Сегодня заболеваемость диабетом 1 типа увеличивается в два раза каждые двадцать лет во всех развитых странах; более того, у детей она проявляется все раньше.
Когда Кэти поставили диагноз, болезнь начиналась в среднем в девять лет. Значит в таком возрасте практически все клетки поджелудочной железы, производившие инсулин, уничтожены. А вот это сообщало нам информацию, что сам процесс начался намного раньше. Сейчас средний возраст начала болезни – около шести лет, а у некоторых всего в два-три. То есть у некоторых детей клетки островков Лангерганса погибают еще до двухлетия{159}.
Конечно, существует немало гипотез, объясняющих рост заболеваемости. Известно несколько генов, влияющих на предрасположенность детей к заболеванию. Их вполне мог нести в себе дедушка Кэти (иногда они никак не проявляют себя в течение поколений). Но сейчас исследуются также факторы окружающей среды, которые могут служить триггерами для диабета. Среди них наша старая знакомая, гигиеническая гипотеза, вирусы, недостаток витамина D и антитела, получаемые при питье коровьего молока.
Изучая литературу, я обнаружил и другие факторы риска. Ювенильный диабет с большей вероятностью развивается у детей, рожденных путем кесарева сечения, у высоких мальчиков и у детей, изначально рожденных с избыточным весом{160}. Каждый из этих признаков говорил о том, что пертурбации в составе наших микробов-обитателей в самом начале жизни тоже могут играть важную роль.
В марте 2011 года на собрании проекта «Микробиом человека» я познакомился с Джессикой Данн, очень целеустремленной сотрудницей Фонда исследования ювенильного диабета, которая пригласила меня выступить с лекцией в штаб-квартире организации в Нью-Йорке. Она слышала, как я рассказывал о нашей работе, посвященной связи ожирения и антибиотиков, и ей стало интересно, что мы думаем о диабете.
Мне повезло: к тому времени я начал сотрудничать с Александрой Ливанос, студенткой Нью-Йоркского университета, которая интересовалась, как воспаление поджелудочной железы влияет на микробиом. Так что предложил Эли изменить тему проекта – перейти от поджелудочной железы в целом к конкретике – к сахарному диабету 1 типа. Изменение не слишком большое – исследование по-прежнему было посвящено поджелудочной железе, – но, с другой стороны, теперь мы искали совсем другие вещи, так что и подход пришлось изменить.
К июлю Эли начала изучать эффект от раннего приема антибиотиков на так называемых NOD-мышах, у которых спонтанно развивается болезнь, очень напоминающая диабет 1 типа у людей. У нас была гипотеза. Исследования показывают, что с помощью различных методов лечения можно отсрочить начало диабета. Но возможно ли каким-либо способом его ускорить{161}? Было выдвинуто предположение, что медикаменты повлияют и на скорость наступления, и на тяжесть болезни.
Пока мы запрашивали финансирование у фонда исследования диабета, я предложил изучить NOD-мышей, которые подвергались либо субтерапевтическому режиму (СТК), либо «импульсным» терапевтическим дозам антибиотиков (ПЛА). К счастью, финансирование нам дали, но лишь половину от того, что мы попросили. У фонда не было столько денег, и нам сказали, что лучше сосредоточиться на экспериментах СТК, чем ПЛА, потому что наши предварительные данные по наличию избыточного веса кажутся более многообещающими. К счастью, у меня оказались отложены определенные средства на исследования, и нам хватило денег на оба эксперимента{162}.
Пока я пишу эти строки, работа продолжается, но Эли уже представила некоторые предварительные результаты на научных собраниях. Исследования показывают, что болезнь быстрее наступает при режиме ПЛА, но пока что эффект наблюдается только у самцов. Даже до развития диабета поджелудочные железы у мышей, получивших антибиотик, выглядели ужасно: иммунные и воспалительные клетки разрывали на части островки Лангерганса. Кроме того, Эли обнаружила, что лекарства изменяли и кишечные иммунные клетки – опять-таки до наступления диабета. Это доказывает, что ненормальное взаимодействие в кишечнике предшествует разрушениям в поджелудочной железе. Совсем недавно Эли показала, что «импульсивные» дозы значительно изменяют микробный состав задолго до наступления ранней стадии диабета, и некоторые организмы выделяются как потенциальные защитники. Что интересно, все эффекты от ПЛА оказались сильнее, чем от СТК, так что мы приняли верное решение, проведя оба вида исследований.
