Ученые подсчитали, что каждый курс антибиотиков ассоциируется с 18 % увеличением риска развития болезни Крона.
У 117 детей развились ВЗК. Первый контакт с медицинской системой – в клинике, кабинете неотложной помощи или госпитале – в среднем случался в возрасте 3,5. Это очень ранние случаи; пик обычно приходится на более взрослый возраст, и, естественно, со временем заболевших становится больше. Тем не менее исследователи смогли узнать, какому именно воздействию подвергались дети, прежде чем заболеть, и стали искать корреляции. По сравнению со здоровыми, те, у кого развились ВЗК, на 84 % чаще принимали антибиотики. Более того, для них риск развития болезни Крона был выше втрое. И чем чаще прием лекарств, тем выше риск.
Эти цифры отрезвляют и сходятся с другими исследованиями, например, канадским. Оно продемонстрировало, что у тех, кто лечился антибиотиками в первый год жизни{168}, риск развития астмы выше. Когда врач в последний раз говорил вам, что прием подобных лекарств может повысить риск развития астмы или ВЗК у вашего ребенка? Никогда. Но на недавней конференции по микробиому один из участников, медик, предложил печатать предупреждения о серьезных рисках – из тех, что написаны жирным шрифтом в рамочке на листке бумаги к коробке с сильнодействующим средством.
Я уже рассказывал о наших исследованиях астмы. Другие болезни, связанные с ней – сенная лихорадка и экзема, известная также как атопический дерматит. Сенная лихорадка – это повышенная чувствительность к аллергенам в окружающей среде, таким как пыльца, кошачья перхоть или розы. Еще ее называют аллергическим ринитом; она приводит к чиханию и проблемам с носовой полостью. Экзема проявляется как полоски либо красной, либо сухой и чешуйчатой кожи. У детей чаще всего выступает на коже головы, лице и груди, но может появиться и в других местах.
Их распространение значительно выросло в последние годы – параллельно с астмой. На самом деле некоторые начинают с экземы, а заканчивают астмой (так называемый «марш к астме»), или же у них присутствуют все три болезни одновременно. Миллионы детей в одних только США подвержены действию этой современной чумы. Как я уже говорил, появляется все больше свидетельств в пользу того, что отсутствие H. pylori играет роль в росте заболеваемости этими недугами в детстве, но, возможно, дело в отсутствии каких-либо других важных микробов.
* * *
Другие заболевания также «не стоят на месте». Аллергии на орехи когда-то были очень редким заболеванием, но сейчас проявляются чуть ли не у каждого пятидесятого ребенка{169}. Между 1997 и 2008 годами процент детей с диагнозом «аллергия на арахис» вырос втрое. Хотя большинство случаев довольно мягкие, да и диагнозы, бывает, ставят на всякий случай, аллергические реакции могут быть очень тяжелыми и приводить к внезапному смертельному исходу. Даже самой маленькой частички арахиса в еде иногда достаточно для проявления тяжелой реакции. Именно поэтому теперь производители пищи указывают на этикетках «продукт содержит следы орехов» или «продукт сертифицирован на отсутствие орехов». Данное заболевание меняет жизнь десятков тысяч детей по всему миру. Откуда берутся все эти аллергии? Уж точно не потому, что родители не держат домашних животных.
Недавно я задумался о возможных «подозреваемых». И пришел вот к какому выводу: все антибиотики наносят более или менее одинаковый сопутствующий ущерб нашим бактериям-обитателям. Вспомнились фермы: практически все антибактериальные средства оказывают похожий эффект стимулирования роста, вне зависимости от того, пенициллины получают, тетрациклины или макролиды. Но что, если все-таки не все равны? Мы знаем, что крупные классы антибиотиков различаются с точки зрения того, какие бактерии они лучше убивают. В экспериментах на мышах постоянно обнаруживается, что тилозин (препарат группы макролидов) оказывает более заметный эффект, чем пенициллины. Так что было решено исследовать именно эти два класса лекарств – макролиды и пенициллины (исходные члены класса антибиотиков под названием бета-лактамы), – потому что вместе они составляют более 80 % всех антибиотиков, которые прописывают нашим детям.
В прошлом основным макролидом был эритромицин. Но по сравнению с амоксициллином, он был менее эффективен против нескольких важных патогенов и часто приводил к побочным эффектам вроде тошноты и расстройства желудка. В 1991 году в США была выдана лицензия на производство двух новых макролидов: кларитромицина и азитромицина. Оба по всем важным показателям превосходили эритромицин и вскоре полностью его вытеснили. Азитромицин – лекарство долгосрочного действия: всего несколько таблеток способны поддерживать эффект неделю. Производитель, понимая его ценность, придумал так называемый «Z-пакет» – небольшое количество лекарств, которые можно получить по одному рецепту и использовать в течение всего курса. Z-пакет прост, эффективен, да и название легко запомнить.
