Наследственные гемолитические анемии.

ГОУ ВПО «Красноярская государственная медицинская академия

Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Кафедры внутренних болезней №1 и №2

МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ

ДЛЯ ОБУЧАЮЩИХСЯ 6 КУРСА ЛЕЧЕБНОГО ФАКУЛЬТЕТА

К ПРАКТИЧЕСКОМУ ЗАНЯТИЮ ДЛЯ АУДИТОРНОЙ РАБОТЫ

№3

Тема: ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА АНЕМИЙ.

АНЕМИИ ВСЛЕДСТВИЕ НАРУШЕНИЯ КРОВООБРАЗОВАНИЯ

ГИПЕРХРОМНЫЕ).

Утверждены на кафедральном заседании каф. внутр. болезней №1

протокол № 8

«5» февраля 2007 г.

Зав. кафедрой вн. болезней №1

ГОУ ВПО КрасГМА Росздрава

д.м.н., проф. Шульман В.А.____________________

Утверждены на кафедральном заседании каф. внутр. болезней №2

протокол № 8

«6» февраля 2007 г.

Зав. кафедрой вн. болезней №2

ГОУ ВПО КрасГМА Росздрава

д.м.н., проф. Терещенко Ю.А. _________________________

Составитель:

к.м.н., ассистент Тимофеева Л.Н.

Красноярск

1.Тема: Дифференциальная диагностика анемий. (апластическая и наследственная гемолитическая микросфероцитарная анемия Минковского – Шоффара).

2.Значение темы состоит в том, что распознать апластическую анемию (АА) в начальный период забо­левания трудно, так как. она исподволь проявляется беспричинной сла­бостью, снижением трудоспособности, а чуть позже банальны­ми проявлениями ОРЗ, ангины и тому подобное., а с появлением геморрагического синдрома возникают мысли о вас-кулите или болезни Верльгофа. Все это оттягивает момент своевременной и правильной, терапевтической тактики, сказываясь на неблагоприятном прог­нозе для жизни больного. Гемолитическая анемия может быть проявлением самых различных забо­леваний, отравлений и тому подобных ситуаций. При установлении характера и причин развития анемии важен синдромный подход, включающий оценку числа лейкоцитов, тромбоцитов, лейкоцитарной формулы и величины СОЭ. Многим гемолитическим анемиям свойст­венны определенные изменения морфологии эритроцитов. Часто недооценивают в диагностике типа анемии значение ретикулоцитоза. Не без основания можно полагать, что много­образие этиологических факторов, приводящих к гемолизу эритроцитов, требует всегда изучения механизмов внутриклеточного или внутрисосудистого разрушения клеток, чтобы верифицировать диагноз, назначить терапию..

3.Цели занятия: на основе теоретических знаний и практических умений студент должен знать этиологию, клинические синдромы при апластической и наследственной микросфероцитарная анемия Минковского – Шоффара, методы обследования, провести дифференциальный диагноз с другими анемиями, иметь пред-ставление о современных методах терапии, знать механизм действия различных групп лекарств..

Иметь представление о клиническом анализе крови при апластической и наследственной микросфероцитарной анемиях. Анализ крови при апластической анемии: характеризуется нормохромной тяжелой анемией, лейкопенией, тромбоцитопенией (панцитопенией). В формуле снижено число гранулоцитов и увеличено число лимфоцитов. СОЭ ускорена. Резко снижено число ретикулоцитов. Пример анализа крови: эритроциты 1,32 х 10¹²/л, гемоглобин 42 г/л, цв. пок. 1,0, ретикулоциты 0,2 %, тромбоциты 4, 4 х 10⁹/л, лейкоциты1,2 х 10⁹/л, формула: палочкоядерные нейтрофилы 1 %, сегментоядерные нейтрофилы 8 %, лимфоциты 87 %, моноциты 3 %, эозинофилы 1 %, СОЭ 66 мм/час. Заключение: тяжелая нормохромная анемия, выраженная лейкопения и тромбоцитопения, в формуле гранулоцитопения. Резко ускорена СОЭ. Показатели можно оценить как панцитопению с лимфоцитозом. Диагноз: апластическая анемия

