Современные методы лечения - генная терапия

Современная классификация

Классификация болезни Паркинсона проводится по форме, стадии и темпу прогрессирования заболевания.

Формы заболевания. В зависимости от преобладания в клинической картине того или иного симптома выделяют следующие формы: смешанную (акинетико-ригидно-дрожательную), акинетико-ригидную и дрожательную. Смешанная форма выявляется в 60−70% случаев болезни Паркинсона, акинетико-ригидная -- в 15−20% случаев болезни Паркинсона, дрожательная -- в 5−10% случаев болезни Паркинсона. По мере прогрессирования заболевания его форма может меняться.

Стадии заболевания. Общепризнанной является классификация стадий болезни Паркинсона, предложенная Hoehn и Yarh (1967):

Стадия 1. Односторонние проявления заболевания (только конечности).

Стадия 1.5. Односторонний процесс (конечности и одноименная сторона туловища).

Стадия 2. Двустороннее заболевание без постуральной неустойчивости.

Стадия 2.5. Начальные проявления двустороннего процесса с возвращением к норме при исследовании.

Стадия 3. Умеренно выраженная постуральная неустойчивость, возможно самостоятельное передвижение.

Стадия 4. Значительная утрата двигательной активности, пациент не в состоянии передвигаться без посторонней помощи.

Стадия 5. В отсутствие посторонней помощи пациент прикован к постели или инвалидному креслу.

Темп прогрессирования. Выделяют три варианта темпа прогрессирования болезни Паркинсона (при условии адекватного лечения):

-- быстрый темп прогрессирования, при котором смена стадий заболевания (первая -- вторая или вторая -- третья) происходит в течение 2 или менее лет;

-- умеренный темп прогрессирования, при котором смена стадий происходит более чем за 2 года, но не более чем за 5 лет;

-- медленный темп прогрессирования со сменой стадий более чем через 5 лет.

Этиология и патогенез

Средний возраст начала БП — 55 лет. В то же время у 10% больных заболевание дебютирует в молодом возрасте, до 40 лет. Заболеваемость паркинсонизмом не зависит от половой и расовой принадлежности, социального положения и места проживания. Происхождение БП остается до конца не изученным, тем не менее в качестве причины заболевания рассматривается сочетание нескольких факторов: * старение; * наследственность; * некоторые токсины и вещества.

Старение Тот факт, что некоторые проявления БП возникают и при нормальном старении, заставляет предполагать, что одним из причинных факторов паркинсонизма может быть возрастное снижение количества мозговых нейронов. В действительности каждые 10 лет жизни человек теряет около 8% нейронов. Компенсаторные возможности мозга настолько велики, что симптомы паркинсонизма появляются лишь при потере 80% нейронной массы.

Наследственность Уже в течение многих лет обсуждается возможность генетической предрасположенности к БП. Генетическая мутация, как предполагают, может быть вызвана воздействием некоторых токсинов в окружающей среде.

Токсины и другие вещества В 1977 году было описано несколько случаев тяжелого паркинсонизма у молодых наркоманов, принимавших синтетический героин. Этот факт свидетельствует о том, что различные химические вещества могут «запускать» патологический процесс в нейронах головного мозга и вызывать проявления паркинсонизма.

Другие причины БП включают: вирусные инфекции, приводящие к постэнцефалитическому паркинсонизму; атеросклероз сосудов головного мозга; тяжелые и повторные черепно-мозговые травмы.

Длительный прием некоторых препаратов, блокирующих высвобождение или передачу дофамина (например нейролептиков, резерпинсо-держащих средств), может также привести к появлению симптомов паркинсонизма, поэтому всегда следует уточнить, какую терапию получал больной до установления диагноза БП.

Интересный факт — у курильщиков риск развития данной патологии в три раза ниже, чем у некурящих. Клиницисты связывают данное явление с дофамин-стимулирующим действием никотина, а также с наличием в табачном дыме соединений, действующих подобно ингибиторам МАО. Употребление кофеина также защищает от развития болезни Паркинсона. Были отмечены случаи тяжелого паркинсонизма у наркоманов молодого возраста, употреблявших синтетический героин.

Существует на настоящий момент ряд гипотез и теорий возникновения болезни Паркинсона. Остановимся подробнее на одной из них — окислительной гипотезе. Она указывает на ведущую роль свободных радикалов, образующихся при окислительном метаболизме дофамина. Содержание доноров электронов в черном веществе увеличивается, это ведёт к образованию свободных радикалов; также под воздействием МАО при окислении дофамина образуется перекись водорода. Если она не связывается с глутатионом, то реактивные гидроксильные радикалы накапливаются, вызывая в итоге перекисное окисление липидов клеточных мембран, ведущее к гибели клетки.