В 1990 году, за год до выдачи лицензий, продажи набора стремились к нулю. К 2010 году (последний год, за который мне удалось найти данные{170}) его использование выросло до 60 миллионов курсов, а азитромицин стал самым продаваемым антибиотиком в США, обогнав даже розовый сироп – амоксициллин. Это означает, что примерно каждый пятый житель каждый год принимает по курсу азитромицина.
В 2010 году более 10 миллионов курсов азитромицина прописали детям до восемнадцати лет, из них почти 2 миллиона – до двух лет{171}.
Для лекарства, которого двадцать пять лет назад даже не существовало, оно очень крепко обосновалось в нашем медицинском сообществе. В этот же временной период значительно усилились многие современные эпидемии. Могут ли в этом играть роль новые, высокоэффективные макролиды? Я всего лишь предполагаю, но эксперименты на мышах дают однозначные результаты, да и карты применения антибиотиков, составленные Центрами по контролю и профилактике заболеваний, указывают на макролиды. Что еще интереснее, чаще всего их принимают именно в штатах, где самый высокий процент людей с избыточным весом{172}.
Вспомним и об аутизме, вызывающем ужас в сердцах родителей. С каждым годом он встречается все чаще. Когда доктор Лео Каннер впервые описал болезнь в 1943 году, она была редкой. Сейчас у каждого 88 ребенка есть либо аутизм, либо расстройство аутистического спектра (РАС){173}. Рост случаев в определенной степени, конечно, обусловлен избыточной диагностикой, но само по себе это недостаточное объяснение огромного увеличения случаев. Даже если принимать во внимание разницу в диагностических критериях, количество случаев увеличилось вчетверо по сравнению с 1960 годом.
При данном заболевании нарушается развитие функций головного мозга: сложные взаимодействия, особенно связанные с общением, пониманием нюансов и невербальных намеков проходят не так, как у здоровых людей. Маленьким детям необходимы подобные навыки, чтобы научиться понимать социальные контексты: они жизненно важны в последующей жизни.
Как и в случае с любой другой «чумой современности», существуют многочисленные теории, объясняющие рост случаев аутизма: токсины в еде, воде и воздухе; воздействие химикатов и пестицидов во время беременности; некоторые характеристики отцов. Но точно не знает никто. Само существование такого числа теорий говорит о том, насколько таинственна загадка.
Моя теория основывается на факте, что кишечные микробы участвуют в раннем развитии мозга.
Ваш кишечник содержит более 100 миллионов нейронов – число того же порядка, что и количество мозговых клеток, – которые работают по большей части независимо от головного мозга. Они располагаются двумя сетчатыми слоями между мышцами пищеварительного тракта – в местах, где те сокращаются, чтобы проталкивать и перемешивать содержимое кишечника. Нейроны помогают поддерживать движение – сигналы уходят прямо в мозг. Кроме того, эти клетки умеют чувствовать, что происходит в кишечнике – например (самое простое), есть ли вздутие. Обширная сеть нервных окончаний в стенках отправляет сигналы непосредственно в мозг через блуждающий нерв. Другая недавно опубликованная группа исследований, опять-таки на грызунах, показывает, что сигналы «снизу» (из кишечника) «вверх» (в мозг) могут влиять на когнитивное развитие и настроение{174}.
Эти нейроны, часть энтеральной нервной системы, регулярно контактируют с микробами кишечника. Один из более интересных аспектов взаимодействия состоит в том, что кишечник содержит клетки, вырабатывающие нейротрансмиттер серотонин, который участвует помимо прочего в регулировании обучения, настроения и сна. Мы обычно считаем, что он создается и перемещается в мозге, но на самом деле 80 % производится нейроэндокринными клетками в кишечнике. А бактерии, которые там обитают, общаются с ними – либо непосредственно, либо через воспалительные. Так или иначе, «разговор» идет активный. Кроме того, многие микробы вырабатывают химические вещества, которые нужны развивающемуся мозгу для нормального функционирования. Среди них ганглиозиды, небольшие углеводоподобные молекулы, из которых нервные клетки строят себе оболочку.
Теперь представьте, что получается, когда ребенок принимает антибиотики. Если состав микробов, способствующих выработке ганглиозидов и серотонина, изменится, то же произойдет и с мозгом. Микробы, стенка кишечника и мозг, возможно, продолжат общаться, но уже на другом «языке». Для взрослого человека это особо ничего не изменит, но вот каково влияние на новорожденного или младенца, чей мозг активно развивается? Мы не знаем, что здесь причина, а что – следствие, но обширные исследования указывают на ненормальные уровни серотонина в крови детей с аутизмом{175}.