Анализ крови при гемолитической анемии: снижение гемоглобина и эритроцитов зависит от степени гемолиза. Цветовой показатель в норме. СОЭ ускорена. Количество тромбоцитов, лейкоцитов и формула не изменены. Имеется большой ретикулоцитоз. При наследственной анемии Минковского – Шоффара могут быть микросфероциты (своеобразные эритроциты) и снижена осмотическая стойкость эритроцитов. Пример анализа крови: эритроциты 1,62 х 10¹²/л, гемоглобин 52 г/л, цв. пок. 1,0, ретикулоциты 22,2 %, тромбоциты 146,4 х 10⁹/л, лейкоциты 6,2 х 10⁹/л, формула: палочкоядерные нейтрофилы 2 %, сегментоядерные нейтрофилы 58 %, лимфоциты 26 %, моноциты10 %, эозинофилы 4 %, СОЭ 30 мм/час. Осмотич. стойкость эритроцитов мин.0,66 макс.0,48, встречаются микросфероциты. Заключение: тяжелая нормохромная анемия, гиперегене-раторная. Белый, тромбоцитарный росток и формула без особенностей. Выраженный ретикулоцитоз, растянута осмотическая стойкость эритроцитов, встречаются микросфероциты. Диагноз: скорее всего, наследственная гемолитическая анемия Минковского – Шоффара

Студент должен иметь представление о технике стернальной пункции, показаниях к ней, знать трактовку. Стернальная пункция выполняется иглой Кассирского на уровне третьего межреберья грудины в положении больного лежа на спине после обработки кожи йодом и спиртом. Показания: подозрение на заболевание крови (лейкозы, множественная миелома, апластическая и рефрактерные анемии, В₁₂- дефицитная анемия, тромбоцитопении, подозрение на метастазы рака в костный мозг).

Иметь навыки определения длинника и поперечника селезенки. Пальпация проводится в положении лежа на спине и на правом боку. В норме селезенка не пальпируется. Перкуссия селезенки осуществляется в положении больного стоя и лежа на правом боку тихо от ясного звука к тупому. В норме селезеночная тупость определяется между 9 и 11 ребрами, размер 4 – 6 см (поперечник). Длинник селезенки перкутируют по 10-му ребру, в норме он равен 6 – 8 см.

Иметь навыки пальпации периферических лимфоузлов. При пальпации лимфоузлов необходимо отмечать их величину (в сантиметрах или сравнивая с известными предметами), консистенцию, чувствительность и взаимосвязь между собой и с окружающими тканями. Пальпацию лимфоузлов проводят по ходу m. Sternoclaido-mastoideus, затылочных мышц, в подчелюстных подмышечных, кубитальных и паховых областях.

4.План изучения темы:

4.1. Самостоятельная работа: а) в палате у постели курируемого больного б) с историей болезни курируемого пациента в) демонстрация куратором практических навыков по осмотру больного в) беседа с больным ……………………………………………..60 минут

4.2. Исходный контроль знаний: тестирование, индивидуальный устный или письменный опрос, фронтальный опрос ………………………………………………………….. 20 минут

4.3. Самостоятельная работа по теме: разбор больных с апластической и наследственной микросфероцитарной анемиями. Доклад куратора по жалобам, анамнезу, осмотр больного. Выделение синдромов клинических и гематологических. Выработка представления о больном. Постановка диагноза с учетом морфологического варианта. Обсуждение тактики лечения больного, достижения в лечении. Обсуждение дальнейшей (амбулаторной) тактики ведения больных. Разбор анализов крови при апластической и наследственной микросфероцитарной анемии. Заслушивание рефератов: «Функции селезенки и гиперспленизм», «Рефрактерная анемия как проявление миелодиспластического синдрома …………………………………………………………………………………………..40 минут

4.4. Итоговый контроль знаний: решение ситуационных задач; подведение ито-гов……………………………………………………………………………………….30 минут

Основные понятия и положения темы (наглядные формы – таблицы, схемы, алгоритмы и др.).

Анемия- снижение концентрации гемоглобина в единице объема крови, нередко сопровождающееся снижением числа эритроцитов в единице объема крови.

