Рекомендации по диагностике, лечению и мониторированию возрастного гипогонадизма у мужчин – предлагаемое обновление
Бруно Люненфельд1, Георгий Мсхалая2, Светлана Калинченко3 и Юлия Тишова3
1Факультет медико-биологических наук, Университет им. Бар-Илана, Рамат Ган,Тель-Авив, Израиль,
2Отделение андрологии, Клиника репродуктивной медицины MAMA, Москва, Россия и 3Факультет повышения квалификации медицинских работников, Российский университет дружбы народов, Москва, Россия
Резюме
Рекомендации по диагностике, лечению и мониторированию возрастного гипогонадизма (late-onset hypogonadism (LOH)) у мужчин впервые были опубликованы Международным обществом по изучению вопросов старения мужчин (ISSAM) в 2002 г. В 2005 г. и в 2008 г. обновленные рекомендации были опубликованы в журналах: International Journal of Andrology, Тhe Journal of Andrology, Тhe Aging Male и European Urology. Для обсуждения на следующей встрече ISSAM/ ESSAM в Москве 29 ноября 2013 г., мы предлагаем следующее обновление.
Ключевые слова
Возрастной гипогонадизм, мужчины, тестостерон.
История
Получено 2 октября 2013 г. Принято 7 октября 2013 г. Опубликовано в Интернете 4 ноября 2013 г.
Рекомендация 1: определение возрастного гипогонадизма
Возрастной гипогонадизм (LOH; также называемый возраст-ассоциированным синдромом дефицита тестостерона [age-associated testosterone deficiency syndrome, TDS]) – клинический и биохимический синдром у мужчин зрелого возраста (с нормальным половым развитием и нормальными мужскими вторичными половыми признаками), сопровождающийся низким уровнем тестостерона (T), сопутствующей возрастной патологией и ухудшением общего состояния здоровья. Профилактика ожирения, болезни и слабости, а также поддержание здорового образа жизни (адекватная физическая и умственная активность и здоровое питание) могут задержать или предотвратить возникновение LOH [1].
LOH характеризуется симптомами гипогонадизма и либо дефицитом общего сывороточного тестостерона (ОT), либо низким уровнем расчетного свободного тестостерона (ниже диапазона нормальных значений для молодых здоровых мужчин). Повышенный уровень ЛГ при уровне ОТ ниже 15 нмоль/л также может свидетельствовать о возрастном гипогонадизме. Это состояние может привести к значительному ухудшению качества жизни и негативно влиять на функции многих органов и систем.
Хотя клиническая значимость возрастного гипогонадизма становится все более очевидной, степень его распространенности в общей популяции недооценена. Есть большое количество мужчин, у которых LOH остается не диагностированным и не леченным [2].
Рекомендация 2: клинический диагноз
В настоящее время для установления диагноза возрастного гипогонадизма, требующего лечения, необходимо наличие признаков и симптомов, предполагающих наличие дефицита тестостерона (ДТ) (уровень доказательности 2, степень доказательности А). Клиницистам следует целенаправленно спрашивать пациента о таких проблемах, как низкое либидо, импотенция, утомляемость, нарушение концентрации внимания, депрессия, сексуальная дисфункция и снижение частоты утренних эрекций [3].
Опросники для выявления симптомов мужского гипогонадизма, хотя и чувствительны, имеют низкую специфичность. Morley с соавт. сравнил наиболее часто используемые опросники у 148 мужчин, используя уровень биодоступного тестостерона (БT) в качестве биохимического «золотого стандарта» для диагностики гипогонадизма, и обнаружил, что чувствительность опросника ADAM составляет 97%, AMS – 83% и MMAS – 60%. Специфичность составила 30% для ADAM, 59% для MMAS и 39% для AMS [4] (в настоящее время валидированного для многих языков) [5,6]. Несмотря на низкую специфичность, AMS и другие опросники по мужскому гипогонадизму могут быть полезны для мониторирования клинического ответа на заместительную терапию тестостероном (ЗТТ) [7-10]. AMS и другие опросники могут быть полезны в отслеживании результатов терапии тестостероном, а также для оценки наличия и тяжести симптомов, как необходимого условия для начала ЗТТ [11].
Физикальное обследование пациентов с предполагаемым возрастным гипогонадизмом должно включать оценку количества и распределения волос на теле (включая рост бороды и подмышечное и лобковое оволосение); наличия папиллярно-пигментной дистрофии (acanthosis nigricans), связанной с инсулинорезистентностью [12-15], наличия и степени увеличения молочных желез; размера и консистенции яичек; патологии мошонки и размера полового члена. Необходимо обследовать простату; следует отметить, что у пожилых мужчин предстательная железа может быть увеличена, несмотря на низкий уровень ОТ [16]. Также следует измерить вес, рост, ИМТ и окружность талии, поскольку симптомы и признаки, потенциально свидетельствующие о ДТ у мужчин, включают снижение роста, уменьшение мышечной массы и силы и увеличение количества жировых отложений, особенно увеличение жировой ткани в абдоминальной области и ИМТ [17].
Наиболее частыми клиническими симптомами возрастного гипогонадизма являются снижение либидо [18,19] и снижение утренних эрекций [20]. Другие клинические проявления возрастного гипогонадизма включают в себя: эректильную дисфункцию, снижение энергичности и мышечной массы и силы, увеличение количества жировой ткани, снижение минеральной плотности костной ткани и остеопороз, снижение жизненных сил, подавленное настроение и утомляемость [21,22]. Ни один из этих симптомов не является специфичным для андроген-дефицитного состояния. Один или несколько таких симптомов могут вызвать подозрение на наличие симптоматического LOH. Существует также высокая распространенность симптоматического возрастного гипогонадизма у пожилых, тучных мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) и симптомами нижних мочевых путей (СНМП) [23,24].
Для подтверждения диагноза симптоматического LOH наличие одного или нескольких таких симптомов должно быть подтверждено низким уровнем сывороточного тестостерона в крови (уровень 2, степень А).
В различных проспективных исследованиях сообщалось о возникновении признаков гипогонадизма, как побочных эффектов антиандрогенной терапии, включая приливы, снижение либидо и эректильную дисфункцию [25,26]. Другими осложнениями антиандрогенной терапии являются остеопороз и увеличением риска переломов и ухудшение течения таких сопутствующих заболеваний, как диабет, сердечно-сосудистые заболевания и метаболический синдром, а также соматические, функциональные и когнитивные нарушения [27-30].
ДТ может влиять не только на качество жизни мужчин, но и на продолжительность жизни. Некоторые наблюдательные исследования, включая мета-анализы, показали, что низкие уровни эндогенного тестостерона связаны с повышенным риском смертности от всех причин и от сердечно-сосудистых заболеваний [31-33]. Но у этих исследований есть некоторые ограничения [34,35], а убедительных данных по влиянию терапии тестостероном на смертность недостаточно.
