| | 1.2. Область применения Настоящий документ распространяется на системы, обеспечивающие фармацевтическую разработку и производство АФС, а также лекарственных препаратов, включая лекарственные биотехнологические и биологические лекарственные препараты, на протяжении всех этапов жизненного цикла продукции. Элементы настоящего документа применяются соответственно и пропорционально каждому этапу жизненного цикла продукции с учетом различий между ними и различной цели каждого этапа, как указано в разделе 3 настоящего документа. В контексте настоящего документа жизненный цикл продукции включает следующую производственную деятельность для новых и уже существующих лекарственных препаратов: 1) фармацевтическая разработка: разработка активной фармацевтической субстанции; разработка состава, включая систему «контейнер/средство укупорки»; производство лекарственных препаратов для клинических исследований; разработка системы доставки, если это необходимо; разработка технологического процесса и масштабирование; разработка методик анализа. 2) перенос технологии: перенос новой продукции из разработки в производство; перенос технологии производства зарегистрированной продукции внутри или между производственными или контролирующими подразделениями. 3) промышленное производство: приобретение и контроль исходного сырья и материалов; предоставление помещений для производства, систем обеспечения и оборудования; технологический процесс, включая упаковку и маркировку; контроль качества и обеспечение качества; выдача разрешения на выпуск продукции; хранение; реализация, за исключением оптовой торговли. 4) прекращение выпуска продукции: хранение документации; хранение образцов; продолжающаяся оценка продукции и составление отчетов. |
| | 1.3. Взаимосвязь данного документа с требованиями настоящего Стандарта, стандартами ISO и документом ICH Q7 Требования настоящего Стандарта, Руководства ІСН Q7 «Правила надлежащего производства активных фармацевтических субстанций» и Руководства системой управления качества ISO являются основой настоящего документа. Для достижения изложенных ниже целей данный документ расширяет настоящий Стандарт описанием характерных элементов системы качества и ответственности руководства. Данный документ обеспечивает модель, сочетающую фармацевтическую систему качества на всех этапах жизненного цикла продукции с требованиями настоящего Стандарта для их совместного применения. Требования настоящего Стандарта не направлены непосредственно на все этапы жизненного цикла продукции. Элементы системы качества и ответственность руководства, описанные в настоящем документе, предназначены для содействия применению научных подходов и подходов, основанных на оценке рисков, на каждом этапе жизненного цикла продукции, способствуя тем самым постоянному улучшению продукции на протяжении всего жизненного цикла. |
| | 1.4. Взаимосвязь настоящего документа с принципами государственного контроля Принципы государственного контроля в отношении определенной продукции или предприятия-производителя соответствуют уровню продукции, пониманию процесса, результатам управления рисками для качества и эффективности фармацевтической системы качества. Эффективность фармацевтической системы качества после ее внедрения может подтверждаться в обычном режиме при проведении инспекций предприятия уполномоченными органами. Потенциальные возможности улучшения научных и основанных на анализе рисков надзорных подходов изложены в Дополнении 1 к настоящему документу. Принципы государственного контроля определяются соответствующим законодательством. |
| | 1.5. Цели настоящего документа Внедрение модели фармацевтической системы качества приводит к достижению трех основных целей, которые дополняют или совершенствуют требования настоящего Стандарта. |
| | 1.5.1. | Достичь реализации продукции Создать, внедрить и поддерживать систему, которая обеспечивает поставку продукции с показателями качества, соответствующими потребностям пациентов, медицинских работников, уполномоченных органов, включая соответствие установленным требованиям, а также внутренних и внешних потребителей. |
| | 1.5.2. | Установить и поддерживать контролируемое состояние Разработать и использовать эффективные системы мониторинга и контроля эффективности процесса и качества продукции, обеспечивая таким образом гарантию пригодности и возможностей процессов. При организации систем мониторинга и контроля может быть полезным управление рисками для качества. |
| | 1.5.3. | Способствовать постоянному улучшению Выявлять и внедрять соответствующие методы улучшения качества продукции и процессов, снижения их нестабильности, вводить инновационные решения и улучшать фармацевтическую систему качества, обеспечивая таким образом постоянное удовлетворение потребностей в отношении качества. При выявлении приоритетных областей, требующих постоянного улучшения, может быть полезным управление рисками для качества. |