Классификация анемий

По Идельсону Л.И. (1979 год). I. Анемии, связанные с кровопотерей: острые постгеморрагические анемии, хронические постгеморрагические анемии. II. Анемии, связанные с нарушенным кровообразованием: 1. Анемии, связанные с нарушением образования гемоглобина: анемии, связанные с дефицитом железа (железодефицитные анемии); анемии, связанные с нарушением синтеза или утилизации порфиринов (сидероахрестические). 2. Анемии, связанные с нарушением синтеза ДНК и РНК (мегалобластные анемии): анемии, связанные с дефицитом витамина В₁₂ (В₁₂ - дефицитная анемия); анемии, связанные с дефицитом фолиевой кислоты (фолиеводефицитная анемия). 3. Анемии, связанные с нарушением процессов деления эритроцитов (дизэри-тропоэтические анемии): наследственные дизэритропоэтические анемии, приобретенные дизэритропоэтические анемии. 4. Анемии, связанные с угнетением пролиферации клеток костного мозга (гипопластические и апластические анемии): наследственные формы, приобретенные формы. III. Анемии, связанные с повышенным кроворазрушением(гемолитические анемии): 1. Наследственные гемолитические анемии: наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением мембраны эритроцитов; наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением активности ферментов эритроцитов; наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением структуры или синтеза гемоглобина 2. Приобретенные гемолитические анемии: гемолитические анемии, связанные с воздействием антител (изоиммунные, трансиммунные, гетероиммунные, аутоиммунные); гемолитическне анемии, связанные с изменением структуры мембраны, обусловленным соматической мутацией (болезнь Маркиафавы-Микели); гемолитические анемии, связанные с механическим повреждением оболочки эритроцитов; гемолитические анемии, обусловленные химическим повреждением эритроцитов; гемолитические анемии, обусловленные недостатком витаминов (дефицит витаминов Е, В₁₂, фолиевой кислоты); гемолитические анемии, обусловленные разрушением эритроцитов паразитами (плазмодий малярии).

Основные патогенетические варианты анемий: I. Железодефицитная анемия. II. Анемии, связанные с нарушением синтеза гема (сидероахрестические). III. Анемии, связанные с нарушением синтеза ДНК и РНК (мегалобластные анемии): анемии, связанные с дефицитом витамина В₁₂; анемии, связанные с дефицитом фолиевой кислоты. IV. Анемии, обусловленные нарушением транспорта железа (атрансферринемия). V. Анемии, связанные с повышенным кроверазрушением (гемолитические анемии). VI. Анемии, связанные с нарушением регуляции эритропоэза (повышение уровня ингибиторов эритропоэза).

Cреди анемий нет никакой интоксикации: «токсический» патогенез анемии не известен

Можно четко выделить, как минимум пять степеней тяжести анемии: анемия без клинических проявлений; анемический синдром умеренной степени выраженности; выраженный анемический синдром; анемическая прекома; анемическая кома.

Апластическая анемия

Апластическая анемия (АА) - заболевание, харак­теризующееся глубокой панцитопенией и недоста­точностью костномозгового кроветворения из-за развития аплазии костного мозга. АА объединяет апластические син­дромы с различными этиологическими и патоге­нетическими механизмами, имеющие сходные клинические признаки и определенную мор­фологическую и гистологическую картину крови и костного мозга.

Современная классификация приобретенных аплазий костного мозга выделяет идиопатические АА, когда установить причину заболевания не пред­ставляется возможным; АА с предполагаемым этиологическим фактором (ле­карственные или токсические, ассоциированные с вирусами гепатита, парвовирусами, вирусом иммунного дефицита, вирусом Эпштейна - Барра, цитомегаловирусом или клональными заболева­ниями кроветворения - лейкозом, злокачественной лимфопролиферацией, пароксизмальной ночной гемоглобинурией) и вторичные аплазии, развивающиеся на фоне солидных опухолей, аутоиммунных процессов (СКВ и другие).