На основании выше и ниже упомянутых данных, мы рекомендуем скрининг на возрастной гипогонадизм мужчин со следующими состояниями:
· Снижение либидо
· Ослабление утренних эрекций
· Эректильная дисфункция
· Подавленное настроение и утомляемость
· Когнитивные нарушения
· Инсулинорезистентность, включая acanthosis nigricans
· Ожирение
· Метаболический синдром
· Сахарный диабет 2 типа
· Снижение мышечной массы и силы
· Снижение минеральной плотности костной ткани и остеопороз
· Снижение жизненных сил
· Дефицит витамина D
· Глюкокортикоиды, опиоиды
Рекомендация 3: лабораторная диагностика
У пациентов с риском развития или подозрением на наличие возрастного гипогонадизма рекомендуется тщательное физикальное и биохимическое обследование (уровень 2, степень A).
Транзиторное снижение уровня тестостерона, например, на фоне острых заболеваний [36], должно быть исключено тщательным клиническим обследованием и повторным измерением уровня гормонов. ДТ тесно связан с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний [37, 38] (уровень 1, степень A).
Факторы риска развития возрастного гипогонадизма у стареющих мужчин могут включать в себя хронические заболевания, в том числе сахарный диабет 2 типа (СД2), нарушение функции щитовидной железы, гиперпролактинемию, хроническую обструктивную болезнь легких, ревматоидный артрит, заболевания почек и ВИЧ-ассоциированные заболевания, ожирение, метаболический синдром [39], стресс и гемохроматоз. Эти хронические заболевания должны быть выявлены с назначением соответствующего лечения (уровень 2, степень А).
Дефицит витамина D также может играть важную роль в патогенезе гипогонадизма [40–42].
До сих пор существует противоречие в определении нормального уровня ТТГ у пожилых людей. Некоторые наблюдательные исследования утверждают, что распределение ТТГ с возрастом постепенно смещается в сторону более высоких концентраций [43-46], между тем есть данные, показывающие, что сывороточные концентрации ТТГ снижаются у здоровых лиц пожилого возраста в связи с возрастным снижением секреции ТТГ гипофизом [47]. У пациентов с гипогонадизмом необходимо исключать нарушение функции щитовидной железы.
Было показано, что уровни ОТ у мужчин с депрессией ниже, чем у мужчин без депрессии. Уровень ОТ особенно низок у мужчин с тяжелой, резистентной к лечению депрессией [48]. Было показано, что ЗТТ снижает симптомы депрессии у мужчин с гипогонадизмом, в том числе у мужчин среднего возраста с возрастным гипогонадизмом и у тех, кто получает антидепрессанты [49].
Такие препараты, как глюкокортикоиды и опиоиды, провоцируют развитие ДТ. Глюкокортикоиды являются наиболее широко используемыми противовоспалительными средствами в мире. Однако длительное применение глюкокортикоидов приводит к нежелательным побочным эффектам, включающим гипогонадизм [50].
Aloisi и соавт. [51] первыми показали, что морфин вызывает резкое и длительное снижение уровня ОТ. Этот факт в настоящее время подтвержден многочисленными последующими исследованиями [52]. Также сообщалось о том, что статины могут снижать уровень ОТ [53].
Кровь для определения уровня ОТ должна быть получена между 7 и 11 часами утра [54] (уровень 2а, степень А).
Наиболее широко используемым параметром для установления наличия гипогонадизма является измерение ОТ в крови. К сожалению, не было достигнуто консенсуса относительно нижнего порога ОТ, свидетельствующего о наличии ДТ, и общепринятой нижней границы нормы ОТ не существует [55]. Значения ОТ выше 15 нмоль/л обычно исключают диагноз гипогонадизма. Измерение уровня ЛГ крови помогает в дифференциальной диагностике между первичным и вторичным гипогонадизмом, а определение пролактина в сыворотке показано, если уровень ОТ меньше 5,2 нмоль/л (150 нг/дл) [56,57] или при подозрении на вторичный гипогонадизм вследствие опухоли гипофиза (например, пролактиномы) [58–60] (уровень 2, степень A).
У стареющих мужчин с симптомами гипогонадизма измерение свободного или биодоступного тестостерона должно производиться в том случае, когда концентрация уровня общего тестостерона не позволяет диагностировать возрастной гипогонадизм, особенно у мужчин с ожирением. Метод равновесного диализа является золотым стандартом для измерения уровня свободного тестостерона. Определение уровня свободного тестостерона, основанное на аналоговом иммуноанализе, широко распространено, однако не дает точных значений уровня свободного тестостерона; поэтому эти методики использовать не рекомендуется [61]. С другой стороны, измерение уровня СССГ в сыворотке одновременно с определением уровня общего тестостерона позволяет затем рассчитать уровень свободного тестостерона [62] (уровень 2b, степень A). Уровень рассчитанного свободного тестостерона менее 225 пмоль/л (65 пг/мл) при наличии одного или более симптомов возрастного гипогонадизма может служить основанием для назначения ЗТТ [63] (уровень 2, степень B).
Также утверждается, что поскольку чувствительность к тестостерону может варьировать у разных людей, степень снижения концентраций тестостерона в крови может быть лучшим прогностическим фактором возрастного гипогонадизма, чем фактические концентрации ОТ и БТ [64].
Распространенность симптомов возрастного гипогонадизма увеличивается при уровнях ОТ менее 12,1 нмоль/л (350 нг/дл) [65] (уровень 2b, степень A). Однако, Zitzmann с соавт. показали, что симптомы LOH могут также наблюдаться при таких достаточно высоких уровнях ОТ, как около 15 нмоль/л. Это исследование показало, что распространенность потери либидо или энергичности повышается при концентрациях тестостерона ниже 15 нмоль/л (p< 0,001), тогда как депрессия и СД2 (в том числе у мужчин без ожирения) значимо чаще встречались у мужчин с концентрациями ОТ менее 10 нмоль/л (p< 0,001). Было обнаружено, что эректильная дисфункция является комбинированной патологией, зависящей от метаболических факторов риска, курения и депрессии, тогда как только концентрации ОТ менее 8 нмоль/л способствуют ее развитию (p = 0,003). Behre [66] продемонстрировал, что ЗТТ в течение 6 месяцев улучшала состав тела и качество жизни, обусловленное состоянием здоровья (HRQoL) мужчин в возрасте 50-80 лет с уровнем ОТ < 15 нмоль/л и симптомами возрастного гипогонадизма; у этих мужчин отмечалось дальнейшее улучшение состава тела и качества жизни, обусловленного состоянием здоровья в течение последующих 12 месяцев ЗТТ. Также было показано, что сниженные уровни ОТ ассоциированы с подпороговыми симптомами тревоги и депрессии [67].
