КРИТИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ В КЛИНИКЕ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ 1 страница. Таблица 52. Номенклатура плазменных факторов гемокоагуля-

696-----------------------------------------------------------------------------------

Таблица 52. Номенклатура плазменных факторов гемокоагуля-

Ции

Фактор

Название фактора, синонимы

I II III IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII Фактор Флетчера Фактор Фитцжеральда Фактор Виллебранда

Фибриноген Протромбин Тканевый тромбопластин, тканевый фактор Кальций Проакцелерин, асс-глобулин, лабильный фактор Присвоенный номер применяется редко, фактор имеет акселерирующий эффект, активатор V Проконвертин, стабильный фактор Антигемофильный глобулин А Плазменный компонент тромбопластина (РТС-фактор), антигемофильный фактор В, фактор Кристмаса Тромботропин, протромбиназа, фактор Стюарта—Правера Плазменный предшественник тромбоплас­тина (РТА- фактор), фактор Розенталя Фактор Хагемана, контактный фактор Фибриназа, фибринстабилизирующий фак­тор, плазменная трансглутаминаза Плазменный прекалликреин Кининоген Компонент фактора VIII

Физиология и патология тромбоцитов. Нормальный уровень тром­боцитов в крови — 150—400x10⁹/л. Спонтанные кровотечения, обус­ловленные дефицитом тромбоцитов, возникают при уменьшении их количества до 20—50x10⁹/л. Существенное значение имеет прежде всего количество «свободных» тромбоцитов и их патология, которая в дальнейшем и является основной причиной кровотечений, кото­рые невозможно остановить.

Тромбоцитопения — это количество тромбоцитов ниже 150x10⁹/л, однако возможность обеспечивать адекватный гемостаз сохраняется до тех пор, пока их количество не уменьшится до 100х10⁹/л. Вместе с тем, считается, что для гемостаза вполне достаточно 80х10⁹/л и боль­ше тромбоцитов при отсутствии нарушения их функции. С другой стороны, процесс гемостаза нарушается при уменьшении способнос­ти кровяных пластинок к агрегации, адгезии, реакции «высвобожде­ния», хотя их количество может значительно превышать 100x10 ⁹/л.

ДВС-СИНДРОМ

697

Тромбоцитопения может возникать вследствие снижения про­дукции костным мозгом, чрезмерной утилизации в селезенке (гипер-спленизм) или при ДВС-синдроме. Существуют и иные пути чрез­мерного расходования тромбоцитов — тромбоцитопеническая пур­пура, гемолитико-уремический синдром. При острых бактериальных и вирусных инфекциях, риккетсиозах, малярии, ВИЧ-инфекции мо­жет возникнуть острая иммунная тромбоцитопения; при системной красной волчанке, хроническом лимфолейкозе — хроническая им­мунная тромбоцитопения. Тромбоцитопения может также возникать при апластической анемии, лейкозах, метастатических поражениях костного мозга при злокачественных опухолях, туберкулезе, заболе­ваниях щитовидной железы, под влиянием алкоголя, тяжелых метал­лов. Некоторые авторы считают, что быстро возникающая тромбо­цитопения при инфекционном заболевании может служить ранним признаком септической бактериемии.

Продолжительность жизни тромбоцитов около 10 дней. На по­верхности тромбоцитов образуются антитела к иммуноактивным комплексам. Медикаментозная тромбоцитопения возникает при сорбции на клетке комплекса белок — медикамент (или его метабо­лита) и преждевременного разрушения кровяных пластинок вслед­ствие этого. В этих случаях продолжительность жизни тромбоци­тов сокращается до нескольких часов, редко — нескольких дней. Тромбоцитопению могут вызывать цитостатики, анальгетики, ан-тигистаминные препараты, антибиотики, диуретики, витамин К, ре­зерпин, дигоксин, гепарин, нитроглицерин, эстрогены, психотроп­ные и противосудорожные препараты.

Нормальная селезенка может накапливать одновременно до 30 % тромбоцитарной массы. В обычных условиях эти тромбоциты пос­тоянно обмениваются с циркулирующими. При гиперспленизме, па­тологическом увеличении селезенка способна использовать значи­тельно большее количество тромбоцитов, вследствие чего и возника­ет тромбоцитопения. Присутствует также аутоиммунный механизм.