Патогенез. В 1970 - 1980 гг. было сформирова­но представление о патогенезе АА, основанное на возможной дефектности стволовых клеток, повреждении костномозгового микроокружения и нарушении иммунной регуля­ции кроветворения. Исследования, проводимые с использованием культур костного мозга, позволяю­щих оценить функциональное состояние гемопоэтических стволовых клеток и стромальных элементов, обнаружили значительное сниже­ние способности костного мозга у всех больных АА к репопуляции, что прояв­лялось уменьшением количества клеток, являющих­ся прототипом стволовых гемопоэтических клеток. Функция стромы костного мозга в большинстве случаев остается неповрежденной. Иммунофенотипирование костного мозга больных АА выявило уменьшение количества клеток, экспрессирующих маркер CD34, характерный для ранних гемопоэтических клеток - предшественниц. У больных АА отмечена нормальная или даже повышенная способность стромальных кле­ток продуцировать гемопоэтические ростовые факторы, обладающие свойством регуляторов пролиферации и дифференцировки гемопоэти­ческих стволовых клеток. Было доказано, что недостаточность кро­ветворения при АА не явля­ется результатом выраженного дефицита росто­вых факторов. В настоящее время большинство исследова­телей ведущую роль в развитии костномозговой недостаточности при АА от­водят нарушению цитокиновой регуляции крове­творения. Первоначальный антигенный сигнал, приводящий к активации иммунной системы или срыву толерантности и аутоиммунной деструкции гемопоэза при АА, как пра­вило, для большинства больных остается неиз­вестным. В большинстве случаев АА установить наличие конкретного этиологического фактора, вызвавшего развитие болезни, не уда­ется, чаще всего речь идет об идиопатической АА. К возможным эти­ологическим факторам относят ряд лекарствен­ных средств (хлорамфеникол, препараты золота, противосудорожные средства, НПВП и др.) или хими­ческих соединений, например, бензол. Па­тогенез лекарственной апластической анемии остается неясным. У некоторых больных, вероят­но, имеет место генетически обусловленная иди­осинкразия. В других случаях механизм развития аплазии кроветворения в ответ на прием или воз­действие лекарственных препаратов или химичес­ких соединений может быть обусловлен как не­посредственным токсическим действием на ство­ловые клетки, так и опосредован через активацию иммунной агрессии по отношению к собственно­му гемопоэзу. Считается доказанной этиологическая роль в развитии АА вирусов и, в пер­вую очередь вирусов гепатитов А, В, С. Известны апластические кризы у больных с различными формами гемолитических анемий, вызванные парвовирусной инфекцией. При АА аутоиммунная агрессия по отношению к ге­мопоэзу играет важную роль в патогенезе забо­левания. Данный путь повреждения костного моз­га, по-видимому, может быть как первоначальным и ведущим механизмом развития АА, так и вторичным, развившимся в ответ на первоначальное повреждение стволовых кле­ток Цитогене-тические исследования, проводимые у больных АА, как прави­ло, не выявляют каких-либо определенных хро­мосомных аберраций, свидетельствующих о на­личии патологического клеточного клона, но мно­голетние клинические наблюдения указывают на определенную связь АА с та­кими клональными заболеваниями, как ПНГ и ОЛ. Хорошо известны так называемые, поздние клональные осложнения у больных АА, когда на 5 - 10-м году течения бо­лезни, как правило, на фоне клинико-гематологической компенсации, полученной в результате проведенной иммуносупрессирующей терапии, пароксизмальная ночная гематурия диагностиру­ется в 9-13% случаев Риск развития острого лейкоза в течение 10 лет после иммуносупрессивной терапии сохраняется у 6 - 10% больных. Аплазия кроветворения может сопутствовать ряду лимфопролиферативных заболеваний, обус­ловленных, в первую очередь, Т-клеточной проли­ферацией.

Клиническая картина АА определяется развитием трехростковой цитопении: анемии, гранулоцитопении, тромбоцитопении и проявляется в виде анемического синдрома (бледность кожных покровов, жалобы на слабость, одышку, сердцебиение), геморрагического синдрома (геморра­гические высыпания на коже, слизистых полости рта, носовые и десневые кровотечения, кровоиз­лияния в склеры, на глазном дне и другой лока­лизации, маточные и желудочно-кишечные крово­течения, гематурия), а также частых инфекционных осложнений: от локальных воспалительных процессов (отит, ангина, пиелит и др.) до пневмо­ний и сепсиса различной этиологии. При АА лимфатические узлы, селезенка и печень не уве­личены. Увеличение размера печени и селезенки (при пальпации и ультразвуковом исследовании) возможно в случаях гепатитассоциированной АА или АА, связанной с лимфопролиферативным заболева­нием или лейкозом. В анализах периферической крови выявляет­ся анемия различной степени, чаще нормохромная, макроцитарная, ретикулоцитопения, лейкоцитопения, обусловленная гранулоцитопенией, относительный лимфоцитоз (абсолютное количе­ство лимфоцитов у большинства больных оста­ется нормальным) и тромбоцитопения. В зависи­мости от глубины гранулоцито- и тромбоцитопе­нии выделяют нетяжелые, тяжелые и очень тяже­лые формы АА. К тяжелым АА относят заболевания, при которых в периферической крови количество гранулоцитов не превышает 0,5 x 10⁹/л, тромбоцитов 20,0 x 10⁹/л. Когда количество гранулоцитов ниже 0,2 x 10⁹/л, диагностируется очень тяжелая форма. Эта классификация позволяет прогнозировать течение болезни, ответ на лечение и необходи­мый объем иммуносупрессивной терапии. В костном мозге у большинства больных име­ет место уменьшение количества гранулоцитарных клеток, при этом выявляется относительный лимфоцитоз. Количество эритрокариоцитов может быть резко снижено или даже увеличено и в этих случаях в эритроидных клетках могут обнаружи­ваться признаки дизэритропоэза. Мегакариоциты могут полностью отсутствовать или их количе­ство значительно снижено. При гистологическом исследовании костного мозга (трепанобиопсия) - картина аплазии кроветворения: диффузное за­полнение костно-мозговых полостей жировой тка­нью с небольшими очагами кроветворных клеток, в ряде случаев отмечается полное исчезновение последних.