Другие рекомендуемые лабораторные показатели должны включать: ЛГ, ТТГ, СССГ, пролактин и витамин D.
Рекомендация 4: оценка исходов лечения и принятие решения о продолжении терапии
Улучшение со стороны признаков и симптомов возрастного гипогонадизма наблюдается в разное время для разных систем органов [68].
Уменьшение массы жировой ткани и увеличение тощей массы тела и силы мышц отмечается в течение 12-16 недель после начала ЗТТ и стабилизируется на 6-12 месяцах лечения, и может продолжать незначительно улучшаться в течение ряда лет.
Значимое улучшение либидо начинается в течение 3 недель после начал ЗТТ, достигая максимального улучшения через 6 недель. Может потребоваться до 6 месяцев ЗТТ до достижения значительного улучшения эректильной и эякуляторной функции. Значимое улучшение качества жизни (КЖ) обычно отмечается в течение 3-4 недель после начала ЗТТ; для достижения максимального улучшения КЖ требуется долгосрочная ЗТТ. Влияние на депрессивное настроение начинает обнаруживаться через 3-6 недель после начала ЗТТ, достигая максимального улучшения через 18-30 недель. Улучшение со стороны костей обнаруживается после 6 месяцев ЗТТ, в то время как для достижения полного положительного эффекта ЗТТ на минеральную плотность костной ткани может потребоваться 24 месяца [69] или 36 месяцев в соответствии с предположением Aversa [70]. Влияние ЗТТ на липиды обнаруживается через 4 недели, достигая максимума через 6-12 месяцев лечения. Чувствительность к инсулину может улучшиться в течение нескольких дней после начала ЗТТ, но влияние на гликемический контроль становится очевидным только через 3-12 месяцев. Отсутствие улучшения клинических симптомов в течение разумного периода времени должно быть поводом к прекращению ЗТТ и проведению дальнейшего обследования для выявления других причин данных симптомов (уровень 1b, степень A).
Рекомендация 5: строение тела
У мужчин с гипогонадизмом назначение ЗТТ улучшает строение тела (снижает жировую массу, увеличивает тощую массу). Мета-анализы рандомизированных исследований показали позитивное влияние ЗТТ в отношении уменьшения массы жировой ткани у мужчин среднего и пожилого возраста [71,72] (уровень 1a, степень A), при этом тощая масса и сила хвата значимо увеличивались.
К вторичным позитивным влияниям ЗТТ на строение тела относится улучшение суррогатных параметров кардиометаболического риска [73], таких как значительное снижение глюкозы в плазме натощак, индекса оценки гомеостатической модели (HOMA), триглицеридов и окружности талии. Имеются также первые доказательства того, что долгосрочная терапия тестостероном может приводить к значительному и устойчивому снижению веса у тучных мужчин с гипогонадизмом [74-76].
Более высокие уровни свободного тестостерона имеют положительную корреляцию с более низким риском развития ограничений подвижности и их прогрессирования [77].
Рекомендация 6: костная плотность и уровень переломов
Остеопения, остеопороз и переломы чаще встречаются у молодых и пожилых мужчин с гипогонадизмом [78]. В недавнем мета-анализе, а также в алгоритме FRAX (шкала оценки вероятности возникновения переломов) гипогонадизм был отнесен к расстройствам с известной тесной взаимосвязью с развитием вторичного остеопороза [79,80]. Согласно последним рекомендациям по остеопорозу Общества эндокринологов, определение общего тестостерона рекомендуется всем мужчинам, обследующимся на предмет остеопороза или при выборе фармакологического лечения, направленного на кости [81].
Терапия тестостероном у мужчин с гипогонадизмом любого возраста способствует увеличению костной плотности (уровень 1b, степень A).
Низкие уровни тестостерона у пожилых мужчин ассоциированы с повышенным риском падений [82]. ЗТТ оказывает положительное влияние на мышечную массу и силу, что может уменьшить склонность к падениям и таким образом уменьшить риск переломов. Физические упражнения, в том числе на растяжку и равновесие, являются обязательными.
Определение костной плотности с 2-годичным интервалом рекомендуется у всех стареющих мужчин с гипогонадизмом.
Рекомендация 7: тестостерон и половая функция
Начальный этап обследования всех мужчин с эректильной дисфункцией и/или сниженным либидо должен включать в себя определение уровня общего тестостерона. Данные симптомы, как при наличии дефицита тестостерона, так и без него, могут быть связаны с сопутствующими заболеваниями (например, СД2, гиперпролактинемия, метаболический синдром, обструкция мочевого пузыря, периферические сосудистые заболевания или прием лекарственных препаратов) (уровень 2а, степень А).
Мужчины с нарушенными утренними эрекциями, эректильной дисфункцией и/или сниженным либидо и подтвержденным дефицитом тестостерона являются кандидатами для назначения ЗТТ. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований по ЗТТ у мужчин с сексуальной дисфункцией и различными уровнями ОТ показал позитивное влияние на некоторые аспекты полового влечения, эректильной функции и активности [83] (уровень 2a, степень A).
При отсутствии ответа на силденафил у пациентов с СД2 применение комбинации перорального тестостерона ундеканоата и силденафила приводила к улучшению эрекций, значительному увеличению баллов по шкале МИЭФ и количества половых контактов [84]. Было показано, что ЗТТ оказывает положительное действие у мужчин с гипогонадизмом и неадекватным ответом на ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа.
В международном многоцентровом проспективном исследовании IPASS с участием 1493 мужчин было показано, что ЗТТ значительное улучшает либидо, эректильную функцию и ответ на терапию ингибиторами ФДЭ-5 [85].
У стареющих мужчин с одним или несколькими симптомами сексуальной дисфункции в сочетании с пограничными значениями уровня общего тестостерона может быть обоснованным короткое (например, 6 месяцев) пробное применение ЗТТ. Отсутствие клинического ответа на лечение требует прекращения ЗТТ. Положительный эффект такого лечения может быть обусловлен эффектом плацебо, в связи с чем рекомендуется более продолжительный период мониторирования перед тем, как будет рекомендовано длительное лечение (уровень 2a, степень B).
Отсутствие адекватного ответа на ЗТТ требует повторной оценки возможных механизмов, ответственных за развитие половой дисфункции.