Патологическая анатомия

Происходит поражение структур экстрапирамидной системы — базальных ядер и черного вещества, голубого пятна и др. Наиболее выраженные изменения отмечаются в передних отделах черной субстанции. При гибели восьмидесяти процентов нейронов данного образования возникают симптомы, характерные для болезни Паркинсона.

Макроскопически изменения характеризованы депигментацией областей черного вещества и голубого пятна, содержащих меланин. При микроскопии пораженных областей выявляется снижение количества нервных клеток, в которых определяются тельца Леви.Знаменательное современное достижение — доказательство участия процессов воспаления в развитии БП; признаки воспаления обнаружены в зоне черной субстанции, среднего мозга. Выявляется повышенная продукция провоспалительных цитокинов, активируется оксидативный стресс, изменяется экспрессия ряда поверхностных молекул, в частности рецепторов к цитокинам; именно такие признаки отмечаются в образцах тканей, полученных из очагов нейродегенерации при БП.

Гипотеза «двойного удара» Hawkes & Braak (2007) основана на первично инфекционном генезе БП. Предполагается проникновение вирусного нейротропного агента в нервную систему двумя путями: 1) назальным — с дальнейшим антероградным распространением в височную долю посредством связей с обонятельными структурами; 2) гастроинтестинальным, который формируется в результате сглатывания назального секрета в Мейснеровское сплетение и структуры n. vagus с дальнейшей ретроградной трансмиссией в структуры ствола мозга. Основа этого феномена — нарушение проницаемости ионотропных рецепторов, регулирующих содержание калия, натрия, хлора и кальция во вне- и внутриклеточном пространстве в результате воздействия возбуждающих нейротрансмиттеров — аминокислот аспартата и глутамата. Клиника

Основные симптомы

Основные признаки болезни Паркинсона это двигательные нарушения: гипокинезия, ригидность, тремор, постуральные расстройства.

Гипокинезия

Гипокинезия характеризуется замедленностью движений (брадикинезия), затруднением инициации движений, неспособностью генерировать адекватное по силе и темпу мышечное усилие (гипометрия), например, при изменении положения тела, быстрым уменьшением амплитуды и скорости при повторяющемся движении (олигокинезия), например, при сжимании и разжимании кисти.

Ригидность

Мышечная ригидность представляет собой повышение мышечного тонуса, проявляющееся повышенным сопротивлением пассивным движениям.

Тремор (дрожание)

Возможны несколько вариантов тремора.

Классический паркинсонический тремор в руке внешне напоминает «скатывание пилюль» или «счет монет». Тремор возникает в покоящейся конечности, уменьшается при движении в ней, но усиливается в покое, при активных движениях в других конечностях, при ходьбе и отвлечении внимания.

Постуральный тремор возникает при поддержании позы (тремор вытянутых вперед или в стороны рук).

Клиническая картина прогрессирования заболевания

Через несколько месяцев (лет) от начала заболевания тремор может проявиться в конечностях противоположной стороны тела, но асимметрия обычно сохраняется. Тремор также может проявиться в языке, губах, шее, голосовых связках.

Нарастает замедленность движений (брадикинезия), затрудняется начало движений, уменьшается их амплитуда, особенно при повторении, исчезают содружественные движения. Развивается «поза просителя» — осанка становится сутулой, руки сгибаются в локтях, ноги в коленных суставах. Замедляется ходьба, укорачивается шаг, снижается высота шага, что приводит к шаркающей походке. При начале ходьбы больные делают несколько мелких шагов, топчутся на месте. Лицо становится маскообразным (гипомимия), почерк мелким (микрография).

Речь становится монотонной, дисфоничной вплоть до дизартрии (в грубой форме встречается редко).

Гипокинезия в глотательных мышцах приводит к снижению глотания, что вызывает избыточное накопление слюны в полости рта и в конечном итоге к слюнотечению.

Развиваются психические нарушения: депрессия более чем в 50% случаев, деменция (в среднем у 15 — 30% больных и в 70 — 80% случаев на поздней стадии заболевания), замедленность психической деятельности (брадифрения) и снижение внимания, острые психотические нарушения (в 25% случаев) в виде зрительных галлюцинаций.