Известно более 10 тромбоцитарных факторов, влияющих на про­цесс свертывания крови, которые обозначаются буквами и арабс­кими цифрами (например, ТФ4). Основные функциональные осо­бенности тромбоцитов: способность прилипать к поврежденной поверхности (адгезия), склеивать частицы между собой (агрегация) и выделять этой массой факторы, инициирующие процесс коагуля­ции, и вещества, оказывающие содействие последующей ретракции образовавшегося сгустка. Нарушения этих функций существенно влияют на процесс коагуляции крови. Кроме того, тромбоциты вы­полняют трофическую функцию по отношению к сосудистому эн­дотелию. Поэтому тромбоцитопения сопровождается повышением сосудистой проницаемости.

КРИТИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ В КЛИНИКЕ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

698-------------------------------------------------------------------------------------

Нарушения функциональной состоятельности тромбоцитов мо­гут быть первичными, связанными с патологией самих клеток, или вторичными, возникающими вследствие основного заболевания (сепсис, системная красная волчанка).

Нарушение адгезии тромбоцитов происходит при:

— болезни Виллебранда;

— синдроме Бернара—Сулье;

— гипокальциемии.

Нарушение агрегации возникает при:

— тромбастении Гланцманна.

Нарушение высвобождения медиаторов наблюдается при:

— применении медикаментов (аспирин и т.п.);

— некоторых наследственных заболеваниях. Нарушение агрегации и адгезии происходит при:

— острой и хронической почечной недостаточности.

Проведение гемодиализа или перитонеального диализа частич­но корригирует нарушения функциональной состоятельности тромбоцитов, тем не менее кардинально не решает эту проблему. Существенно изменяет функциональную активность тромбоцитов патология печени, особенно острая печеночная недостаточность.

Ряд медикаментов влияет на функциональную состоятельность тромбоцитов: дипиридамол (курантил), нестероидные противовос­палительные, полусинтетические пенициллины, препараты низко­молекулярного декстрана и гидроксиэтилкрахмала, катехоламины, хинидин, дигоксин, инсулин.

Применение ацетилсалициловой кислоты приводит к угнетению циклоксигеназы (синтез тромбоксана А₂). В связи с тем что тром­боциты не способны самостоятельно синтезировать этот белок, действие одноразовой дозы ацетилсалициловой кислоты длится до полного исчезновения «старых» тромбоцитов и замены «молоды­ми», т. е. до 10 дней. В клинической практике после приема 300 мг этого препарата нарушения агрегационной и адгезивной функции тромбоцитов и возможная склонность к кровотечению могут поддер­живаться на протяжении 4—7 сут. Другие нестероидные противо­воспалительные средства (индометацин и т.п.) угнетают циклоксиге-назу кратковременно, склонность к кровотечению поддерживается не более чем 24 ч. Продолжительность кровотечения увеличивается при внутривенном введении нитроглицерина, однако механизм его неизвестен. Применение препаратов, побочным действием которых может быть риск возникновения кровотечения, обычно не влечет серьезной опасности до тех пор, пока 80 % тромбоцитов больного имеет возможность участвовать в гемостазе.

Гипертромбоцитемия проявляется клинически в случае увеличе­ния их количества до 700—900x10⁹/л. При этом значительно возрас-

ДВС-СИНДРОМ

699

тает риск развития тромбозов и тромбэмболий, особенно в артери­альных сосудах. Причиной гипертромбоцитемии могут быть реак­ции на большую травму, оперативное вмешательство, коллагенозы, состояния после спленэктомии, гемобластозы, злокачественные но­вообразования, хронические воспалительные заболевания (тубер­кулез, остеомиелит, цирроз печени), лечение глюкокортикостерои-дами.

Процесс гемостаза состоит из нескольких последовательных ста­дий. / — cocygucmo-тромбоцитарная стадия (первичный гемостаз) имеет 3 этапа:

— адгезия тромбоцитов;

— высвобождение гранул;

— агрегация тромбоцитов.

1. Сначала возникают местная вазоконстрикция в месте повреж­дения эндотелия сосуда, специфическое изменение функциональ­ного состояния тромбоцитов вблизи места повреждения — их агре­гация и адгезия на эндотелии сосуда и образование тромбоцитного конгломерата. На протяжении нескольких секунд тромбоциты фик­сируются на оголенных, отрицательно заряженных субэндотелиаль-ных структурах — коллагеновых волокнах, их адгезию связывают с влиянием фактора Виллебранда, выполняющего функцию образова­ния связи между рецептором тромбоцита и субэндотелиальными во­локнами коллагена.