Сейчас проводятся дополнительные эксперименты, с помощью которых мы хотим узнать механизмы возникновения болезни. Вместе с нами в команде работают ученые из Массачусетса, Флориды, Северной Каролины и Швеции. Но на данный момент у грызунов – по крайней мере у самцов, – заметно, что прием лекарств на ранней стадии жизни повышает риск развития диабета 1 типа и с точки зрения количества заболевших, и с точки зрения возраста наступления заболевания. Наше предположение подтвердилось.
Ювенильный диабет – еще одна болезнь, одной из причин которой (по крайней мере, ее ускоренного наступления) может быть прием антибиотиков на ранней стадии жизни. Опять-таки, мыши – это не люди, но наши ранние результаты лишний раз подтверждают идею, что беспокоить младенческую микробиоту на ранней стадии – в данном случае во время развития иммунной системы – может быть опасно.
* * *
Моя дочь Джиния родилась в 1983 году, и, как многие дети, часто болела отитом. Тогда педиатры предлагали для лечения инфекции засовывать в уши трубки, но, будучи врачом, я выступал против этой идеи, потому что они могли повредить барабанные перепонки. Ее врач со мной согласился, так что до шести-семи лет Джиния часто принимала антибиотики курсами, которые длились несколько дней. В основном это был амоксициллин. Так что история моей дочери не уникальна.
Джиния росла. У нее проявились легкая астма и пищевые аллергии; особенно тяжелой была реакция на кожуру манго. Но первую болезнь она постепенно переросла, а остальных проблем можно было избежать, если не есть манго.
Она стала, как выразилась бы моя покойная мама, большой гуманисткой. Еще в подростковом возрасте начала ездить в Латинскую Америку, работает, учится, помогает беднякам, путешествует, открывает для себя новые места. Учитывая, где она бывала, останавливалась и что ела и пила, у нее часто случались приступы диареи; путешественники и врачи в Латинской Америке называют это туриста или месть Монтесумы. Иногда проблемы длились по несколько недель. Пару раз подхватывала очень неприятную инфекцию, которую вызывает протист под названием лямблия. Обычно их лечат антибиотиком метронидазолом (еще одно название – «флагил»). Он не только борется с лямблиями, но и обладает широким спектром действия против кишечных бактерий. Джиния пропила четыре курса метронидазола в 2008 и 2009 году, но живот стал болеть все чаще.
Поработав в Эквадоре в 2009 году и пропив еще один курс, она стала жаловаться на острую боль в животе и продолжающуюся диарею. Симптомы длились несколько месяцев. Анализы крови показали анемию, а также плохую восприимчивость к некоторым витаминам. К тому времени она вернулась в Бостон, чтобы изучать юриспруденцию. Однажды ночью ей стало так плохо, что Джиния отправилась в кабинет неотложной помощи в Массачусетский госпиталь. Врачи сначала подумали, что у нее острый аппендицит, но, к счастью, симптомы улучшились до того, как ее успели положить на операционный стол.
Разумеется, я волновался из-за ее состояния. У меня есть коллеги по всему миру, которые занимаются болезнями брюшной полости – самыми частыми недугами путешественников. Я попросил несколько по-настоящему великолепных врачей обследовать ее, но ни они, ни я так и не смогли понять, в чем же дело. Она сдала кровь на целиакию, кишечную болезнь с похожими симптомами, но анализы оказались отрицательными.
При целиакии (от греческого κοιλιακός, «брюшной») у людей проявляется аллергическая реакция на главный белок пшеницы (присутствующий также в ячмене и ржи), который называется глютен. Если съесть даже очень маленькое его количество, иммунная реакция атакует здоровые клетки тонкого кишечника. Иными словами, она считает глютен смертоносным захватчиком, а не едой. Симптомы – боль в животе, диарея, вздутие живота и усталость. Даже если избегать глютена месяцами, симптомы могут моментально вернуться при приеме его в пищу.
За последние десятилетия заболеваемость целиакией резко увеличилась – вчетверо по сравнению с 1950 годом{163}.
В 2009 году Джинии сделали эндоскопию тонкого кишечника, в том числе – две биопсии для анализа на целиакию, но они опять оказались отрицательными. Симптомы к тому времени проявлялись уже больше года. Дочь чувствовала себя ужасно.