Рекомендация 8: тестостерон и ожирение, метаболический синдром и сахарный диабет 2 типа
Многие компоненты метаболического синдрома (МС), такие как ожирение, гипертензия, дислипидемия, нарушение регуляции обмена глюкозы и инсулино-резистентность также присутствуют у мужчин с гипогонадизмом [86]. МС и СД2 ассоциированы с низкими уровнями ОТ и у большинства пациентов с этими состояниями имеются симптомы гипогонадизма [87]. Уровни ОТ следует определять у мужчин с СД2 и симптомами возрастного гипогонадизма (уровень 2б, степень А).
В крупном эпидемиологическом исследовании, проведенном в Японии и включавшем более 1150 здоровых мужчин среднего возраста, было показано, что вероятность развития МС была связана с более низкими уровнями ОТ в сыворотке [88].
ЗТТ у мужчин с гипогонадизмом и МС улучшала некоторые компоненты МС, а также ряд маркеров воспаления [89,90]. ЗТТ является потенциально эффективным лечением стареющих мужчин с ожирением и ДТ [91]. В неконтролируемом наблюдательном исследовании было показано, что нормализация сывороточного тестостерона при ЗТТ приводила к значительному снижению массы тела, окружности талии и ИМТ у стареющих мужчин с гипогонадизмом и ожирением. Эти улучшения прогрессировали в течении 5-летнего периода исследования [74,92]. Эти данные были подтверждены в контролируемом исследовании.
Rodriguez-Tolra с соавт. четко продемонстрировали, что заместительная терапия тестостероном у мужчин с синдромом ДТ уменьшала общую массу жировой ткани, и в наибольшей степени – в андроидных и феминных областях и приводила к улучшению состава тела, увеличивая тощую массу, в первую очередь в области рук и ног [93].
ЗТТ значимо улучшала контроль гликемии (HbA1c), уровень инсулина и чувствительность к нему и уровни C-реактивного белка [94,95].
В дополнение к улучшению симптоматики возрастного гипогонадизма, ЗТТ может оказывать другие положительные воздействия на метаболический статус стареющих мужчин с LOH и диабетом и/или метаболическим синдромом (уровень 2a, степень B). Было показано, что низкие и средние дозы ЗТТ могут безопасно применяться для улучшения соматических и психологических симптомов слабости в сочетании с улучшением антропометрических и глюко-метаболических показателей у стареющих мужчин с избыточным весом и возрастным гипогонадизмом и нарушениями гликемии натощак [96].
Ряд корреляций был также обнаружен между уровнями тестостерона и маркерами атеросклероза. Кросс-секционные исследования показали связь между низким уровнем тестостерона у мужчин с эндотелиальной дисфункцией [97] и толщиной комплекса интима-медиа (ТИМ) сонной артерии вне зависимости от других сердечно-сосудистых факторов рисков [98]. Проспективные исследования у мужчин с ишемической болезнью сердца (ИБС), получавших ЗТТ, показали, что ЗТТ улучшала эндотелиальную функцию [99] и снижала ТИМ сонной артерии, при этом эти эффекты не зависели от ИМТ [100,101].
Рекомендация 9: депрессия и когнитивная функция
Недавно проведенный мета-анализ показал значительный положительный эффект ЗТТ у пациентов с депрессией, оцененной по шкале Гамильтона для оценки депрессии, по сравнению с плацебо [102] [уровень 1a, степень A]. Было показано, что ЗТТ снижает симптомы депрессии у мужчин с гипогонадизмом, в том числе у мужчин среднего возраста с метаболическим синдромом [103], возрастным гипогонадизмом и теми, кто принимал антидепрессанты [104].
Хотя влияние ЗТТ на когнитивную функцию у мужчин с гипогонадизмом остается спорным [105,106], она может быть рассмотрена после исключения других причин когнитивных нарушений [107,108].
Рекомендация 10: доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) и симптомы нижних мочевых путей (СНМП)
Примерно один из пяти мужчин с ДГПЖ имеет низкий уровень ОТ. Имеется хорошо установленная взаимосвязь между СНМП/ДГПЖ и увеличенным ИМТ и низким ОТ.
В настоящее время нет убедительных доказательств того, что ЗТТ увеличивает риск ДГПЖ, либо способствует ухудшению СНМП [109].
Есть доказательство, что ЗТТ улучшает СНМП у мужчин с гипогонадизмом и легкой ДГПЖ [110].
Рекомендация 11: рак предстательной железы (РПЖ)
Нет доказательств того, что ЗТТ преобразует субклинические поражения предстательной железы в клинически обнаруживаемый РПЖ (уровень 2, степень B).
Анализ мировых данных, полученных в 18 проспективных исследованиях (более 3000 случаев и 6000 контрольных лиц) не обнаружил связи между концентрациями тестостерона в сыворотке и риском рака предстательной железы (РПЖ) [111]. Другой мета-анализ не показал значимой связи между ЗТТ и случаями РПЖ или необходимостью в биопсии предстательной железы по сравнению с группой плацебо/отсутствия лечения [112].
В многоцентровом проспективном исследовании IPASS с участием 1493 мужчин распространенность таких побочных эффектов, как повышение гематокрита и увеличение ПСА составила < 1%, случаев рака простаты не отмечалось [113].
Однако имеется однозначное доказательство того, что тестостерон может стимулировать рост и усугублять симптомы у мужчин с местно-распространенным и метастатическим раком предстательной железы (уровень 2a, степень A).
Перед началом ЗТТ должен быть оценен риск развития рака простаты с помощью, как минимум, пальцевого ректального исследования (ПРИ) и определения простат-специфического антигена (ПСА) в сыворотке. Ультразвуковое исследование простаты или биопсия в качестве рутинного скрининга не рекомендуются.
Однако оценка до начала терапии может быть улучшена путем оценки других факторов риска РПЖ, таких как возраст, семейный анамнез РПЖ и этническая или расовая принадлежность. Если пациент и врач решит, что риск РПЖ является неприемлемым, дальнейшая оценка может быть желательной (уровень 2a, степень B).
После начала ЗТТ пациенты должны проверяться на предмет заболевания простаты через 3-6 месяцев терапии, 12 месяцев и далее – по крайней мере, ежегодно (уровень 2, степень B).
Первоначальное увеличение ПСА и объема простаты (ОП) на фоне ЗТТ ожидаемо, поскольку простата является андрогензависимым органом. Тестостерон играет важную роль в поддержании нормальной структуры и функции предстательной железы. Если простата была лишена воздействия андрогенов в течение неопределенного периода времени, она является недоразвитой. После начала ЗТТ ее структура нормализуется, т.е. она опять увеличивается до нормальных размеров, а ПСА повышается. Чтобы избежать возможной ошибочной трактовки нормализации ПСА и ОП после начала ЗТТ, можно утверждать, что уровень ПСА, отмечаемый через 6 месяцев после начала ЗТТ следует использовать в качестве основы при оценке скорости повышения ПСА [114].
