Рекомендуемые режимы и дозы фактора свертывания VIII с VWF
При болезни Виллебранда
| Вид кровотечения (кровоизлияния) | Желаемый уровень FVIII (%) | Режим введения препарата |
| Носовое или десневое кровотечение, меноррагии, гемартроз, малое хирургическое вмешательство | Каждый 12 часов в первые сутки, затем каждые 24 часа в течение 3-5 суток или дольше до прекращения кровотечения (исчезновения болей) | |
| Обильные и продолжительные кровотечения из полости носа и рта, кровотечения из слизистых оболочек (внутренних органов), желудочно-кишечное кровотечение, хирургическое вмешательство, экстракция зуба (зубов) | 60-80 | За 1 час до манипуляции, через 12 часов и через 24 часа после операции, затем каждые 24 часа в течение 7 дней или дольше до прекращения кровотечения. В качестве тампонирующего материала – коллагеновая губка |
| Кровоизлияние в спинной или головной мозг, другое угрожающее жизни кровотечение (кровоизлияние) | 80-100 | Каждые 8 часов до полной остановки кровотечения, затем каждые 24 часа в течение 15 дней. Срочная госпитализация в стационар |
В экстренных случаях при кровотечениях (кровоизлияниях), угрожающих жизни пациента с болезнью Виллебранда, при отсутствии факторов свертывания крови VIII с VWF показано незамедлительное введение Эптагон/альфа (активированного) в дозе 90 мкг/кг массы тела. При необходимости дозу можно повторять через каждые 2 часа до четкого клинического улучшения или стабилизации состояния больного.
Основной задачей профилактического лечения при болезни Виллебранда является предотвращение тяжелого поражения костно-суставного аппарата, развития тяжелой постгеморрагической анемии. Это достигается периодически проводимой заместительной терапией, для чего используются факторы свертывания крови VIII с VWF, для предупреждения развития геморрагического синдрома. Рекомендуемый препарат для проведения профилактического лечения пациентов с болезнью Виллебранда – Вилате.
FVIII/VWF вводят в среднем в дозе примерно 25 МЕ /кг массы тела, для поддержания уровня дефицитного фактора не менее 10%. В некоторых случаях (особенно при желудочно-кишечных кровотечениях) требуются высокие дозы (до 40-50 МЕ/кг массы тела). Рекомендуемая кратность введения 2-3 раза в неделю.
Профилактическое лечение назначается пациента с болезнью Виллебранда при рецидивирующих кровотечениях одной и той же локализации (обильные маточные, носовые кровотечения, гемартрозы, желудочно-кишечные кровотечения). Длительность лечения составляет не менее 6 месяцев.
Все хирургические вмешательства у пациентов с болезнью Виллебранда, включая диагностические инвазивные процедуры (пункционная биопсия) проводятся с применением гемостатической терапии препаратами FVIII/VWF (Вилате).
Удаление до трех зубов, кроме моляров, проводится в амбулаторных условиях на фоне гемостатической терапии. Множественное или технически сложное удаление зубов осуществляется в стационарных условиях. Рекомендуется применение общей анестезии.
Во время хиругических вмешательств и в первые 2 суток после операции поддержание гемостаза осуществляется путем обеспечения уровня FVIII 80-100%, а в послеоперационном периоде – 50% до заживления раны. Агрегацию тромбоцитов, индуцированную ристоцетином, следует поддерживать на уровне 80-100%.
Во время длительной гемостатической терапии уровень FVIII у пациентов на фоне лечения не должен превышать 150%. У пациентов с высоким риском развития тромботических осложнений при достижении нормального гемостаза на фоне лечения рекомендуется начинать тромбопрофилактику нефракционированным или низкомолекулярным гепарином.
Предлагается следующий современный алгоритм терапии тромбоцитопатий:
|
↓
|
↓ ↓
|
|
↓ ↓ ↓ ↓
|
|
|
↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓
 |  |  |  |  |  |  |
↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓
|  |  |  |  |
↓ ↓ ↓ ↓ ↓
|
↓
|
Прогноз. При наследственных тромбоцитопатиях в случаях отсутствия внутричерепных геморрагий прогноз для жизни благоприятный, если проводится адекватная терапия и вовремя ликвидируется выраженная кровопотеря. Массивные внутричерепные геморрагии характерны лишь для очень тяжелых форм тромбоастении Гланцмана, болезни Виллебранда и болезни Бернара-Сулье.
Диспансерное наблюдение. С момента установления вида тромбоцитопатии диспансерное наблюдение проводится гематологом специализированного центра и семейным врачом.