Один из друзей предположил наличие пищевой аллергии, и в мае 2010 года она пошла на прием к доктору Бернарду «Рарди» Фейгенбауму, моему коллеге и великолепному аллергологу. Он все же посчитал, что это целиакия, хотя анализы и были отрицательными. Иногда такое бывает, и я это знал. Люди далеко не всегда болеют «по учебнику» – это по собственному опыту, там содержатся общие правила, которые рассматривают наиболее важные ситуации. Но форм болезни много, и понимание вариаций – необходимый и важный навык медика. Одна из главных опасностей «лечения по книжкам» – мы перестаем думать, искать, анализировать и бездумно подчиняемся правилам.
Рарди предложил Джинии сесть на безглютеновую диету и посмотреть, поможет ли. Она последовала совету, и симптомы практически сразу пропали. Впервые за много месяцев перестал болеть живот. К сожалению, люди с целиакией сталкиваются с очень большой проблемой: глютен везде. Однажды вечером острая боль вернулась. Дочь вспомнила, что ела в ресторане соевый соус – именно тогда она узнала, что там частенько встречается глютен.
После этого она тащательно его избегала и отлично чувствовала себя целый месяц. А потом, когда ехала по шоссе обратно в Бостон, по пути остановилась и заказала в фастфуде картофель фри. Через час началась сильнейшая боль, как в тот раз, когда ей едва не вырезали несуществующий аппендицит. Стало понятно, что в этом картофеле был глютен.
Сейчас Джиния очень скрупулезно подходит к своей еде, так что после того эпизода в дороге практически не мучалась. Как ученый, я не могу доказать, что у Джинии целиакия, но ее симптомы вполне сходятся с диагнозом, а недавний анализ крови впервые показал повышенный уровень антител к глютену. В этой связи интересны курсы амоксициллина и метронидазола, которые она пропивала. Мне кажется, случившиеся в раннем возрасте пертурбации в микробном составе привели к астме и аллергии на манго. А метронидазол стал последним ударом: он уничтожил популяцию кишечных микробов, которая мешала иммунным клеткам проявлять аллергическую реакцию, в том числе на глютен.
Недавно группа коллег, изучающих целиакию, попросила меня помочь с анализом данных, собранных в Швеции. Докторы Карл Марильд и Юнас Людвигссон собрали данные по тысячам людей, у которых была диагностировала целиакия, по людям с симптомами, похожими на целиакию (я называю это «почти-целиакией»; судя по всему, чем-то подобным больна Джиния), и по контрольной группе здоровых людей. Кроме того, были получены данные по продажам из аптек страны.
Главный результат: тем, у кого недавно развилась целиакия, антибиотики прописывали на 40 % чаще, в сравнение с теми, у кого целиакии не было{164}. Так было и с теми, кто действительно болел, и с теми, у кого были просто симптомы, и с мужчинами, и с женщинами. У людей, кому прописали больше курсов, риск был выше. Как и в случае с изучением диабета, подобные устойчивые результаты очень важны – это не просто отдельный случай. Для меня лично интереснее всего оказалось то, что метронидазол (то самое лекарство, которое несколько раз прописывали Джинии), сильно действующий на кишечные бактерии, теснее всего связан с целиакией. Те, кому его прописали, рисковали в два раза сильнее.
Да, эти исследования всего лишь показывают корреляцию между приемом антибиотиков и целиакией. Мы даже не знаем, пропивали ли курсы все, кому их прописали, но предполагаем, что в общем и целом их принимали все. Также пока невозможно доказать причинно-следственную связь. Один из возможных вариантов – прямая зависимость: прием антибиотиков пробуждает целиакию, к которой была склонность. Другой вариант – обратная: люди уже болеют целиакией, и врачи дают им антибиотики, чтобы лечить симптомы, не зная самой болезни. Сейчас невозможно определить, какая верна, но первая сходится и с нашей работой, и со случаем Джинии.
Меня пригласили присоединиться к еще одному анализу целиакии, который проводила та же группа экспертов, теперь возглавляемая доктором Бен Лебволь из Колумбийского университета{165}. Вопрос звучал так: есть ли связь между присутствием H. pylori в желудке и целиакией? Мы знаем, что эта бактерия исчезает, а болезнь получает все большее распространение. Можно ли говорить о какой-то связи и наличии защиты? H. pylori, если присутствует, появляется в организме на раннем этапе жизни, до развития целиакии. Кроме того, микроорганизм помогает подавлять иммунные и аллергические реакции, привлекая к работе Т-супрессоры – клетки, которые ослабляют и отключают иммунные реакции. Может ли исчезновение H. pylori быть причиной еще одной чумы современности?