Если риск РПЖ у пациента достаточно высокий (подозрительные данные ПРИ, повышение ПСА), рекомендуется трансректальная биопсия предстательной железы под контролем ультразвука, а пациент должен быть направлен к урологу для дальнейшего клинического обследования (уровень 2b, степень A).
Во всех случаях, когда уровень ПСА >4 нг/мл, скорость повышения ПСА может все еще быть полезной для выявления мужчин с высоким риском РПЖ, когда по другим причинам они могли бы быть отнесены к низкому или среднему риску по абсолютным значениям уровня ПСА. Это может минимизировать гипердиагностику клинически незначимых видов рака и улучшить своевременное выявление клинически значимого рака.
Данные Балтиморского долгосрочного исследования старения (Baltimore Longitudinal Study on Aging), представленные Carter и соавт., предположили, что нарастание ПСА на >0,35 нг/мл в год может быть использовано для выявления жизнеугрожающего РПЖ у мужчин с уровнями ПСА <4 нг/мл. У мужчин с уровнями ПСА >4 нг/мл нарастание ПСА на 0,75 нг/мл в год было предложено для выявления пациентов с медленно растущим раком или ДГПЖ, и которые таким образом, возможно, не нуждаются в лечении [115].
Punglia с соавт. [116] показали, что порог скорости нарастания ПСА, необходимый для минимизации гипердиагностики клинически незначимого РПЖ, должен быть не менее 1,25 нг/мл в год. В этом случае наблюдалось снижение чувствительности с точки зрения обнаружения рака по шкале Глисона от 7 до 10 при одновременном сокращении числа биопсий, в которых не было найдено ни рака, ни рака 6 баллов по шкале Глисона.
Рекомендация 12: лечение и системы доставки
Для ЗТТ следует использовать препараты натурального тестостерона. Доступные в настоящее время внутримышечные, подкожные, трансдермальные, пероральные и буккальные препараты тестостерона являются безопасными и эффективными (уровень 1б, степень А).
Лечащий врач должен обладать достаточными знаниями и пониманием фармакокинетики, а также преимуществ и ограничений применения каждого из препаратов ЗТТ. Выбор препарата для ЗТТ должен являться результатом совместного решения информированного пациента и врача.
В связи с существованием вероятности развития побочных явлений в процессе лечения (особенно повышение гематокрита или развитие РПЖ), требующих быстрого прекращения ЗТТ, при начале такой терапии у пациентов с возрастным гипогонадизмом использование короткодействующих препаратов является более предпочтительным, нежели использование более старых препаратов тестостерона пролонгированного действия. Однако необходимо отметить, что повышение гематокрита обычно связано только с высокими концентрациями тестостерона в сыворотке и редко встречается при применении современных длительно- и коротко-действующих препаратов для ЗТТ, которые были созданы для поддержания максимальных уровней сывороточного тестостерона в пределах нормальных значений.
В руководстве Общества эндокринологов (Endocrine Society Guidelines) 2010 года рекомендуется отменить ЗТТ, если гематокрит >54%, что может быть целесообразным [117]. Однако эта рекомендация основана на предположении, что клиническое значение величины гематокрита >54% не известно. Мета-анализ, выполненный Fernandez-Balsells [118], показал, что, несмотря на более высокую частоту повышенного гематокрита, ни о каких клинических неблагоприятных эффектах не сообщалось. Результаты более ранних исследований (поиск по базе данных MEDLINE с 1966 г. по 2004 г.) показали, что, несмотря на то, что мужчины, получающие ЗТТ, имели примерно в четыре раза больше шансов иметь значения гематокрита >50% по сравнению с мужчинами, получавшими плацебо (ОШ = 3,69, 95% ДИ, 1,82-7,51), частота сердечно-сосудистых явлений, апноэ во сне или смерти не отличалась значимо между двумя группами. О патологическом повышении гематокрита сообщалось у 43,8% пациентов, получавших внутримышечные инъекции тестостерона энантата и у 15,4% пациентов, получавших трансдермальную терапию тестостероном [119]. Отсутствие увеличения сердечно-сосудистых событий при повышенном гематокрите может быть связано с тем, что тестостерон имеет сосудорасширяющий и антиатеросклеротический эффекты [120]. Изолированное повышение гематокрита может быть следствием недостаточного потребления жидкости в жаркий день. Только при неоднократных значениях гематокрита >54% следует дополнительно назначать аспирин, кровопускание и/или снижение дозы ЗТТ. Периодическое гематологическое обследование, тем не менее, показано, т.е. до назначения ЗТТ, затем на 3-4 месяце и 12 месяце в течение первого года лечения, далее ежегодно. Хотя до сих пор не известно, какой верхний лимит значения гематокрита является клинически желаемым, коррекция дозы может быть необходима для поддержания значения гематокрита менее 52-55%.
Имеющиеся данные не достаточны для определения оптимального целевого уровня сывороточного тестостерона для мужчин с возрастным гипогонадизмом. В настоящее время целью применения ЗТТ является поддержание уровня сывороточного тестостерона в пределах нормы. Устойчивых супра-физиологических сывороточных уровней тестостерона следует избегать. Не существует доказательств в пользу или против необходимости сохранения физиологического циркадного ритма уровня тестостерона в сыворотке (уровень 2, степень B).
У мужчин со значительным эритроцитозом (гематокрит >52%) (уровень 3, степень A), нелеченым обструктивным апноэ во сне (уровень 3, степень B), или нелеченой тяжелой застойной сердечной недостаточностью (уровень 3, степень B) ЗТТ не должна начинаться без предварительного разрешения сопутствующего состояния.
Декларация интересов
Авторы сообщили об отсутствии конфликта интересов. Авторы несут ответственность за содержание и написание данной статьи.
References
1. Lunenfeld В, Arver S, Moncada I, et al. How to help the aging male? Current approaches to hypogonadism in primary care. Aging Male 2012;15:187-97.
2. Trinick TR, Feneley MR, Welford H, Carruthers M. International web survey shows high prevalence of symptomatic testosterone deficiency in men. Aging Male 2011;14:10-15.
3. AACE Hypogonadism Task Force. American Association of Clinical Endocrinologists Medical Guidelines for Clinical Practice for the evaluation and treatment of hypogonadism in adult male patients 2002. Endocr Pract 2002;8:439-56.
4. Morley JE, Perry 3rd HM, Kevorkian RT, Patrick P. Comparison of screening questionnaires for the diagnosis of hypogonadism. Maturitas 25o6;20;53:424-9.