2. После фиксации тромбоциты теряют свою дисковидную фор­му, в них возникают длинные псевдоподии, которыми они касаются поврежденных участков сосуда. Считают, что именно псевдоподии являются специфическими рецепторами к физиологическим акти­ваторам агрегации (АДФ, тромбин, коллаген). Эти вещества начина­ют контрактильный процесс высвобождения Са²⁺ из мест хранения с активацией тромбоцитарного актиномиозина и тромбастенина. Высвобождение из тромбоцитов ряда индукторов вызывает вторую волну агрегации, что делает ее необратимой. Повышенный уровень цитоплазматического Са²⁺, связывание адреналина, коллагена или тромбина поверхностными рецепторами тромбоцитов активирует фосфолипазы С и А₂, которые содействуют выделению жирных кис­лот. В конечном счете образуется один из мощнейших стимуляторов тромбоцитарной агрегации и вазоконстрикции — тромбоксан А_г Этот фермент в итоге стимулирует активацию и секрецию тромбо­цитов. Тромбоциты в зоне повреждения выделяют АДФ, так называ­емый локальный вазоконстриктор, серотонин, катехоламины, фак­тор роста (митогенный фактор).

3. В процессах агрегации тромбоцитов участвуют р-тромбоглобу-лин, фактор 4 тромбоцитов, тромбин. Под влиянием АДФ тромбоци­ты присоединяют фибриноген, который связывает их с соседними

700-

КРИТИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ В КЛИНИКЕ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

тромбоцитами. Фактор роста стимулирует рост и миграцию фибро-бластов, немедленную пролиферацию гладких мышц в зоне повреж­дения сосуда. На рис. 37 представлены основные этапы тромбоци-тарной стадии свертывания крови.

Повреждение сосудистого		Контакт тромбоцита с коллагеном
эндотелия		(отрицательно заряженная поверхность)
	1	Тромбо Серою л	ксан А2 НИН /^
			Л		Фактор Виллебранда
	Спазм	1.иоуде»		* Адгезия тромбоцитов

	Агрегация тромбоцитов обратимая
Фибриноген		АДФ
1	'	>'
Агрегация тромбоцитов необратимая (белый тромбоцитный тромб)

Рис. 37

Основные этапы тромбоцитарной фазы свертывания крови

В зависимости от мощности активационного процесса активиро­ванные тромбоциты могут утратить возможность поддерживать та­кое состояние и распасться или превратиться в необратимые боль­шие сгустки.

В процессе формирования тромбоцитарной пробки при первич­ном гемостазе происходит активация коагуляционных белков плаз­мы, которые инициируют вторичный гемостаз.

II стадия — коагуляционный механизм (вторичный гемостаз). Основой коагуляционного механизма является последовательная ступенеобразная активация процесса, который реализуется двумя основными путями (механизмами):

— внутренний механизм (путь), который начинается контактом факторов свертывания крови с поврежденной отрицательно заряженной поверхностью сосудистого эндотелия;

— внешний механизм (путь) — начинается с высвобождения тка­невого тромбопластина из поврежденных клеток.

В дальнейшем все происходит в соответствии со схемой, пред­ставленной на рис. 38.

ДВС-СИНДРОМ

701

Внутренний механизм

Внешний механизм

Отрицательно заряженная поверхность поврежденного сосуда

Высокомолекулярный кининоген

Фактор XII

Прекалликреин

Фактор VII

\

Калликреин

Фактор XI

- Фактор XI 1а

Тканевый тромбопластин

Фактор Х1а

Плазменные липопротеины

Са²

Фактор IX

Фактор X + фактор Vila + Са²⁺ + фосфолипид

Фактор 1Ха

Фактор VIII

Фактор X

Фосфолипид

Са²⁺

Фактор Ха

Фактор V

Фосфолипид

Фактор II

Фибриноген

Фактор XIII

Тромбин

Фибрин-мономер

2+

Са^:

Нестабильный полимер

Фактор ХШа

Стабильный полимер

Рис.38

Основные этапы плазменной фазы свертывания крови (по ГА. Рябову, 1994,

с изм.):

сплошными стрелками обозначены преобразования, пунктирными — активация

КРИТИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ В КЛИНИКЕ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

702-----------------------------------------------------------------------------------------------------