Трепанат при АА

При биохимическом анализе выявляется повышенное содержание сыво­роточного железа, увеличение насыщения трансферрина. Повышение активности печеночных ферментов и содержания билирубина в сыворот­ке может наблюдаться АА, связанных с наличием у больного острого или хронического гепатита.

Диагноз АА устанавлива­ется только после гистологического исследования костного мозга (трепанобиопсия). Наличие апла­зии по данным трепанобиоптата (преобладание жировой ткани над деятельным костным мозгом) в сочетании с трехростковой цитопенией (анемия, гранулоцитопения и тромбоцитопения) и призна­ками угнетения кроветворения по данным миелограммы дает основание диагностировать АА. При этом необходимо прове­дение комплекса исследований с целью исклю­чения ряда заболеваний, при которых возможно развитие вторичной АА или синдрома аплазии кроветворения (СКВ и другие коллагенозы, милиарный туберкулез, хронический гепатит и другие вирусные инфекции, метастазирующие солидные опухоли, ПНГ, ОЛ, злокачественные лимфопролиферативные заболевания).

Лечение. Основное направление в терапии АА в настоящее время - иммуносупрессия как самостоятельный ме­тод лечения, используемый с целью подавления функциональной активности определенных суб­популяций лимфоидных клеток, так и в сочетании с трансплантацией костного мозга, способствую­щей количественному восстановлению пула кле­ток - предшественниц нормального гемопоэза. Трансплантация костного мозга (ТКМ) прово­дится при наличии гистосовместимого донора молодым больным с тяжелой и очень тяжелой формой АА в сочетании с ин­тенсивными режимами предтранс-плантационной подготовки и посттрансплантационного ведения (циклоспорин А). Этот метод лечения позволяет добиться длительной выживаемости большинства больных АА. По данным, опубликованным Европейской рабочей группой по изучению ТКМ и АА, 5-летняя выживаемость составляет 72%. Эффек­тивность ТКМ зависит от возраста больного. Как правило, гистосовместимого донора костного мозга имеют только 25% боль­ных. Эффективность ТКМ от неродственного до­нора до настоящего времени остается невысокой. Отсутствие в большинстве случаев гистосов­местимого донора костного мозга и высокий риск развития тяжелой вторичной болезни препятствуют широкому использованию ТКМ при лечении больных АА.