В питании и медикаментозном лечении исключаются возможные провокаторы кровоточивости. Родители снабжаются списком нежелательных медикаментов.
При тяжелых формах, с выраженной кровоточивостью, наблюдение ведется по плану наблюдения больного гемофилией, с исключением травмирующих физических нагрузок и спортивных занятий, проведением оперативных процедур (удаление зубов или аденоидов) в условиях стационара.
С целью уменьшения кровоточивости показаны фитотерапия (тысячелистник, пастушья сумка, крапива, зверобой, земляника лесная, кукурузные рыльца, шиповник), курсовое назначение препаратов – стабилизаторов мембран (эссенциале), антиоксидантов (токоферол).
ГЕМОФИЛИИ У ДЕТЕЙ
Гемофилия – наследственная болезнь, передаваемая по рецессивному, сцепленному с Х-хромосомой, типу, характеризующаяся резким замедлением свертывания крови и повышенной кровоточивостью из-за недостаточной коагуляционной активности плазменных факторов свертывания крови (геморрагический диатез, обусловленный недостаточностью плазменных факторов свертывания вследствие мутации гена фактора свертывания крови). Диагноз гемофилии верифицируется при снижении прокоагулянтной активности факторов свертывания крови VIII или IX ниже 50%. Шифр D 66-67 (МКБ-10).
Первые сообщения о гемофилии содержатся в Талмуде и относятся к VI веку нашей эры: уже тогда раввины освобождали от обрезания младенцев мужского пола, у старших братьев которых после этой ритуальной процедуры наблюдалось сильное кровотечение. Эти исключения из правил распространялись также на сыновей той женщины, чей сын терял много крови после обрезания, однако сыновей того же отца, но рожденных от другой женщины, эти исключения не касались!
В Европе гемофилия выявлена в начале XIX века: в 1820 году Нэсс отметил необычный характер наследования заболевания, при котором поражаются мужчины, но болезнь передается женщинами.
Типичным примером родословной, сцепленной с полом, является английская королевская фамилия: королева Виктория (1840-1920) была носителем гена гемофилии, точно так же, как и ее дочь, принцесса Беатриса. Двое сыновей Беатрисы болели гемофилией, а одна из дочерей также была носителем дефектного гена. По другой линии, дочь Виктории принцесса Алиса была носительницей дефектного гена и передала его свой дочери Алисе (Александре) – супруге Николая II, сын которого, царевич Алексей, страдал гемофилией.
Природа заболевания оставалась не вполне ясной до тех пор, пока в 30-е годы ХХ века не была изучена система свертывания крови.
К настоящему времени, в зависимости от дефицита того или иного фактора свертывания, различают следующие формы заболевания:
1. Гемофилия А – при снижении синтеза антигемофильного глобулина А (АГГ А), VIII фактора свертывания, самая распространенная форма (80% всех гемофилий). VIII фактор завершает внутренний путь активации тромбопластина (с использованием плазменного тромбопластина) и активирует Х фактор (протромбиназу), способствующий образованию активного тромбопластина.
2. Гемофилия В – при отсутствии IX фактора (антигемофильного глобулина В, АГГ В, фактора Кристмаса). IX фактор (плазменный компонент тромбопластина) с помощью ионов кальция непосредственно активирует VIII фактор.
3. Гемофилия С – при отсутствии ХI фактора (плазменного предшественника тромбопластина). ХI фактор активирует IХ.
4. Гемофилия D – при недостатке ХII фактора (Хагемана). ХII фактор (контакта) активирует ХI.
ХII, ХI, IХ, VIII факторы последовательно активируют друг друга при внутреннем пути активации тромбопластина (плазменном).
Антигемофильный глобулин А (VIII фактор) представляет собой крупномолекулярный белок, состоящий из ряда компонентов: субъединица с коагуляционной активностью (VIII:К), субъединица, определяющая активность фактора Виллебранда (VIII:ФВ), субъединицы, обеспечивающие антигенную активность обеих субъединиц (VIII:Каг, VIII:ФВаг) и другие. Синтез компонентов VIII фактора происходит в разных местах: VIII:ФВ в эндотелии сосудов, VIII:К, вероятно, в лимфоцитах, где и как происходит сборка разных субъединиц в единую молекулу – неизвестно.
У больных гемофилией А активность компонента VIII:К резко снижена, однако концентрация VIII:Каг – нормальная. Таким образом, при гемофилии (на примере гемофилии А) синтезируется аномальный фактор свертывания, не выполняющий коагуляционных функций.