Чтобы узнать ответ, группа из Колумбийского университета, работавшая с командой патологов в крупной национальной справочной лаборатории в Техасе, исследовала более 136 000 человек, которым, по разным причинам, делали эндоскопию верхней части желудочно-кишечного тракта. В рамках рутинного анализа медики искали H. pylori в образцах биопсии желудка и характерные воспаления двенадцатиперстной кишки. Поскольку признаки целиакии можно обнаружить микроскопически в двенадцатиперстной кишке, Бен и его коллеги решили попробовать установить связь между болезнью и присутствием нашей любимой бактерии в желудке. Какова вероятность наличия целиакии у людей с H. pylori? И существует ли связь вообще?
Поскольку исследование проводилось в США, процент людей с H. pylori был очень низким. Тем не менее доля пациентов с наличием этой бактерии среди больных целиакией составила всего 4,4 %, а среди здоровых – 8,8 %. Поскольку выборка была очень большой, мы задались вопросом: остаются ли эти цифры при рассмотрении тридцати семи отдельных штатов? Откуда взяли образцы? Пропорция действительно сохранилась не только во всех штатах, но и у всех людей. Такое постоянство говорит о биологической значимости.
Вполне вероятно, что заболеваемость целиакией растет, потому что микробы, защищающие нас от аллергических реакций, исчезают. И желудочные бактерии, и кишечные (уязвимые для метронидазола и/или других антибиотиков), возможно, в определенной степени охраняют нас от заболевания. И у людей с H. pylori может развиться целиакия, но с меньшей вероятностью. Более того: кто рожден путем кесарева сечения, тот подвергается большему риску{166}. Зная все это, мы, наверное, когда-нибудь сможем выделить защитников и либо остановить исчезновение, либо вернуть их, чтобы предотвратить или вылечить целиакию.
Еще одна болезнь, которую стоит рассмотреть в контексте исчезающего микробного разнообразия – так называемые воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), группа хронических, рецидивирующих расстройств кишечного тракта. Два основных типа: это язвенный колит и болезнь Крона, которые частично пересекаются, но патология у них разная.
Язвенный колит поражает только толстую кишку и чаще всего ограничивается поверхностными слоями стенки кишечника. У пациентов часто идет кровь из прямой кишки, они страдают от тяжелой диареи, теряют вес, развивается анемия. Болезнь может разрушить жизнь. И, что еще хуже, чем дольше они болеют, тем выше риск развития рака. Один из моих ближайших друзей страдал от колита, пока десять лет назад не решился на удаление толстой кишки. И поступил правильно – болезнь вышла из-под контроля, после более тридцати лет воспаления толстой кишки риск рака был слишком высок. Теперь у него вместо толстой кишки мешочек, называемый колостомой. Это, конечно, не идеально, зато появился новый репертуар для шуток и он больше не мучается приступами. А на горы восходит пешком бодрее меня.
Болезнь Крона может поражать весь желудочно-кишечный тракт: на стенках кишечника появляются участки воспаления, а получившиеся от этого рубцы, называемые фиброзом, приводят к непроходимости. Язвенный колит известен уже давно, но вот болезнь Крона была впервые описана лишь в 1932 году нью-йоркским доктором Баррилом Кроном. Вот в чем вопрос: она появилась лишь в XX веке, или же ее раньше просто не замечали? Мы не знаем ответа, как и причины. Но известно, что в последние годы случаи заболевания встречаются все чаще по всему миру.
Очевидно, кишечные микробы как-то связаны с ВЗК, потому что практически все модели болезни в опытах с мышами требуют их присутствия для развития колита. Болезни приходят и уходят, а антибиотики помогают пережить кризисы. Это, конечно, не говорит о том, какую роль играют бактерии: главную или вспомогательную. Но ясно, что они определенно участвуют в процессе. Более важный вопрос: почему растет число случаев ВЗК?
В 2011 году группа датских ученых выпустила статью об исследовании медицинских карт всех 577 627 детей, родившихся в Дании единственными в семье, и оценке риска развития ВЗК в раннем возрасте{167}. За ними в среднем следили почти шесть лет – более 3 миллионов человеко-лет сопровождения. Исследование таких масштабов дает возможность наблюдать необычные события.