Для боль­шинства взрослых больных АА терапией выбора является комбинирован­ная иммуносупрессивная терапия, которая пред­полагает одновременное или последова-тельное применение нескольких методов иммуносупрессии. Ведущую роль в программах лече­ния АА играет антилимфоцитарный глобулин (АЛГ). В клинической практике исполь­зуются два типа иммуноглобулинов: антилимфоцитарный и антитимоцитарный. Это поликлональные иммуноглобулины G, содержащие главным образом антитела к мембранным антигенам Т-лимфоцитов, а также антитела к В-лимфоцитам, NK-клеткам и моноцитам, получаемые из сыво­ротки животных (лошадиной, кроличьей и козьей), иммунизированных лимфоцитами или тимоцитами здоровых доноров. Механизм действия АЛГ неоднозначен. Счита­ется, что основным и наиболее важным является его иммуносупрессивный эффект, обусловленный цитотоксическим действием, направ-ленным про­тив Т-лимфоцитов. Введение АЛГ мо­жет сопровождаться аллергическими реакциями в виде лихорадки, озноба, эритематозной или уртикарной сыпи, которые, как правило, купируются кортикостероидными и антигистаминными препа­ратами. В случаях развития тяжелых аллергичес­ких осложнений (бронхоспазм, гипотония, отек Квинке) введение иммуноглобулина прекращает­ся. Более чем у половины больных через 5 - 20 дней после начала курса развивается сывороточ­ная болезнь, сопровождающаяся лихорадкой, сыпью, кожным зудом, полиартралгиями, миалгиями. У некоторых больных течение сывороточной болезни может осложняться повышением артери­ального давления, тошнотой, желудочно-кишечны­ми расстройствами, лим-фаденопатией. Может иметь место транзиторное повышение активнос­ти трансаминаз. В редких случаях развиваются иммунная тромбоцитопения и иммунная гемоли­тическая анемия. Токсичность АЛГ контролируется кортикос­тероидными гормонами и антигистаминными средствами. Рекомендуется перед введением пре­парата проведение внутрикожных тестов с проти­востолбнячной сывороткой. Вторым необходимым компонентом современ­ных комбинированных иммуносупрессивных про­грамм при АА является цик­лоспорин А (СуА), обеспечивающий интенсивную и длительную иммуносупрессию. Механизм действия СуА связан с блокированием лимфоцитарной активности и по­давлением иммунного ответа, реализуемого по­средством ряда лимфокинов. Клинические исследования пока­зали, что СуА эффективен у 50% больных АА, не ответивших ранее на те­рапию АЛГ, или при рецидивах заболевания. Результаты многолетнего ис­следования, проведенного в ГНЦ РАМН, свиде­тельствуют о том, что эффективность СуА зави­сит от тяжести болезни, продолжительности кур­са лечения и значительно повышается при ис­пользовании СуА на 2-м этапе лечения после ан­тилимфоцитарного глобулина или спленэктомии. При продолжительности курса лечения не менее 12 месяцев СуА оказался эффективным у 64% боль­ных тяжелыми АА и у 94% - нетяжелыми. Полная или частичная ремиссия была получена у 65% больных, ответивших на лечение. Лучший ответ достигается при назначении пер­воначально высоких доз. На фоне приема СуА возможно развитие та­ких осложнений, как повышение артериального давления, нарушение функции почек (олигурия, повышение креатинина крови) и печени (гипербилирубинемия, повышение активности трансами­наз), желудочно-кишечного тракта; часто наблю­даются гиперплазия десен, реже - гинекомастия, гипертрихоз, в редких случаях - неврологическая симптоматика в виде эпилептиформных присту­пов. Следует отметить, что все токсические ослож­нения, как правило, купируются при снижении су­точной дозы препарата. Прием СуА должен контолироваться динамическим наблюдением за показате­лями креатинина крови, билирубина, трансаминаз, электролитов (калий, кальций, магний), а также обязательным определением содержания СуА в сыворотке. В настоящее время разрабатываются програм­мы интенсивной терапии, содержащие различные комбинации имуносупрессивных и стимулирую­щих кроветворение препаратов, в частности, колониестимулирующие факторы. Однако отношение к использованию гемопоэтических ростовых факторов в лечении АА неоднозначно, при этом большин­ство гематологов, занимающихся этой проблемой, считает, что применение колониестимулируюих факторов в качестве первоначальной монотера­пии при АА не оправдано и даже опасно. Вопрос об использовании ростовых фак­торов и их действительной эффективности при АА у взрослых больных, осо­бенно при тяжелых формах, можно считать еще не решенным и требующим дальнейших контро­лируемых исследований. Кортикостероидные гормоны в современных программах лечения больных АА используются ограниченно. Они вклю­чаются в различные режимы терапии с целью уменьшения токсичности АЛГ, профилактики развития или лечения сывороточной болезни. При