5. Chen W, Liu ZY, Wang LH, et al. Are the Aging Male's Symptoms (AMS) scale and the Androgen Deficiency in the Aging Male (ADAM) questionnaire suitable for the screening of late-onset hypogonadism in aging Chinese men? Aging Male 2013;16:92-6.
6. Rabah DM, Altaweel W, Arafa MA. Clinical assessment and validation of an Arabic Aging Male Symptoms questionnaire in patients with androgen deficiency. Aging Male 2011;14:33-6.
7. Zengerling F, Schrader AJ, Cronauer MV, et al. The * ‘Aging Males' Symptoms'* Scale (AMS): predictive value for lowered circulating androgens. Aging Male 2012;15:253-7.
8. Lee CP, Jiang JR, Chen Y, et al. The “Aging Males* Symptoms" (AMS) Scale assesses depression and anxiety. Aging Male 2013;16:97-101.
9. Moore C, Huebler D, Zimmermann T, et al. The Aging Males’ Symptoms Scale (AMS) as outcome measure for treatment of androgen deficiency. Eur Urol 2004;46:80-7.
10. Nakamura M, Fujimura T, Nagata M, et al. Association between lower urinary tract symptoms and sexual dysfunction assessed using the core lower urinary tract symptom score and International Index of Erectile Function-5 questionnaires. Aging Male 2012;15: 111-14.
11. Behre HM, Tammela TL, Arver S, et al. A randomized, doubleblind, placebo-controlled trial of testosterone gel on body composition and health-related quality-of-life in men with hypo- gonadal to low-normal levels of serum testosterone and symptoms of androgen deficiency over 6 months with 12 months open-label follow-up. Aging Male 2012;15:198-207.
12. Hermanns-Le T, Scheen A, Pierard GE. Acanthosis nigiicans associated with insulin resistance: pathophysiology and management. Am J Clin Dermatol 2004;5:199-203.
13. Saad F, Aversa A, Isidori AM, et al. Testosterone as potential effective therapy in treatment of obesity in men with testosterone deficiency: a review. Curr Diabetes Rev 2012;8:131—43.
14. Corona G, Rastrelli G, Vignozzi L, et al. Testosterone, cardiovascular disease and the metabolic syndrome. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2011;25:337-53.
15. Corona G, Rastrelli G, Morelli A, et al. Hypogonadism and metabolic syndrome, j Endocrinol Invest 2011;34:557-67.
16. Brunton SA, Sadovsky R. Late-onset male hypogonadism and testosterone replacement therapy in primary care. J Fam Pract 2010;59:1-8.
17. Bhasin S, Cunningham GR, Hayes FJ, et al.; Task Force, Endocrine Society. Testosterone therapy in men with androgen deficiency syndromes: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:2536-59.
18. Lejeune H, Huyghe E; Droupy S. [Hypoactive sexual desire and testosterone deficiency in men]. Prog Urol 2013;23:621-8.
19. Lunenfeld B, Arver S, Moncada I, et al. How to help the aging male? Current approaches to hypogonadism in primary care. Aging Male. 2012;15:187-97.
20. Wu FC, Tajar A, Beynon JM, et al.; EMAS Group. Identification of late-onset hypogonadism in middle-aged and elderly men. N Engl J Med 2010-363:123-35.
21. Spetz Holm AC, Fredrikson MG, Hammar ML. Symptoms of testosterone deficiency in early middle aged men. Aging Male 2012;15:78-84.
22. Surampudi PN, Wang C, Swerdloff R. Hypogonadism in the aging male diagnosis, potential benefits, and risks of testosterone replacement therapy. Int J Endocrinol 2012;2012:625434.
23. Kaplan SA, O'Neill E> Lowe RS, et al. Testosterone in aging men with benign prostatic hyperplasia: data from the Proscar Long-term Efficacy and Safety Study (PLESS). Aging Male 2013;16:48-51.
24. Schatzl G, Brossner C, Schmid S, et al. Endocrine status in elderly men with lower urinary tract symptoms: correlation of age, hormonal status, and lower urinary tract function. The Prostate
Study Group of the Austrian Society of Urology. Urology 2000;55: 397^102.
25. Higano C. Androgen deprivation therapy: monitoring and managing the complications. Hematol Oncol Clin North Am 2006;20: 909-23.
26. Choong K, Basaria S. Emerging cardiometabolic complications of androgen deprivation therapy. Aging Male 2010;13:1-9.
27. Sharifi N, Gulley JL, Dahut WL. Androgen deprivation therapy for prostate cancer. JAMA 2005;294:238-44.
28. Joly F, Alibhai SM, Galica J, et al. Impact of androgen deprivation therapy on physical and cognitive function, as well as quality of life of patients with non metastatic prostate cancer. J Urol 2006; 176: 2443-7.
29. Mobile SG, Bylow K, Dale W, et al. A pilot study of the vulnerable elders survey-13 compared with the comprehensive geriatric assessment for identifying disability in older patients with prostate cancer who receive androgen ablation. Cancer 2007;109: 802-10.
30. Aaronson NK, Ahmedzai S, Bergman B, et al. The European Organization for Research and Treatment of Cancer QLQ-C30: a quality-of-life instrument for use in international clinical trials in oncology. J Natl Cancer Inst 1993;85:365-76.
31. Araujo AB, Dixon JM, Suarez EA, et al. Endogenous testosterone and mortality in men: a systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:3007-19.
32. Hyde Z, Norman PE, Flicker L, et al. Low free testosterone predicts mortality from cardiovascular disease, but not other causes. The Health in Men Study. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:179-89.
33. Shores MM, Smith NL, Forsberg CW, et al. Testosterone treatment and mortality in men with low testosterone levels. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:2050-8.
34. Yeap Bu B. Testosterone therapy and mortality in US veterans. Asian J Androl 2012;14:667-8.
35. Wu WC. Frederick caveat emptor: does testosterone treatment reduce mortality in men? J Clin Endocrinol Metab 2012;97:1884-6.
36. Isidori AM, Lenzi A. Risk factors for androgen decline in older males: lifestyle, chronic diseases and drugs. J Endocrinol Invest 2005;28:14-22.
37. Hyde Z, Norman PE, Flicker L, et al. Low free testosterone predicts mortality from cardiovascular disease but not other causes: the Health in Men Study. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:179-89.
38. Corona G, Rastrelli G, Monami M, et al. Hypogonadism as a risk factor for cardiovascular mortality in men: a meta-analytic study. Eur J Endocrinol 2011;165:687-701.
39. Cattabiani C, Basaria S, Ceda GP, et al. Relationship between testosterone deficiency and cardiovascular risk and mortality in adult men. J Endocrinol Invest 2012;35:104-20.