| | 1.6. Средства улучшения: управление знаниями и управление рисками для качества Управление знаниями и управление рисками для качества являются средствами, которые дают возможность предприятиям эффективно и успешно внедрить настоящий документ. Эти средства будут способствовать достижению целей, описанных в пункте 1.5 настоящего документа, и обеспечивают основания для принятия решений, основанных на научных знаниях и знаниях о рисках по отношению к качеству продукции. |
| | 1.6.1. | Управление знаниями Знаниями о продукции и процессах необходимо управлять при разработке, на протяжении периода нахождения продукции на рынке и до прекращения ее производства и медицинского применения. Например, деятельность при разработке с использованием научных подходов обеспечивает знание продукции и понимание процессов. Управление знаниями является систематическим подходом, который заключается в приобретении, анализе, накоплении и распространении информации о продукции, технологических процессах и компонентах. Источники информации включают в себя, но не ограничиваются, первичными знаниями – общеизвестными или документально оформленными внутри предприятия, - исследованиями в области фармацевтических разработок, деятельностью по переносу технологий, исследованиями по валидации процессов на протяжении жизненного цикла продукции, опытом производства, инновациями, постоянным улучшением и деятельностью, направленной на управление изменениями. |
| | 1.6.2. | Управление рисками для качества Управление рисками для качества является неотъемлемым от эффективной фармацевтической системы качества. Оно может обеспечить профилактический подход к выявлению, научной оценке и контролю потенциальных рисков для качества. Это способствует постоянному улучшению эффективности процесса и качества продукции на всех этапах жизненного цикла продукции. Документ «Управление рисками для качества», содержащийся в части III настоящего Стандарта, представляет принципы и примеры инструментов по управлению рисками для качества, которые применяются к различным аспектам фармацевтического качества. |
| | 1.7. Обсуждение структуры и содержания 1) структура, организация и документальное оформление фармацевтической системы качества четко структурируются и являются понятными для облегчения общего понимания и последовательного применения. 2) элементы настоящего документа применяются соответственно и пропорционально каждому этапу жизненного цикла продукции с учетом различной цели каждого этапа и имеющихся знаний о нем. 3) при разработке новой фармацевтической системы качества или при модификации существующей системы учитывают объем и сложность деятельности предприятия. В структуру фармацевтической системы качества включаются соответствующие принципы управления рисками. Некоторые аспекты фармацевтической системы качества применяются к деятельности всего предприятия, а иные – только к определенным подразделениям, эффективность внедрения фармацевтической системы качества обычно демонстрируется на уровне подразделения; 4) фармацевтическая система качества включает соответствующие процессы, ресурсы и ответственность для обеспечения качества работ по контракту и закупки сырья и материалов, как описано в пункте 2.7 настоящего документа. 5) в рамках фармацевтической системы качества, как описано в разделе 2 настоящего документа, определяется ответственность руководства. 6) фармацевтическая система качества включает следующие элементы: мониторинг эффективности процесса и качества продукции, корректирующие и предупреждающие действия, управление изменениями и проверки со стороны руководства, как описано в разделе 3 настоящего документа. 7) основные показатели результативности выявляются и используются для проверки эффективности процессов в рамках фармацевтической системы качества, как описано в разделе 4 настоящего документа. |
| | 1.8. Руководство по качеству Разрабатывается руководство по качеству или равноценный документ, включающий описание фармацевтической системы качества. Описание содержит: 1) политику в области качества (описывается в разделе 2 настоящего документа); 2) сферу применения фармацевтической системы качества; 3) определение процессов в рамках фармацевтической системы качества, а также их последовательности, взаимосвязи и взаимозависимости. Карты процессов и графики потоков могут быть полезными инструментами для облегчения описания их в графическом виде; 4) ответственность руководства в рамках фармацевтической системы качества описана в разделе 2 настоящего документа; |
| 2. | Ответственность руководства |
| | Руководство предприятия несет ответственность за установление и обеспечение выполнения обязательств относительно качества и эффективности фармацевтической системы качества на уровне предприятия в целом. |