Психозы часто провоцируются сменой противопаркинсонического препарата или увеличением дозы препарата (лекарственные психозы). Вначале проявляются в виде появления изображений людей или животных на фоне относительно ясного сознания, не носят устрашающего характера, больной сохраняет критику к своему состоянию. По мере прогрессирования галлюцинации приобретают устрашающий характер, критика утрачивается, присоединяются бредовые нарушения. Развивается делирий, дезориентация, психомоторное возбуждение.

Клиника

Основные симптомы

Основные признаки болезни Паркинсона это двигательные нарушения: гипокинезия, ригидность, тремор, постуральные расстройства.

Гипокинезия

Гипокинезия характеризуется замедленностью движений (брадикинезия), затруднением инициации движений, неспособностью генерировать адекватное по силе и темпу мышечное усилие (гипометрия), например, при изменении положения тела, быстрым уменьшением амплитуды и скорости при повторяющемся движении (олигокинезия), например, при сжимании и разжимании кисти. Гипокинезия проявляется следующими симптомами:

· Гипомимия (бедность реакции лицевой мимики).

· Редкое мигание.

· Гипофония (тихая речь).

· Микрография (мелкий почерк).

· Брахибазия (укорочением длины шага).

· Ахейрокинез (уменьшение размахивания руками при ходьбе).

· Затруднения при вставании со стула, при поворотах в стороны, ходьбе.

Ригидность

Мышечная ригидность представляет собой повышение мышечного тонуса, проявляющееся повышенным сопротивлением пассивным движениям. Повышенное сопротивление может быть монотонным (феномен «восковой куклы») или прерывистым (феномен «зубчатого колеса»).

Тремор (дрожание)

Возможны несколько вариантов тремора.

Классический паркинсонический тремор покоя частотой 3−6 Гц, в руке внешне напоминает «скатывание пилюль» или «счет монет». Тремор возникает в покоящейся конечности, уменьшается при движении в ней, но усиливается в покое, при активных движениях в других конечностях, при ходьбе и отвлечении внимания. Паркинсонический тремор нередко бывает асимметричным или односторонним (со временем приобретая двусторонний характер). Наиболее часто тремор покоя бывает в руках, иногда вовлекаются ноги (обычно в дистальных отделах руки или ноги), подбородок, губы, весьма редко голова. Тремор наблюдается в 80 — 85% случаев заболевания.

Постуральный тремор возникает при поддержании позы (тремор вытянутых вперед или в стороны рук). Постуральный тремор нередко сочетается с тремором покоя причем, как правило, бывает той же частоты и локализации. Дифференциально-диагностическим признаком отличия постурального тремора при паркинсонизме от эссенциального тремора служит то, что он появляется не сразу после вытягивания рук вперед, а спустя несколько секунд.

У ряда больных при паркинсонизме выявляется высокочастотный (6−12Гц) постурально-кинетический тремор, напоминающий эссенциальный тремор, который иногда появляется за несколько месяцев или лет до развития основных проявлений паркинсонизма.

Постуральные расстройства (постуральная неустойчивость)

Постуральные рефлексы обеспечивают поддержание равновесия и вертикальное положение тела. Их ослабление или утрата проявляется в нарушении способности удерживать равновесие при изменении положения тела или при ходьбе, что в комбинации с гипокинезией и ригидностью приводит к нарушению ходьбы и падениям. Когда больной инициирует начало ходьбы или пытается изменить направление своего движения, то создается впечатление, что он топчется на месте, все более наклоняясь вперед. При этом он пытается догнать центр тяжести тела мелкими семенящими шажками (пропульсия), что нередко заканчивается падением.

Характерные нарушения в не двигательной сфере

· Психические нарушения и нервно-психические расстройства.

· Депрессия (до 50% случаев БП).

· Тревога, включая панические атаки.

· Когнитивные нарушения, деменция (20−80%).

· Психозы (менее 10% у не леченых больных, и в 15−40% случаев у больных, получающих лечение).

· Апатия, безразличие, вялость.

· Делирий.

· Навязчивые состояния.

· Патологическое влечение к азартным играм.

· Патологическое влечение к покупкам в магазине (шопингу).

· Гиперсексуальность.

· Пристрастие к еде.

· Нарушения сна.

· Инсомния.

· Дневная сонливость (в 50% случаев).

· Синдром беспокойных ног.

· Сонные апноэ.

· Внезапные засыпания.

· Яркие сновидения.

· Вегетативные нарушения.

· Дисфагия (нарушение глотания) и ощущение удушья.

· Гиперсаливация (повышенное слюнообразование).

· Нарушения мочеиспускания, такие как ночные мочеиспускания, учащение мочеиспускания.

· Повышенная потливость.