40. Lee DM, Tajar A, Pye SR, et al. The EMAS Study Group. Association of hypogonadism with vitamin D status: the European Male Ageing Study. Eur J Endocrinol 2012;166:77-85.
41. Pilz S, Frisch S, Koertke H, et al. Effect of vitamin D supplementation on testosterone levels in men. Horrn Metab Res 20T1;43: 223-5.
42. Wehr B, Pilz S, Boehm BO, et al. Association of vitamin D status with serum androgen levels in men. Clin Endocrinol 2010;73:243-8.
43. Bremner AP, Feddema P, Leedman PJ, et al. Age-related changes in thyroid function: a longitudinal study of a community-based cohort. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:1554-62.
44. Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD, et al. Serum TSH, T(4), and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Clin Endocrinol Metab 2002;87:489-99.
45. Brochmann H, Bjoro T, Gaarder PI, et al. Prevalence of thyroid dysfunction in elderly subjects. A randomized study in a Norwegian rural community (Naeroy). Acta Endocrinol (Copenh) 1988; 117: 7-12.
46. Boucai L, Hollowell JG, Surks MI. An approach for development of age-, gender-, and ethnicity-specific thyrotropin reference limits, fhyrpid 2011;21:5-11.
47. Bremner AP, Feddema P, Leedman PJ, et al. Age-related changes in thyroid function: a longitudinal study of a community-based cohort. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:1554-62.
48. Dobs AS, Few 3rd WL, Blackman MR, et al. Serum hormones in men with human immunodeficiency virus-associated wasting. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:4108-12.
49. Khera M, Bhattacharya RK, В lick G, et al. The effect of testosterone supplementation on depression symptoms in hypogonadal men from the Testim Registry in the US (TRiUS). Aging Male 2012; 15: 14-21.
50. Martens HF, Sheets PK, Tenover JS, et al. Decreased testosterone levels in men with rheumatoid arthritis: effect of low dose prednisone therapy. J Rheumatol 1994;21:1427-31.
51. Aloisi AM, Aurilio C, Bachiocco V, et al. Endocrine consequences of opioid therapy. Psychoneuroendocrinology 2009;34:162-8.
52. Reddy RG, Aung T, Karavitaki N, Wass JAH. Opioid induced hypogonadism. BMJ 2010;341:605-60.
53. Schooling CM, Au Yeung SL, Freeman G, Cowling BJ. The effect of statins on testosterone in men and women, a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. BMC Med 2013; 11:57.
54. Diver MJ, Imtiaz KE, Ahmad AM, et al. Diurnal rhythms of serum total, free and bioavailable testosterone and of SHBG in middle- aged men compared with those in young men. Clin Endocrinol (Oxf) 2003;58:710-17.
55. Bhasin S, Pencina M, Jasuja GK, et al. Reference ranges for testosterone in men generated using liquid chromatography tandem mass spectrometry in a community-based sample of healthy nonobese young men in the Framingham Heart Study and applied to three geographically distinct cohorts. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:2430-9.
56. Citron JT, Ettinger B, Rubinoff H, et al. Prevalence of hypothalamic-pituitary imaging abnormalities in impotent men with secondary hypogonadism. J Urol 1996;155:529-33.
57. Bunch TJ, Abraham D, Wang S, Meikle AW. Pituitary radiographic abnormalities and clinical correlates of hypogonadism in elderly males presenting with erectile dysfunction. Aging Male 2002;5: 38—46.
58. Araujo AB, O'Donnell A, Brambilla DJ, et al. Prevalence and incidence of androgen deficiency in middle-aged and older men: estimates from the Massachusetts male aging study. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:5920-6.
59. Vermeulen A. Hormonal cut-offs of partial androgen deficiency: a survey of androgen assays. J Endocrinol Invest 2005;28:28-31.
60. Bhasin S, Cunningham GR, Hayes FJ, et al. Testosterone therapy in adult men with androgen deficiency syndromes: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:1995-2010.
61. Kacker R, Homstein A, Morgentale A. Testosterone by direct and calculated measurement versus equilibrium dialysis in a clinical population. Aging Male 2013 (EPub ahead of print).
62. Vermeulen A, Verdonck L, Kaufman JM. A critical evaluation of simple methods for the estimation of free testosterone in serum. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:3666-72.
63. Rosner W, Auchus RJ, Azziz R, et al. Utility, limitations, and pitfalls in measuring testosterone: an Endocrine Society Position Statement. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:405-13.
64. Holm AC, Fredrikson MG, Theodorsson E, et al. Change in testosterone concentrations over time is a better predictor than the actual concentrations for symptoms of late onset hypogonadism. Aging Male 2011;14:249-56.
65. Zitzmann M, Faber S, Nieschlag Ё, Association of specific symptoms and metabolic risks with serum testosterone in older men. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:4335^13.
66. Behre HM, Tammela TL, Arver S, et al,; European Testogel® Study Team. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of testosterone gel on body composition and health-related quality- of-life in men with hypogonadal to low-normal levels of serum testosterone and symptoms of androgen deficiency over 6 months with 12 months open-label follow-up. Aging Male 2012;15:198-207.
67. Berglund LH, Prytz HS, Perski A, Svartberg J. Testosterone levels and psychological health status in men from a general population: tire Tromsq study. Aging Male 2011;14:37-41.
68. Saad F, Aversa A, Isidori AM, et al. Onset of effects of testosterone treatment and time span until maximum effects are achieved. Eur J Endocrinol 2011;165:675-85.
69. Snyder PJ, Peachey H, Berlin JA, et al. Effects of testosterone replacement in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:2670-7.
70. Aversa A, Bruzziches R, Francomano D, et al. Effects of long- acting testosterone undecanoate on bone mineral density in middle-
aged men with late-onset hypogonadism and metabolic syndrome: results from a 36 months controlled study. Aging Male 2012;15: 96-102.
71. Isidori AM, Giannetta E, Greco EA, et al. Effects of testosterone on body composition, bone metabolism and serum lipid profile in middle-aged men a meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf) 2005 ;63: 280-93. '
72. Bhasin S, Calof OM, Storer TW, et al. Drug insight: testosterone and selective androgen receptor modulators as anabolic therapies for chronic illness and aging. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2006;2:146-59.
73. Aversa A, Bruzziches R, Francomano D, et al. Effects of testosterone undecanoate on cardiovascular risk factors and atherosclerosis in middle-aged men with late onset hypogonadism and metabolic syndrome: results from a 24-months, randomized double blind placebo-controlled study. J Sex Med 2010;7: 3495-503.
74. Saad F, Haider A, Doros G, Traish A. Long-term treatment of hypogonadal men with testosterone produces substantial and sustained weight loss. Obesity (Silver Spring) 2013;21:1975-81.