| | 2.1. Обязанности руководства а) при достижении целей в сфере качества высшее руководство несет основную ответственность за обеспечение внедрения эффективной фармацевтической системы качества, определение обязанностей, ответственности и полномочий, доведение их до сведения персонала, а также их исполнение во всех подразделениях предприятия; 2) руководство: 3) участвовать в разработке, внедрении, мониторинге и поддержании фармацевтической системы качества; 4) демонстрировать сильную и очевидную поддержку фармацевтической системы качества и гарантировать ее внедрение на всех уровнях предприятия; 5) обеспечивать существование своевременных и эффективных средств связи и процедур распространения информации для доведения сведений о проблемах качества до руководства соответствующего уровня; 6) определять персональные и коллективные обязанности, ответственность и полномочия, а также взаимосвязи всех структурных подразделений, имеющих отношение к фармацевтической системе качества. Гарантировать, что эти взаимосвязи установлены и поняты на всех уровнях организации. Требуется наличие независимого отдела/подразделения, ответственного за качество, имеющего полномочия на осуществление определенных обязанностей, связанных с фармацевтической системой качества; 7) проводить проверки в отношении эффективности процесса и качества продукции, а также фармацевтической системы качества; 8) поддерживать постоянное улучшение; 9) выделять соответствующие ресурсы. |
| | 2.2. Политика в области качества 1) высшее руководство устанавливает политику в области качества, которая описывает общие цели и направления деятельности предприятия в отношении качества; 2) политика в области качества включает цели выполнения установленных нормативных требований, а также способствует постоянному улучшению фармацевтической системы качества; 3) политика в области качества доводится до сведения и понимается персоналом на всех уровнях предприятия; 4) для обеспечения постоянной эффективности политика в области качества периодически пересматривается. |
| | 2.3. Планирование качества 1) высшее руководство обеспечивает определение и доведение до сведения целей качества, необходимых для внедрения политики в области качества; 2) цели качества поддерживаются на всех соответствующих уровнях предприятия; 3) цели качества соответствуют стратегическим планам предприятия и согласовываются с политикой в области качества; 4) руководство предоставляет соответствующие ресурсы и обучение для достижения целей качества; 5) следует устанавливать, контролировать, постоянно доводить до сведения и выполнять показатели эффективности, которые служат мерой достижения целей качества, как описано в разделе 4.1 настоящего документа. |
| | 2.4. Управление ресурсами 1) руководство определяет и предоставляет соответствующие и достаточные ресурсы: человеческие, финансовые, материальные, помещения и оборудование для внедрения и поддержания фармацевтической системы качества и постоянного улучшения ее эффективности; 2) руководство обеспечивает надлежащее использование ресурсов, соответствующих продукции, процессу или производственной площадке. |
| | 2.5. Внутренний обмен информацией 1) руководство обеспечивает установление и внедрение внутри предприятия механизмов соответствующего обмена информацией; 2) процессы обмена информацией обеспечивают передачу потока соответствующей информации между всеми уровнями компании; 3) процессы обмена информацией обеспечивают соответствующую и своевременную передачу информации об определенных проблемах с качеством продукции и с фармацевтической системой качества. |
| | 2.6. Проверка со стороны руководства 1) высшее руководство посредством проведения проверок со своей стороны несет ответственность за управление фармацевтической системой качества для обеспечения ее эффективности и постоянного соответствия требованиям; 2) руководство оценивает результаты периодических проверок эффективности процесса и качества продукции, а также фармацевтической системы качества, как описано в разделах 3 и 4 настоящего документа. |
