Природные и полусинтетические антибиотики

Природные антибиотикипродуцируются живыми организмами (продуцентами). В зависимости от источника получения различают не­сколько групп природных антибиотиков:

1) антибиотики, продуцентами которых являются микроскопические грибы: пенициллин, цефалоспорин, фузидин, гризеофульвин;

2) антибиотики, полученные из актиномицетов: стрептомицин, тетрациклины, неомицин, эритромицин и другие;

3) антибиотики, полученные из бактерий: полимиксины;

4) антибиотики, полученные из животных тканей: люоцим (из бел­ка куриного яйца), интерферон (продуцируется донорскими лей­коцитами), эктерицид (из рыбьего жира);

5) антибиотики, полученные из растений (фитонциды): хлорофиллипт - из эвкалипта, сальвин - из шалфея.

Полусинтетические антибиотикиполучают путем модификации структуры природных антибиотиков, с целью придания препарату новых полезных свойств. Так, природный пенициллин имеет недостат­ки: быстро выводится из организма, разрушается в желудочно-ки­шечном тракте, имеет узкий спектр действия, разрушается бета-лакта-мазой - ферментом, выделяемым устойчивыми к пенициллину бактери­ями. Получены полусинтетические препараты пенициллина: 1) устой­чивые к действию бета-лактамазы (оксациллин); 2) устойчивые к дей­ствию желудочного сока (феноксиметилпенициллин); 3) пенициллины широкого спектра действия (амнициллин, амоксициллин, карбенициллин); 4) пенициллины пролонгированного действия (бициллины).

Получен целый ряд полусинтетических цефалоспоринов.

Химиотерапевтические средства (синтетические антибиотики)

К антимикробным препаратам, полученным методом синтеза, от­носятся:

сульфаниламиды: сульфадимезин, уросульфан, сульфазин, фта­лазол, сульгин, сульфадиметоксин и другие;

- комбинированные препараты сульфаниламидов с триметопримом: бактрим (бисептол), сульфатон;производные нитроимидазола: метрони-дазол (трихопол);

- производные нитрофурана (фурацилин, фурадонин, фурагин);

- хинолины (производные 8-оксихинолина): нитроксолин (5-НОК);

- хинолоны I поколения: налидиксовая кислота (невиграмон), пипемидиновая кислота (полин);

хинолоны II поколения (фторхинолоны): ципрофлоксацин (ципробай), офлоксацин, перфлоксацин, норфлоксацин.

Аналогами природных антибиотиков являются синтетические пре­параты: левомицетин, циклосерин.

По химическому составуантибиотики подразделяют на несколько групп.

1) бета-лактамные антибиотики - гетероциклические соединения с бета-лактамным кольцом. К этой группе относятся пенициллины и цефалоспорины.

2) Тетрациклины: окситетрациклин, хлортетрациклин, доксицик-

лин, метациклин, вибромицин, морфоциклин. Содержат четыре бен­зольных кольца с радикалами.

3) Аминогликозиды. К ним относится группа стрептомицина и его производные: неомицин, канамицин. Аминогликозиды II поколения: тобрамицин, сизомицин; III поколения: нетилмицин, амнкацин.

4) Полипептиды - полимиксин.

5) Макролиды - соединения, содержащие макроциклическое лак-тонное кольцо: эритромицин, азитромицин (сумамед).

6) Анзамицины - рифампицин.

7) Полиеновые антибиотики - нистатин, леворин, амфотерицин В, имеющие двойные связи СН=СН.

Спектр активности антибиотиков

Спектр активности- это перечень видов микробов, на которые пре­парат оказывает действие. Принято делить антибиотики по спектру активности в зависимости от того, на какие микробы они действуют: антибактериальные, противогрибковые, противовирусные, противо­опухолевые. При этом различают антибиотики широкого и узкого спек­тра действия.

Антибактериальные антибиотики.Сюда относится большинство пре­паратов. К антибиотикам узкого спектра активности относится бен-зилпенициллин, который оказывает действие на гноеродные кокки, не­которые грамположительные палочки и на спирохеты. Полимиксин действует только на грамотрицательные бактерии.

Антибиотики широкого спектра действия активны в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий, а некото­рые из них - также в отношении риккетсий, хламидий, микоплазм. К антибиотикам широкого спектра действия относятся тетрациклины, левомицетин, аминогликозиды, макролиды.

Противогрибковые антибиотики.Это леворин, гризеофульвин. Ши­роким спектром действия обладает амфотерицин В, активный при мно­гих микозах, в том числе глубоких. Нистатин - антибиотик узкого спек­тра действия, активен в отношении грибов рода Кандида.

Противовирусный природный антибиотикживотного происхожде­ния - интерферон. Это низкомолекулярный белок, образуется в клет­ках организма или в культуре клеток под действием индукторов инерферона и является одним из факторов неспецифнческой противо­вирусной защиты. Индукторами могут быть не только вирусы, но и бактерии, ЛПС бактерий, некоторые лекарственные средства. В нача­ле изучения интерферона было открыто его противовирусное действие, в дальнейшем было обнаружено несколько типов интерферонов и мно­гообразное их действие: противовирусное, противоопухолевое, иммуномодулирующее, радиопротекторное. Интерферон неспецифичен в от­ношении вида вируса, но обладает видовой специфичностью. Поэто­му для лечения человека эффективен интерферон, выделяемый культурой человеческих клеток. Интерферон не оказывает непосредственно­го действия на вирус, но подавляет синтез вирусных белков в клетке и таким образом препятствует образованию вирионов. Известно несколь­ко типов интерферона, из которых в качестве противовирусного сред­ства применяется лейкоцитарный а-интерферон.