· Ортостатическая гипотензия.

· Сухость во рту.

· Запоры.

· Нарушения половых функций.

· Себорея

· Ощущение усталости.

· Двоение зрения, нечеткость зрения.

· Потеря веса.

· Чувствительные нарушения.

· Нарушения обоняния (снижение (гипосмия) или отсутствие (аносмия) обоняния) в 70−100% случаев.

· Боли в связи с двигательными нарушениями или мышечного характера. Широко распространенный симптом.

· Парестезии (покалывание, ползание мурашек, онемение, жжение и т. д.).

Клиника дебюта заболевания

В основном наблюдается два варианта начала болезни Паркинсона.

Начало болезни Паркинсона проявляется исподволь, неврологические проявления асимметричны, обычно начинаются с дрожания (тремора) или неловкости в одной руке (около 20% случаев) или ноге, реже затруднением походки или общей скованностью. Тремор обычно проявляется в одной конечности. Может наблюдаться колебание степени его выраженности. Амплитуда дрожания увеличивается после стрессовых нагрузок и уменьшается после сна. Пациент может отмечать ограничение подвижности при движении в пораженной руке, задевание ногой об пол. Через какое то время осанка становится всё более сутулой и наблюдается укорочение длины шага.

Вначале больные часто жалуются на боли в конечностях или спине, мышечные судороги. Некоторые пациенты ощущают болезненность или чувство сжатия, давления в области плеча или икроножной области. Начальные симптомы болезни Паркинсона могут быть неспецифичны и проявляться усталостью, депрессией, нарушениями сна. Характерны также вегетативные нарушения: запоры, ортостатическая гипотензия, импотенция, нарушения мочеиспускания, нарушения потоотделения, себорейный дерматит.

Клиническая картина прогрессирования заболевания

Через несколько месяцев (лет) от начала заболевания тремор может проявиться в конечностях противоположной стороны тела, но асимметрия обычно сохраняется. Тремор также может проявиться в языке, губах, шее, голосовых связках.

Нарастает замедленность движений (брадикинезия), затрудняется начало движений, уменьшается их амплитуда, особенно при повторении, исчезают содружественные движения. Развивается «поза просителя» — осанка становится сутулой, руки сгибаются в локтях, ноги в коленных суставах. Замедляется ходьба, укорачивается шаг, снижается высота шага, что приводит к шаркающей походке. При начале ходьбы больные делают несколько мелких шагов, топчутся на месте. Лицо становится маскообразным (гипомимия), почерк мелким (микрография).

Речь становится монотонной, дисфоничной вплоть до дизартрии (в грубой форме встречается редко).

Гипокинезия в глотательных мышцах приводит к снижению глотания, что вызывает избыточное накопление слюны в полости рта и в конечном итоге к слюнотечению.

Развиваются психические нарушения: депрессия более чем в 50% случаев, деменция (в среднем у 15 — 30% больных и в 70 — 80% случаев на поздней стадии заболевания), замедленность психической деятельности (брадифрения) и снижение внимания, острые психотические нарушения (в 25% случаев) в виде зрительных галлюцинаций.

Психозы часто провоцируются сменой противопаркинсонического препарата или увеличением дозы препарата (лекарственные психозы). Вначале проявляются в виде появления изображений людей или животных на фоне относительно ясного сознания, не носят устрашающего характера, больной сохраняет критику к своему состоянию. По мере прогрессирования галлюцинации приобретают устрашающий характер, критика утрачивается, присоединяются бредовые нарушения. Развивается делирий, дезориентация, психомоторное возбуждение.

Клиническая картина на позднем этапе заболевания

Утрачиваются постуральные рефлексы, что проявляется неустойчивостью походки, падениями. Наблюдается феномен пропульсии -- ускорение движения вплоть до перехода на короткий бегущий шаг, чтобы сохранить равновесие в условиях наклона туловища вперед и соответствующего перемещения центра тяжести тела кпереди.

Развивается парадоксальная акинезия (застывание) -- внезапная блокада осуществляемого движения, когда больной на некоторое время становится не способен сдвинуться с места.

Иногда наблюдается парадоксальная кинезия -- больной, с трудом передвигающийся самостоятельно, легко всходит по лестнице или идет по нарисованной линии.

Возникают периоды декомпенсации длительностью до нескольких недель. Основные причины декомпенсации: отмена или резкое снижение дозы противопаркинсонических средств, прием блокаторов дофаминовых рецепторов и седативных средств, общесоматические заболевания, оперативные вмешательства. Клиническая картина декомпенсации складывается из нарастания основных клинических проявлений болезни с развитием обездвиженности, нарушением речи и глотания; появлением спутанности сознания, зрительных галлюцинаций, параноидного бреда, а также признаков вегетативной нестабильности (ортостатическая гипотензия, нарушения сердечного ритма, терморегуляции, потоотделения, мочеиспускания).