Известно, что антибиотики влияют на развитие обмена веществ (вспомните ожирение) и иммунитета (астма, диабет 1 типа), так что предположение, что они как-то влияют и на сложное развитие мозга, уже не выглядит натянутым. Это критически важная область изучения, и мы уже начали работу над этой проблемой в собственной лаборатории.
Последнее предположение, которое я хочу сделать о связи изменения микробиома с «чумой современности», носит на данный момент теоретический характер. Антибиотики воздействуют на гормоны, в частности на эстроген. Впервые это было отмечено в конце 50-х годов, после изобретения оральных контрацептивов. У женщин, которые принимали антибиотики во время курса противозачаточных таблеток, иногда развивалось «прорывное кровотечение»: месячные начинались в середине цикла. Вскоре обнаружилось, что их уровень эстрогена падал. Как антибиотики это делали? Да, вы правильно угадали: дело снова в микробах.
Когда эстроген производится в теле – и у мужчин, и у женщин, но в большем количестве, – он попадает в кровь и переносится к печени. Там модифицируется: клетки печени добавляют к его молекуле новое химическое соединение, зачастую – сахар. Затем он попадает в желчь, откуда уже в кишечник. Если дальнейшей дороге ничего не мешает, этот так называемый избыточный эстроген выводится из тела с фекалиями.
С другой стороны, модифицированный эстроген, проходя по кишечнику, может столкнуться с бактериями, для которых он съедобен. Они могут спокойно съесть вещество, которым гормон модифицирован, и оставить «голый» эстроген. Подобная форма легко всасывается клетками кишечника и вскоре возвращается в печень. Так что судьба молекулы эстрогена в кишечнике зависит от того, встретит он микроб, который посчитает его съедобным, или нет. Присутствие микроорганизма – «триггер», определяющий, покинет гормон тело или останется.
Таким образом, состав нашего кишечного микробиома и его метаболические способности играют важную роль в регулировании уровня эстрогена{176}. Мы с доктором Клаудией Плоттель назвали микробы, воздействующие на эстроген, «эстроболомом». Важный вопрос: остался ли современный эстроболом таким же, каким был всегда, или в последние годы изменился. Ответ пока не известен. Но вот что мы знаем: первые месячные, или менархе, у девочек сейчас начинаются в более раннем возрасте, чем раньше; груди молодых женщин заметно увеличились, больше людей страдают от бесплодия, а количество случаев рака груди растет. Подобные изменения могут быть обусловлены многими факторами, но не стоит забывать о переменах в общем метаболизме эстрогена или пропорциях между его подвидами (у нас их не менее пятнадцати).
Что касается рака груди – двадцать лет назад ученые нашли мутации в двух генах, BRCA1 и BRCA2, которые заметно увеличивают риск его появления – у женщин с мутацией в одном из этих генов существует очень высокая вероятность, более 50 %. Но пациентки с геном BRCA, рожденные после 1940 года, заболевают в более раннем возрасте, чем женщины, рожденные до 1940 года. Что-то изменилось в окружающей среде, и это не гены{177}. Сейчас роль, которую играет измененный эстроболом, – всего лишь одно из предположений, но мы внимательно рассматриваем его в лаборатории.
Еще раз повторю мою основную идею: когда наши микробы-обитатели сменяют друг друга, мы меняемся вместе с ними подобно интегральной схеме, включающей в себя обмен веществ, иммунитет и когнитивные навыки. Но сейчас они подвергаются беспрецедентному нападению. С виду кажется, что я обвиняю антибиотики и прочие современные медицинские практики буквально во всем – и «часовню тоже они развалили», – но на самом деле лишь указываю на болезни, которые получили широкое распространение в конце XX века, то есть в период, когда эти практики начали активно применяться. У них, конечно, могут быть разные причины – скорее всего, так и есть, – но вполне возможно, существует единственный фактор, который подпитывает их, сталкивая людей с бессимптомной стадии к явной болезни. Это что-то вроде потери резервного фонда: «банковский счет» защитных средств настолько опустошен, что любые новые расходы приведут к превышению «кредита». Мне кажется, этим фактором является изменение состава нашего микробиома, совокупности организмов, обитающих в теле, в период самого быстрого развития – в детском возрасте. И, как мы предполагали пять лет назад{178}, изменения в одном поколении передаются в следующее.
Что еще хуже, по моему мнению, человечество движется к ситуации, которую я называю «антибиотиковая зима». Это аналогия с великолепной книгой Рэйчел Карсон «Молчаливая весна»{179}, в которой она предсказывает, что птицы могут вымереть из-за использования пестицидов. Мы, вполне возможно, идем тем же путем.