| | 2.7. Управление работами по контракту и закупаемыми материалами Фармацевтическая система качества, включая описанную в этом разделе ответственность руководства, распространяется на контроль и проверку каких-либо работ по контракту и качество закупаемого исходного сырья и материалов. Производитель лекарственных средств несет ответственность за гарантию того, что процессы для обеспечения контроля работ по контракту и контроля качества закупаемых исходного сырья и материалов осуществляются. Эти процессы объединяются с управлением рисками для качества и включают: 1) проведение оценки, например, путем проведения аудитов, контроля исходного сырья и материалов, проведения квалификации исполнителей работ по контракту и поставщиков сырья. Такая оценка проводится до проведения работ по контракту или до выбора поставщиков исходного сырья и материалов на предмет их пригодности и соответствия требованиям для выполнения таких работ или поставки исходного сырья и материалов с использованием установленной цепи поставок; 2) определение сфер ответственности и процессов передачи информации в отношении работ, связанных с качеством, в которые вовлечены заинтересованные стороны. В отношении работ по контракту это включается в письменное соглашение между заказчиком и исполнителем; 3) мониторинг и проверка деятельности исполнителя или качества исходного сырья и материалов от поставщика, а также определение и внедрение любых необходимых улучшений; 4) мониторинг исходного сырья и материалов для гарантии того, что они получены из утвержденных источников с использованием согласованной цепи поставок. |
| | 2.8. Управление изменениями в праве собственности на продукцию Когда происходит изменение в праве собственности на продукцию, например, в результате покупки, руководство принимает во внимание сложность этого процесса и гарантирует, что: 1) для каждой задействованной в процессе стороны определена текущая ответственность; 2) передана вся необходимая информация. |
| 3. | Постоянное улучшение эффективности процесса и качества продукции |
| | В этом разделе описаны цели на различных этапах жизненного цикла продукции, а также четыре характерных элемента фармацевтической системы качества, которые расширяют требования настоящего Стандарта для достижения целей данного документа, определенных в разделе 1.5. Этот раздел не изменяет требования настоящего Стандарта. |
| | 3.1. Цели на этапах жизненного цикла продукции Ниже описаны цели каждого этапа жизненного цикла продукции. |
| | 3.1.1. | Фармацевтическая разработка Целью деятельности по фармацевтической разработке является разработка продукции и процесса ее производства для постоянного обеспечения ожидаемых характеристик и удовлетворения потребностей пациентов, медицинских работников, требований уполномоченных органов и внутренних потребителей. Подходы к фармацевтической разработке описаны в соответствующих нормативных правовых актах. Результаты исследовательских работ и клинических исследований, которые не входят в сферу применения настоящего документа, являются исходными данными для фармацевтической разработки. |
| | 3.1.2. | Перенос технологии Цель деятельности, связанной с переносом технологии – это передача знаний о продукции и процессе от разработчиков к производителям, а также внутри или между производственными площадками для производства продукции, соответствующей своему предназначению. Эти знания составляют основу процесса производства, стратегии контроля, подхода к процессу валидации и непрерывного улучшения. |
| | 3.1.3. | Промышленное производство Цели промышленного производства включают производство продукции, соответствующей своему предназначению, установление и поддержание контролируемого состояния и способствование постоянному улучшению. Фармацевтическая система качества обеспечивает постоянное поддержание желаемого качества продукции, достижение необходимой эффективности процесса, соответствие различных средств контроля, определение и оценку возможностей улучшения, а также постоянное увеличение объема знаний. |
| | 3.1.4. | Прекращение производства продукции Цель мероприятий по прекращению производства продукции – эффективное управление конечным этапом жизненного цикла продукции. Для управления мероприятиями по прекращению производства продукции используются предварительно установленные подходы: хранение документации и образцов, постоянная оценка продукции, например, работа с претензиями и испытания стабильности; составление отчетов в соответствии с установленными требованиями. |
| | 3.2. Элементы фармацевтической системы качества Элементы, описанные ниже, частично входят в другие разделы и приложения настоящего Стандарта. Такая модель предназначена для усовершенствования этих элементов с целью содействия применению подхода к качеству, основанного на жизненном цикле продукции. Это следующие четыре элемента: система мониторинга эффективности процесса и качества продукции; система корректирующих и предупреждающих действий (далее - КАПА); система управления изменениями; проверка со стороны руководства эффективности процесса и качества продукции. Эти элементы применяются соответственно и пропорционально каждому из этапов жизненного цикла продукции с учетом различий между ними и различной цели каждого этапа. На каждом этапе жизненного цикла продукции предприятия оценивают перспективы для внедрения инновационных подходов по улучшению качества продукции. Описание каждого элемента завершается таблицей с примерами применения каждого элемента к конкретному этапу жизненного цикла продукции. |