С помощью методов генетической инженерии получен рекомби-нантный интерферон - реаферон.

Противоопухолевые антибиотики задерживают размножение или оказывают цитотоксическое действие на опухолевые и быстроразмножающиеся нормальные клетки организма, подавляя синтез нуклеи­новых кислот или белка. Это митомицин С, рубомицин, оливомицин и многие другие, применяющиеся при определенных видах опухолей.

Активность каждого антибиотика определяется по его действию на соответствующий тест-микроб. За единицу активности (ЕД) для боль­шинства антибиотиков принимают специфическую активность, со­держащуюся в 1 мкг чистого вещества. Для пенициллина 1 мкг = 1,67 БД, для нистатина 1 мкг = 4 ЕД.

Типы и механизмы действия

Различают бактерицидное и бактериостатическое действие:

- бактериостатическое (лат. stasis - стояние) - задержка роста бак­терий;

- бактерицидное (лат. caedere - убивать) - губительное действие на бактерии.

Бактериостатическое действие обнаруживается по его обрати­мости: после пересева бактерий в свежую питательную среду без пре­парата наблюдается рост бактерий. При бактерицидном действии пе­ресев на свежую среду не дает роста.

Тот или иной тип действия зависит от характера препарата и от дозы. Как правило, при малых дозах препарата наблюдается бак­териостатическое действие, при больших - бактерицидное. Но есть ис­ключения. Например, налидиксовая кислота в малых дозах повреж­дает ДНК и таким образом оказывает бактерицидное действие, а в больших дозах повреждает РНК, вызывает нарушение биосинтеза бел­ка, что ведет к бактериостатическому действию. Большинство анти­биотиков обладает бактерицидной активностью. Преимущественно бактериостатическое действие оказывают тетрациклины, левомицетин, макролиды.

По механизму действия различают следующие группы антибиоти­ков:

1) антибиотики, подавляющие синтез клеточной стенки бактерий: пенициллин, цефалоспорины, циклосерин. Пенициллин нарушает про­цесс образования полимерного соединения - пептидогликана, поэтому действует на молодые растущие клетки бактерий. Поскольку клетки человеческого организма не содержат пептидогликана, пеницилин не повреждает их;

2) антибиотики, нарушающие функции цитоплазматической мемб­раны: полимиксины, а также полиеновые противогрибковые антибио­тики: нистатин, леворин, амфотерицин В. Полиеновые антибиотики адсорбируются на цитоплзматической мембране, взаимодействуют со стерольным компонентом, повышают проницаемость мембраны, что приводит к нарушению водно-солевого обмена клетки и к ее гибели. У бактерий и риккетсий в мембране нет стеролов, поэтому эти мик­роорганизмы нечувствительны к полиеновым антибиотикам;

3) антибиотики, ингибирующие синтез белка на рибосомах бак­териальных клеток: аминогликозиды, тетрациклины, левомицетин, мак­ролиды. Перечисленные антибиотики блокируют рибосомы бакте­риальной клетки и не оказывают действия на рибосомы клеток чело­века вследствие различий в структуре и молекулярной массе рибосом прокариотов и эукариотов.

4) антибиотики, ингибирующие РНК-полпмеразы - рифампицин, подавляющий синтез РНК на матрице ДНК;

5) антибиотики, вызывающие лизис клеточной стенки бактерий - лизоцим.

Механизм действия многих химиотерапевтических препаратов свя­зан с тем, что они являются антиметаболитами, то есть структурными аналогами важнейших метаболитов, участвующих в обмене веществ бактерий. Будучи сходными с метаболитом, они вытесняют его из об­менного процесса, но не обеспечивают нормального его течения. Так, сульфаниламиды являются структурными аналогами парааминобензойной кислоты (ПАБК) - кофермента фолпевой кислоты. Норсульфазол - аналог тиамина (витамина В1). Противотуберкулез­ные препараты - гидразиды изоникотиновой кислоты (ГИНК) - анало­ги изоникотиновой кислоты.

Иной механизм действия производных нитрофурана, которые на­рушают процесс биологического окисления микробов. Особенно высо­кой активностью обладают фторхинолоновые препараты, которые по­давляют синтез ДНК микробов.

Мишенями действия противовирусных препаратов являются ка­кие-либо этапы репродукции вируса в клетке хозяина. Так, ремантадин повреждает процесс депротеинизации - "раздевания" вируса, а также биосинтез вирусного белка на рибосомах клетки. Ингибиторы проте-аз (е-аминокапроновая кислота) нарушает процесс расщепления бел­ка вируса гриппа, препятствуя таким образом репликации вируса. Рибавирин (виразол), будучи структурным аналогом пуриновых основа­ний, нарушает репликацию вирусных нуклеиновых кислот. Азидоти-мидин подавляет процесс обратной транскрипции, присущий ретро-вирусам, к которым относится вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).