75. Yassin AA, Doros G. Testosterone therapy in hypogonadal men results in sustained and clinically meaningful weight loss. Clin Obesity 2013;3:73-83.
76. Francomano D, Bruzziches R, Ilacqua A, et al. Effects of five-years treatment with testosterone undecanoate on lower urinary tract symptoms in obese men with hypogonadism and metabolic syndrome. Urology 2013 (Epub ahead print).
77. Krasnoff JB, Basaria S, Pencina MJ, et al. Free testosterone levels are associated with mobility limitation and physical performance in community-dwelling men: the Framingham Offspring Study. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:2790-9.
78. Meier C, Nguyen TV, Handelsman DJ, et al. Endogenous sex hormones and incident fracture risk in older men: the Dubbo Osteoporosis Epidemiology Study. Arch Intern Med 2008;168: 47-54.
79. Drake MT, Murad MH, Mauck KF, et al. Risk factors for low bone masS-related fractures in men: a systematic review and metaanalysis. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:1861-70.
80. Kanis JA, Oden A, Johansson H, et al. FRAX and its applications to clinical practice. Bone 2009;44:734-43.
81. Watts NB, Adler RA, Bilezikian JP, et al.; Endocrine Society. Osteoporosis in men: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:1802-22.
82. Orwoll E, Lambert LC, Marshall LM, et al. Endogenous testosterone levels, physical performance, and fall risk in older men. Arch intern Med 2006;166:2124-31.
83. Isidori AM, Giannetta E, Gianfrilli D, et al. Effects of testosterone on sexual function in men: results of a meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf) 2005;63:381-94.
84. Kalinchenko SY, Kozlov GI, Gontcharov NP, Katsiya GV. Oral testosterone undecanoate reverses erectile dysfunction associated with diabetes mellitus in patients failing on sildenafil citrate therapy alone. Aging Male 2003;6:94-9.
85. Zitzmann M, Mattern A, Hanisch J, et al. IPASS: a study on the tolerability and effectiveness of injectable testosterone undecanoate for the treatment of male hypogonadism in a worldwide sample of 1,438 men. J Sex Med 2013;10:579-88.
86. Tan WS, Ng CJ, Khoo EM, et al. The triad of erectile dysfunction, testosterone deficiency syndrome and metabolic syndrome: findings from a multi-ethnic Asian men study (The Subang Men's Health Study). Aging Male 2011;14:231-6.
87. Kapoor D, Aldred H, Clark S, et al. Clinical and biochemical assessment of hypogonadism in men with type 2 diabetes: correlations with bioavailable testosterone and visceral adiposity. Diabetes Care 2007;30:911-17.
88. Akira Tsujimura, Yasushi Miyagawa, Kentaro Takezawa, et al. Is low testosterone concentration a risk factor for metabolic syndrome in healthy middle-aged men?.Urology 2013;82:814-19.
89. Kalinchenko SY, Tishova YA, Mskhalaya GJ, et al. Effects of testosterone supplementation on markers of the metabolic syndrome and inflammation in hypogonadal men with the metabolic syndrome: the double-blinded placebo-controlled Moscow study. Clin Endocrinol (Oxf) 2010;73:602-12,
90. Zitzmann M, Mattern A, Hanisch J, et al. IPASS: a study on the tolerability and effectiveness of injectable testosterone undecano- ate for the treatment of male hypogonadism in a worldwide sample of 1,438 men. J Sex Med 2013;l5:579-88.
91. Saad F, Aversa A, Isidori AM, Gooren LJ. Testosterone as potential effective therapy in treatment of obesity in men with testosterone deficiency: a review. Curr Diabetes Rev 2012;8:131^4-3.
92. Yassin AA, Doros G. Testosterone therapy in hypogonadal men results in sustained and clinically meaningful weight loss. Clinical obesity 2013;3:73-83.
93. Rodriguez-Tolra J, Torremude Bareda J, Del Rio L, et al. Effects of testosterone treatment on body composition in males with testosterone deficiency syndrome. Aging Male 2013 (Epub ahead of print).
94. Heufelder AE, Saad F, Bunck MC, Gooren L. Fifty-two-week treatment with diet and exercise plus transdermal testosterone reverses the metabolic syndrome and improves glycemic control in men with newly diagnosed type 2 diabetes and subnormal plasma testosterone. J Androl 2009;30:726-33.
95. Hackett G, Cole N, Bhartia M, et al. The response to testosterone undecanoate in men with type 2 diabetes is dependent on achieving threshold serum levels (the BLAST study). Int J Clin Pract 2013 (in press).
96. Strollo F, Strollo G, More M, et al. Low-intermediate dose testosterone replacement therapy by different pharmaceutical preparations improves frailty score in elderly hypogonadal hyper- glycaemic patients. Aging Male 2013;16:33-7.
97. Akishita M, Hashimoto M, Ohike Y, et al. Low testosterone level is an independent determinant of endothelial dysfunction in men. Hyperten Res 2007;30:1029-34.
98. Muller M, van den Beld AW, Bots ML, et al. Endogenous sex hormones and progression of carotid atherosclerosis in elderly men. Circulation 2004;109:2074-9.
99. Kang SM, Jang Y, Kim JY, et al. Effect of oral administration of testosterone on brachial arterial vasoreactivity in men with coronary artery disease. Am J Cardiol 2002;89:862^1.
100. Zitzmann M, VoronaE, Wenk M, et al. Testosterone administration decreases carotid artery intima media thickness as indicator of vascular damage in middle-aged overweight men. J Androl 2008;29(Suppl 1):54—5.
101. Aversa A, Bruzziches R, Francomano D, et al. Effects of testosterone undecanoate on cardiovascular risk factors and atherosclerosis in middle-aged men with late onset hypogonadism and metabolic syndrome: results from a 24-months, randomized double blind placebo-controlled study. J Sex Med 2010;7: 3495-503.
102. Zarrouf FA, Artz S, Griffith J, et al. Testosterone and depression: systematic review and meta-analysis. J Psychiatr Pract 2009; 15: 289-305.
103. Giltay EJ, Tishova YA, Mskhalaya GJ, et al. Effects of testosterone supplementation on depressive symptoms and sexual dysfunction in hypogonadal men with the metabolic syndrome. J Sex Med 2010;7:2572-82.
104. Khera M, Bhattacharya RK, Blick G, et al. The effect of testosterone supplementation on depression symptoms in hypogonadal men from the Testim Registry in the US (TRiUS). Aging Male 2012;15:14-21.
105. Morley JE, Kaiser F, Raum WJ, et al. Potentially predictive and manipulable blood serum correlates of aging in the healthy