Наследование гемофилии. Гены, обеспечивающие синтез антигемофильных глобулинов, находятся в Х-хромосомах 23 пары. Y-хромосомы генов АГГ не содержат.
Женский организм, имеющий двойной набор Х-хромосом (ХХ) вдвойне защищен от возможного дефекта АГГ: при отсутствии АГГ в одной из хромосом гемофилия у женщины не развивается, так как синтез АГГ обеспечивает вторая Х-хромосома.
У таких женщин-кондукторов нарушения свертываемости могут проявиться только при истощающих кровотечениях. Женщина может страдать гемофилией только при дефекте АГГ в обеих хромосомах (одна из дочерей от брака женщины-кондуктора с больным гемофилией мужчиной).
Если дефектная Х-хромосома имеется у мальчика, его организм не в состоянии синтезировать АГГ и развивается гемофилия.
Схемы наследования гемофилии:
1. При браке здоровой матери (ХХ) и больного отца (Х*Y) дочери являются кондукторами дефекта АГГ в Х-хромосоме (ХХ*, ХХ*), сыновья здоровы (ХY, ХY).
2. При браке матери-кондуктора (Х*Х) и здорового отца (ХY) половина дочерей здорова (ХХ), половина – кондукторы (Х*Х), половина сыновей здорова (ХY), половина – больна (Х*Y).
3. При браке матери-кондуктора (Х*Х) и больного отца (Х*Y) половина дочерей – кондукторы (ХХ*), половина – больна (Х*Х*), половина сыновей больна (Х*Y), половина – здорова (ХY).
У женщин-кондукторов гемофильного гена обычно уровень VIII или IХ факторов умеренно снижен до 30-50%, но кровоточивости нет, хотя она и может возникать в родах и после больших хирургических операций.
К настоящему времени создан ДНК-зонд, имитирующий характерную последовательность оснований гена, кодирующего синтез коагуляционного компонента VIII фактора (VIII:К), что позволило выявлять наличие гемофильного гена в клетках человека и в фибробластах околоплодных вод. Этим методом подтверждено, что примерно у 25% больных гемофилия – следствие спонтанной мутации (для гемофилии А частота спонтанного мутирования равна 1,3 х 10-5, для гемофилии В – 6,0 х 10-7).
По последним данным в общей популяции больных гемофилией на спорадическую мутацию приходится 30-40% случаев.
Распространенность гемофилии. По данным ВОЗ, к 1990 году из общего населения земного шара гемофилией А страдал 1 миллион человек, гемофилией В – 200 тысяч человек (соотношение между распространенность гемофилий А и В, по Уиллоуби, составляет 85:15). По мнению комитета экспертов ВОЗ, в Европейских странах приблизительно 1 из 10.000 новорожденных мальчиков имеет тяжелую гемофилию (на 5 случаев гемофилии А приходится 1 случай гемофилии В) и примерно 1-2 на 10.000 мужчин – на среднетяжелую и легкую гемофилию (частота гемофилии А и В одинакова).
Гемофилия С встречается редко, протекает более легко, кровотечения обычно посттравматические. Описаны единичные случаи в России, у евреев Англии, немцев, арабов, японцев. Ген гемофилии С фокусируется на 4-й хромосоме, наследование аутосомное (не связано с полом), встречается в гетеро- и гомозиготных формах (последняя протекает более тяжело).
Увеличение продолжительности жизни больных гемофилией, достижение ими репродуктивного возраста, возрастание количества мутаций на Х-хромосоме почти в 10 раз (сравнительно с 1935 годом) приводит к дальнейшему росту численности таких больных.
Клиническая картина. Клинические проявления гемофилии А и В идентичны, причем тяжесть заболевания и выраженность геморрагического синдрома находятся в прямой зависимости от уровня антигемофильных глобулинов.
| Уровень АГГ | Степень тяжести | Уровень АГГ | Степень тяжести |
| 0 – 0,99% | Очень тяжелая | 5 – 12% | Легкая |
| 1 – 2,99% | Тяжелая | 13 – 55% | Стертая (субгемофилия) |
| 3 – 4,99% | Средней тяжести | 56 – 100% | Норма |
В клинической картине гемофилии преобладает гематомный тип кровоточивости: массивные, глубокие, напряженные, болезненные кровоизлияния в суставы, мышцы, подкожную и забрюшинную клетчатку; гематомы на месте инъекций; спонтанные посттравматические и послеоперационные кровотечения.