Современные методы лечения - генная терапия

Группа американских учёных из семи учреждений под руководством Эндрю Фейгина, представляющего Фейнштейновский институт медицинских исследований, недавно заявила об успешных испытаниях новой методики генной терапии для лечения болезни Паркинсона. В течение полугода после операции половина пациентов продемонстрировала «клинически значимое улучшение».

В ходе двойного слепого исследования учёные тестировали эффективность генной терапии NLX-P101 на 45 пациентах, которые находились на различных стадиях болезни Паркинсона - от умеренной до прогрессирующей. Больные в возрасте от 30 до 70 лет были выбраны в связи с тем, что их симптомы не реагируют на другие виды лечения.

Участники эксперимента подвергались либо генной терапии, либо фиктивной операции. Обе процедуры проводились под местной анестезией. Большинство пациентов были выписаны в течение двух суток после хирургического вмешательства.

Основная часть исследований и методов лечения болезни Паркинсона до сих пор была посвящена повышению в мозге уровня дофамина. В данном же случае специалисты занимались альтернативной системой нейромедиаторов с участием гамма-аминомасляной кислоты (GABA).

У 50% пациентов, прошедших лечение, вскоре было зарегистрировано значительное и устойчивое улучшение моторики (ослабление тремора, ригидности и трудностей с началом движения). Напротив, у тех, кому была сделана фиктивная операция, этот показатель составил лишь 14%. В среднем улучшение симптомов в первой группе произошло на 23,1%, а во второй - на 12,7%. Исследователи отмечают, что улучшения среди участников контрольной группы суть не более чем регрессия к средним величинам.

В данном случае пациентам вводился ген глутаматдекарбоксилазы (GAD), поскольку последняя способствует производству GABA - основного тормозного нейромедиатора в мозге, который помогает «угомонить» чрезмерную нейронную активность, ассоциируемую с болезнью Паркинсона.

Каждый пациент в экспериментальной группе получал вливание генетического материала непосредственно в субталамическое ядро - главную область мозга, отвечающую за двигательную функцию. Со временем нормальный баланс GABA восстанавливался. (Следует отметить, что фиктивная операция, одна из самых сложных в своём роде, была специально разработана для данного исследования Майклом Каплиттом из Медицинского колледжа Уэйлла Корнелла и Мэтью Дьюрингом из Университета штата Огайо (во время исследования он работал в Йельском университете). Главная трудность заключалась в том, что больные должны были бодрствовать, чтобы позволить хирургам найти целевую область мозга. В черепе подопытных проделывалось небольшое отверстие, после чего включалась запись данных о деятельности субталамического ядра, пока пациентов просили подвигать различными частями тела (словом, люди были убеждены в том, что всё происходит на самом деле). Затем их подключали к инфузионной системе, аналогичной той, что использовалась в экспериментальной группе, но вводили им обыкновенный физраствор).

Генная терапия NLX-P101 была разработана Майклом Каплиттом и Мэтью Дьюрингом во время работы в компании Neurologix. Этих учёных можно назвать подлинными пионерами данной области исследований. Они первыми показали, что аденоассоциированный вирус (AAV) может быть эффективным агентом генной терапии мозга, о чём сообщили в журнале Nature Genetics в 1994 году. В 2002 году в журнале Science они вместе с коллегами опубликовали дополнительные данные о благотворном воздействии генной терапии AAV-GAD на больных паркинсонизмом.

Нынешнее исследование стало второй фазой тестирования генной терапии NLX-P101. В ходе первой пациентам обрабатывали только одну сторону мозга. О результатах было сообщено в 2007 году в журнале Lancet. Тогда это было первое в истории клиническое испытание генной терапии не только в случае болезни Паркинсона, но и в отношении любого другого неврологического расстройства у взрослых.

Заключение

Несмотря на то, что болезнь Паркинсона продолжает оставаться неизлечимой, современная медицина и фармакология смогли подобрать поддерживающую терапию, позволяющую значительно увеличить продолжительность и улучшить качество жизни людей, страдающих данным заболеванием. Кроме того, непрерывно идет поиск новых путей лечения с использованием современных научных открытий и достижений, таких, как генная терапия, которые в будущем, возможно, станут основополагающими в терапии паркинсонизма.