| | 3.2.1. | Система мониторинга эффективности процесса и качества продукции Производители лекарственных средств планируют и осуществляют систему мониторинга эффективности процесса и качества продукции, а также обеспечивают поддержание контролируемого состояния. Эффективность системы мониторинга предусматривает обеспечение постоянной производительности процессов и средств контроля для производства продукции желаемого качества и выявления сфер для постоянного улучшения. Система мониторинга эффективности процесса и качества продукции: 1) использует управление рисками для качества для установления стратегии контроля. Такая стратегия включает параметры и характеристики, относящиеся к активным фармацевтическим субстанциям, исходному сырью и компонентам лекарственных препаратов, условиям эксплуатации помещений и оборудования, контролю в процессе производства, спецификациям на готовую продукцию, а также связанные методы и частоту проведения мониторинга и контроля. Стратегия контроля способствует своевременной обратной/прямой связи и соответствующим корректирующим и предупреждающим действиям; 2) обеспечивает инструменты для измерения и анализа параметров и свойств, определенных в стратегии контроля, например, управление данными и статистические инструменты; 3) анализирует параметры и характеристики, определенные в стратегии контроля, для подтверждения постоянной работы в контролируемом состоянии; 4) определяет источники отклонений, которые влияют на эффективность процесса и качество продукции, с целью возможного постоянного улучшения, направленного на снижение или контроль изменчивости; 5) содержит информацию о качестве продукции, поступившую в виде обратной связи как от внутренних, так и от внешних источников, например, претензии, отказы от продукции, несоответствия, отзывы продукции, отклонения, аудиторские проверки и инспекции уполномоченных органов и их заключения; 6) обеспечивает знаниями для улучшения понимания процесса, расширяет пространство проектных параметров и дает возможность применения инновационных подходов к валидации процесса. |
| | | Таблица I. Применение системы мониторинга эффективности процесса и качества продукции на протяжении жизненного цикла продукции | Фармацевтическая разработка | Перенос технологии | Промышленное производство | Прекращение производства продукции | | Полученные знания о процессе и продукции и результаты их мониторинга, полученные в процессе разработки лекарственного препарата, используют для установления стратегии контроля на этапе производства. | Мониторинг при проведении работ по масштабированию обеспечивает предварительную оценку эффективности процесса и успешное внедрение в производство. Знания, полученные во время переноса технологий и масштабирования, полезны для дальнейшей разработки стратегии контроля. | Четко определенная система мониторинга эффективности процесса и качества продукции применяется для обеспечения эффективности в контролируемом состоянии и для выявления сфер, требующих улучшения. | При прекращении производства мониторинг (такой как испытания стабильности) продолжается до завершения всех испытаний. В соответствии с установленными требованиями, испытания продолжаются на лекарственных препаратах, находящихся в обороте. | |
| | 3.2.2. | Система корректирующих и предупреждающих действий Производитель лекарственных средств имеет систему по осуществлению корректирующих и предупреждающих действий, которые являются результатом расследования претензий, отказов от продукции, несоответствий, отзывов, отклонений, аудиторских заключений и инспекций уполномоченных органов, а также тенденций, выявленных при проведении мониторинга эффективности процесса и качества продукции. С целью выявления основной причины в процессе расследования используется структурированный подход. Уровень усилий, формализации и документального оформления расследования соразмерен уровню рисков согласно документу «Управление рисками для качества» части III настоящего Стандарта. Результатом методологии корректирующих и предупреждающих действий является улучшение продукции и процесса, а также улучшение понимания продукции и процесса. |
| | | Таблица II. Применение системы корректирующих и предупреждающих действий на протяжении жизненного цикла продукции | Фармацевтическая разработка | Перенос технологии | Промышленное Производство | Прекращение производства продукции | | Исследуют изменчивость продукции или процесса. Методология КАПА является полезной, когда корректирующие и предупреждающие действия внедрены в итеративную схему и процесс разработки. | КАПА используется в качестве эффективной системы обратной связи, прямой связи и постоянного улучшения. | Следует использовать систему КАПА, при этом оценивается эффективность предпринятых действий | Система КАПА продолжает применяться после прекращения производства продукции. Учитывается влияние на продукцию, которая остается в обороте, а также на другую продукцию, на которую могло быть оказано влияние. | |