Как внешний, так и внутренний путь каскадно-комплексных пре­образований направлены на активацию одного из центральных ком­понентов коагуляционного процесса — фактора X, который в даль­нейшем вместе с акцелерирующим фактором V, Са²⁺ и тромбоци-тарными фосфолипидами (тромбокиназа) превращает протромбин в тромбин. В норме в плазме крови тромбина нет. Он появляется лишь тогда, когда запущен механизм образования сгустка крови. В дальнейшем под влиянием тромбина фибриноген превращается в фибрин. Происходит это путем последовательного расщепления циркулирующего или местного фибриногена на отдельные пептиды. Фибрин-мономеры, которые остались, объединяются между собой в полимер, в котором формируются нити фибрина. Однако фибрин-полимер — достаточно нестойкое вещество, и под влиянием опреде­ленных факторов он может быть снова расщеплен на мономерные фрагменты. Укрепление полимеризованного фибрина происходит под влиянием фермента трансглутаминазы (фактор XIII). Так обра­зовывается гемостатическая пробка.

Тромбоцитный конгломерат, который образуется в первой ста­дии, насыщается и закрепляется фибриновым сгустком, образовав­шимся во второй стадии. Общий сгусток уплотняется и сжимается под влиянием тромбоцитарных факторов. Синхронно активируется противосвертывающая и фибринолитическая системы, действие которых направлено, с одной стороны, на ограничение самоподде­рживающегося каскада коагуляции, с другой — на растворение (ли­зис) сгустка.

Процесс восстановления сосудистой стенки начинается непосред­ственно после образования гемостатической пробки. Растворение фибрина зависит от активации фибринолитической ферментной системы. Главным действующим фактором этой системы являет­ся плазмин, который циркулирует в крови в виде неактивного про­фермента — плазминогена. Главным физиологическим активатором плазминогена, который выделяется из клеток эндотелия сосудов и действует постоянно, является тканевый активатор плазминогена (ТАП). ТАП в большом количестве имеется в матке, предстательной железе, легких и в нормальных условиях в кровь не поступает. При травме и образовании фибрина он диффундирует из эндотелиаль-ных клеток и превращает плазминоген, адсорбированный на фибри-новом сгустке, в плазмин. В дальнейшем плазмин оказывает содей­ствие в разрушении фибринового полимера на небольшие фрагмен­ты, которые фагоцитируются и удаляются клетками макрофагаль-но-моноцитарной системы. При этом его локальная концентрация может значительно возрастать. Чрезвычайно мощным активатором плазминогена является также весь комплекс инициации внутренне-

703

ABC-СИНДРОМ

го пути свертывания крови (фактор XII, кинин-калликреиновая сис­тема и система комплемента).

Для ограничения влияния плазмина существует система антиак­тиваторов, поэтому лишь в месте образования тромба плазминоген превращается в плазмин в необходимом количестве, а часть плаз­мина, который попадает в кровоток, быстро дезактивируется анти-плазминами или разрушается в печени. Наиболее мощным и быс­тродействующим среди антиплазминов является а₂-антиплазмин. Значение этой системы чрезвычайно велико, ведь 1 мл крови имеет потенциал, достаточный для коагуляции всего фибриногена, находя­щегося в организме человека, в течение 10—15 с. Под влиянием фер­ментных систем фибрин распадается до пептонов, которые выводят­ся с мочой.

На рис. 39 представлены основные этапы активации фибринолиза.

Плазминоген (профибринолизин)

Активаторы: сосудистые, тканевые, фактор XII

Ингибитор:аминокапроновая кислота

'

'

Антиплазмины а2-антиплазмин

Плазмин (фибринолизин)

>

'

Фибрин

ПДФ

,

Элиг

мнация

Клетки СМФ

Рис.39

Схема процесса фибринолиза (по ГА. Рябову, 1994, с доп.)

С целью предупреждения неконтролируемой активности огром­ного количества реакций, которые приводят к образованию фибри-нового сгустка, в организме человека существует мощная система естественных ингибиторов коагуляции — противосвертывающая система (табл. 53).

КРИТИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ В КЛИНИКЕ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

704-----------------------------------------------------------------------------------

Таблица 53. Основные физиологические антикоагулянты

Название

Природа и ведущий механизм действия

Антитромбин III Гепарин Протеин S Протеин С

а2-Глобулин, прогрессивно действующий ингибитор тромбина факторов Ха, IXa, XIa, ХИа. Основной плазменный кофактор гепарина. Слабый ингибитор плазмина и калликреина Сульфатированный полисахарид, образовывает комплексы с ATIII, трансформируя его в антикоагу­лянт немедленного действия. Ингибитор самосбор­ки фибрин-мономеров К-витаминзависимый антикоагулянт. Ингибирует факторы Villa и Va, усиливает ингибирующее дей­ствие протеина С К-витаминзависимый антикоагулянт. Ингибитор факторов Ilia, Va, удаляет с энзимных комплексов факторы Va, Villa (лимитирует образование фак­тора Ха и тромбина), стимулирует высвобождение тканевого активатора плазминогена с эндотелиаль-ных клеток

В поддержании жидкого состояния крови, предупреждении тромб-эмболий и иных видов внутрисосудистого свертывания ведущее зна­чение имеет антитромбин III (АТШ). На его долю приходится до 70— 80 % всей первичной антикоагуляционной активности, именно этот белок является основным плазменным кофактором гепарина.

