гипертелоризм. Ушные раковины большие, оттопырены с упрощенным рисунком. Гиперплазия III и IV фалангов пальцев. Витальная функция не страдает.

Вопросы самоподготовки	Литература	Цель	Самоконтроль
1. Основные признаки и классификация хромосомных синдромов	1.Бочков Н.П. Клиническая генетика. М.: ГЭОТАР, 2002г.	Знать кариологические и клинические признаки аутосомных синдромов и аномалий в системе половых хромосом, классификацию хромосомных аномалий	Записать в учебной тетради кариологические и клинические признаки аутосомных синдромов и аномалий в системе половых хромосом, классификацию хромосомных аномалий
2.Хромосомные болезни	1.Бочков Н.П. Клиническая генетика. М.: ГЭОТАР, 2002г. 2. Козлова С.И. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. М., 2007г	Знать клинические признаки основных хромосомных синдромов (Синдром Дауна, Эдвардса, Патау, Клайнфельтера, Шерешевского-Тернера), принципы диагностики и профилактики	Законспектировать основные клинические признаки хромосомных болезней. Выработать алгоритм обследования при подозрении на хромосомный синдром у больного
3.Классификация генных болезней	1.Бочков Н.П. Клиническая генетика. М.: ГЭОТАР, 2002г.	Знать основные подходы к классифицированию генных болезней	Законспектировать классификацию генных болезней
4. Моногенные болезни	1.Бочков Н.П. Клиническая генетика. М.: ГЭОТАР, 2002г.	Знать отличительные признаки моногенных болезней, клинические проявления наиболее распространенных моногенных болезней (муковисцидоз, фенилкетонурия, адрено-генитальный синдром, синдром Марфана, миодистрофия Дюшенна-Беккера, нейрофиброматоз, семейная гиперхолестеринемия). Знать принципы диагностики и профилактики моногенных болезней.	Записать признаки моногенных болезней. Законспектировать основные клинические признаки распространенных моногенных болезней. Разработать диагностические алгоритмы моногенных болезней на различных этапах жизни человека (пренатальный, неонатальный, постнатальный)
5. Полигенные болезни	1.Бочков Н.П. Клиническая генетика. М.: ГЭОТАР, 2002г.	Знать принципы медико-генетического консультирования и ведения больных с полигенными болезнями	Записать в рабочую тетрадь примеры полигенных заболеваний различных органов и систем. Разработать алгоритм медико-генетического консультирования больных с полигенными болезнями.