| | 3.2.3. | Система управления изменениями Инновации, постоянное улучшение, результаты мониторинга эффективности процесса и качества продукции и система КАПА приводят к изменениям. Для правильной оценки, утверждения и внедрения этих изменений предприятие имеет эффективную систему управления изменениями. В общем случае имеется разница в соблюдении формальной стороны процессов управления изменениями до первоначальной подачи документов в уполномоченный орган и после подачи, если изменения к поданным документам могут требоваться в соответствии с установленными нормами. Система управления изменениями обеспечивает осуществление постоянного, своевременного и эффективного улучшения. Она обеспечивает высокую степень уверенности в том, что изменение не приведет к непредсказуемым последствиям. Система управления изменениями в зависимости от этапов жизненного цикла продукции включает следующее: 1) управление рисками для качества, которое используется для оценки предлагаемых изменений. Уровень усилий и соблюдение формальностей при оценке соответствует уровню рисков; 2) оценку предлагаемых изменений в отношении регистрационного досье, включая пространство проектных параметров, если они установлены и (или) текущее понимание продукции и процессов. Проводится оценка для определения того, требуется ли внесение изменений в регистрационное досье в соответствии с установленными нормами. Работа внутри границ проектных параметров не считается изменением с точки зрения нормативных требований. Однако, с точки зрения фармацевтической системы качества, все изменения оцениваются с помощью системы управления изменениями на предприятии; 3) предложенные изменения оцениваются группой экспертов, которые имеют необходимый опыт и знания в соответствующей области, например, в сфере фармацевтической разработки, производства, качества, медицины, взаимодействия с уполномоченными органами. Гарантируется, что изменения обоснованы с технической точки зрения. Для предлагаемого изменения следует установить будущие критерии оценки; 4) оценку проведенных изменений после их внедрения для подтверждения того, что цель изменений была достигнута и что это не отразилось негативно на качестве продукции. |
| | | Таблица III. Применение системы управления изменениями на протяжении жизненного цикла продукции | Фармацевтическая разработка | Перенос технологии | Промышленное производство | Прекращение производства продукции | | Изменение является неотъемлемой частью процесса разработки и оформляется документально. Степень формальности процесса управления изменениями соответствует стадии фармацевтической разработки | Система управления изменениями обеспечивает управление и документальное оформление поправок, внесенных в процесс при переносе технологии | При промышленном производстве внедряется официальная система управления изменениями. Контроль, осуществляемый отделом качества, обеспечивает соответствующие оценки, основанные на научных знаниях и знаниях по анализу рисков | Любые изменения после прекращения производства продукции проходят через соответствующую систему управления изменениями | |
| | 3.2.4. | Проверка со стороны руководства эффективности процесса и качества продукции Проверка со стороны руководства гарантирует управление эффективностью процесса и качеством продукции на протяжении жизненного цикла продукции. В зависимости от размера и сложности структуры предприятия, проверка со стороны руководства может состоять из серии проверок на различных уровнях управления. Она включает своевременный и эффективный обмен информацией, а также механизмы доведения до сведения высшего руководства информации о соответствующих проблемах, связанных с качеством, для их оценки. Система проверок со стороны руководства включает: 1) результаты инспекций уполномоченных органов и их заключения, аудиторские и другие оценки, обязательства перед уполномоченными органами; 2) периодические обзоры качества продукции, которые включают: оценку степени удовлетворенности потребителей посредством расследования претензий и проведения отзывов продукции; заключения по результатам мониторинга эффективности процесса и качества продукции; эффективность изменений процесса и продукции, включая те, которые являются результатом корректирующих и предупреждающих действий. 3) любые последующие мероприятия после проверок со стороны руководства. Система проверок со стороны руководства определяет соответствующие мероприятия, такие как: 1) улучшение процесса производства и продукции; 2) обеспечение ресурсами, организация обучения и (или) перераспределение ресурсов; 3)приобретение и распространение знаний. Наши рекомендации |