Кроме того, антикоагулянтным действием обладают а_х-антитрип­син, тромбомодулин, а₂-макроглобулин, так называемый контакт­ный ингибитор, антитромбопластины, фосфоинозин, фосфатидил-серин и некоторые другие.

Под влиянием гепарина АТШ, изменяя молекулярную конфигу­рацию, трансформируется из медленно действующего в ингибитор быстрого или немедленного действия, причем одна молекула гепари­на в состоянии активировать до 150 молекул АТШ. Без связи с АТШ гепарин в обычной концентрации не имеет антикоагуляционного эффекта.

Активация коагуляционного механизма приводит к лавиноподоб-ному возрастанию количества активированных факторов свертыва­ния, вследствие чего 5 ЕД фактора Ха значительно более тромбоген-ны, чем 100 ЕД тромбина. Поэтому оборвать свертывание на его ран­них этапах (образование факторов IXa и Ха) с помощью комплекса АТШ — гепарин значительно легче и надежнее.

Установлено, что спонтанные тромбозы и эмболии наблюдаются

ДВС-СИНДРОМ

уже при снижении ATIII до 40—60 %, тогда как снижение плазмен­ных факторов коагуляции (XI, IX, VIII и т. п.) до 20—30 % от нор­мы, как правило, не сопровождается спонтанной кровоточивостью. Это свидетельствует о различной функциональной значимости фак­торов свертывания крови и противосвертывающей системы в орга­низме человека.

Практически на всех этапах свертывания крови работает система самоограничения этого процесса. При определенных условиях одни и те же факторы выступают сначала как коагулянты, а в дальней­шем — как антикоагулянты.

Нормальные клетки эндотелия сосудов способны синтезировать из арахидоновой кислоты и высвобождать в кровоток простацик-лин, обладающий мощным сосудорасширяющим и тромбоцитар-ным антиагрегантным действием. Под воздействием простациклина в тромбоцитах происходит синтез повышенного количества ц-АМФ, что тормозит агрегацию тромбоцитов и высвобождение тромбокса-на А₂.

Таким образом, сосудистая стенка сама регулирует чрезмерную активность тромбоцитов путем продукции простациклина, а также локально активирует фибринолитическую систему путем высво­бождения активаторов плазминогена из эндотелиальных клеток. Эта реакция активируется преимущественно в тех случаях, когда образуется избыточное количество фибрина. Именно так взаимо­действуют сосудистый и плазменный механизм в интеграции всего процесса гемокоагуляции.

Объединительным активатором всех систем организма, кото­рые влияют на реологическое состояние крови, является фактор Хагемана—XII (рис. 40).

Все вышеперечисленные механизмы коагуляции крови принято рассматривать как унифицированный интегральный процесс.

Классификация ДВС-синдрома.Общепринятой классификации ДВС-синдрома не существует. Это еще раз свидетельствует о много­гранности данного процесса, что его патогенез во многом непознан. Но как и любой другой патологический процесс, ДВС-синдром име­ет свои причины возникновения, фазы (стадии) развития, специфи­ческую клинико-лабораторную характеристику, определенные под­ходы к лечению.

Разные исследователи выделяют от 2 до 4 стадий ДВС-синдрома, наиболее часто — 3 стадии. Некоторые специалисты считают, что 2-я стадия всегда чрезвычайно скоротечна, а потому выделять ее не стоит, другие — в некоторых ситуациях чрезвычайно скоротечной признают 1-ю фазу — гиперкоагуляции, фазу нормокоагуляции они не выделяют. В некоторых классификациях выделяется 4 стадии — в дополнение вводят стадию последствий, или конечных результа-

45 — 2-3077

706-

КРИТИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ В КЛИНИКЕ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Активация

Активация комплемента

Фактор XII

Фактор ХИа

Активация тромбоцитов

Прекалликреин