этом, как прави­ло, речь идет о низких дозах кортикостероидов. Недопусти­ма длительная монотерапия корти-костероидами, особенно на первых этапах лечения, так как такая тактика способствует развитию тяжелых ослож­нений, затрудняющих проведение полноценной терапии. Андрогены, обладающие, как известно, стиму­лирующим воздействием преимущественно на эритропоэз и многие годы до введения в клиничес­кую практику антилимфоцитарного глобулина и ТКМ широко назначавшиеся при АА, самостоятельного значения в современ­ной терапии не имеют. Применение этих лекар­ственных препаратов в сочетании с АЛГ у части больных возможно улучшает ответ на лечение, но не приводит к повы­шению выживаемости. Развитие тяжелых осложнений, связанных с гепатотоксичностью андрогенов, затрудняет дальнейшую терапию и снижает ее эффективность. Еще одним иммуносупрессивным агентом, ис­пользуемым в лечении и имеющим в основном историческое значение, является циклофосфан (циклофосфамид). Эффективность таких режимов изучалась в конце 70 - 80-х годов до появ­ления в гематологической практике СуА, при этом в большинстве работ отмечена низкая эф­фективность циклофосфана у больных АА, особенно при тяжелых фор­мах. Но получены и положительные результаты лечения малыми дозами циклофос­фана больных после спленэктомии. В течение многих лет до начала применения ТКМ и иммуносупрессивной терапии одним из наиболее распространенных методов лечения была спленэктомия, механизм положительного действия которой на течение АА до сих пор четко не определен. Известно, что селезенка участвует в гуморальном и клеточном иммунном ответе (образование антител, лимфокинов, макрофагальная реакция и др.), выполня­ет гемопоэтическую функцию (лимфоцитопоэз), в ней происходит деструкция состарившихся или из­мененных клеток крови, депонирование эритро­цитов и тромбоцитов. Считается, что удаление органа, в котором происходит повышенное раз­рушение клеток крови и их депонирование, улуч­шает эффективность заместительной гемотрансфузионной терапии. Возможно, что механизм вли­яния спленэктомии на течение анемии связан с тем, что в результате удаления селезенки удаля­ется большая масса активированных лимфоидных клеток, участвующих в развитии АА. В дальнейшем было доказано, что включение спленэктомии в программу современ­ной терапии оказывает положительное влияние на эффективность лечения как больных нетяже­лой, так и тяжелой АА, при этом положительный ответ наблюдается у 64% больных, не ответивших на предшествующую те­рапию АЛГ и СуА как дополнительного метода лечения больных, не ответивших на АЛГ и СуА, сплен­эктомия может оказать положительное влияние на течение болезни и является вспомогательным методом лечения в тех случаях, когда иммуносупрессивная терапия мало эффективна. Таким образом, спленэктомия в настоящее время может рас-сматриваться как один из этапов программно­го лечения больных АА и осуществляться в первую очередь больным, не ответившим или отвечающим медленно на АЛГ и СуА в течение 3 - 6 месяцев от начала иммуносупрессивной терапии, а также в тех случаях, когда курс лечения АЛГ не может быть реализован вследствие непереносимости препарата или его временного отсутствия. Эффективность иммуносупрессивной терапии во многом зависит от качества поддерживающей терапии: компонентами крови (трансфузии эритроцитной, тромбоцитной масс, СЗП), использова­ния плазмафереза или плазмообмена для купи­рования геморрагического синдрома при рефрактерности к трансфузиям донорских тромбоцитов, а также в тяжелых случаях сывороточной болез­ни, антибиотической, противогрибковой и проти­вовирусной терапии, назначенной с учетом выяв­ленного инфекционного агента. Вопрос о выборе тактики лечения в каж­дом конкретном случае должен быть решен в мо­мент установления диагноза АА. Длитель­ная комбинированная иммуносупрессивная тера­пия способствует развитию стойкого положитель­ного ответа на лечение, позволяет улучшить длитель­ную выживаемость больных АА и в первую очередь тяжелых больных.

В качестве алгоритма программы комбиниро­ванной терапии взрослых больных АА может быть рекомендована следу­ющая тактика лечения.

1-й этап лечения. Протокол применения антилимфоцитарного глобулина (АЛГ).

За 2 дня до начала введения АЛГ назначают дифлюкан 200 мг/сутки, ципрофлоксацин 250 мг/сутки per os или низорал 200 мг/сутки и бисептол 960 мг х 2 р/сутки per os и принимаются в течение 3 недель; преднизолон 30 мг/сутки per os. Лечение проводится в асеп­тических условиях одноместной палаты в течение 30 дней. Ежедневно в течение 5 дней АЛГ по 20 мг/кг в/в капельно в течение 12 часов; преднизолон 60 мг и антигистаминные пре­параты в/в капельно 2 р/сутки (до и после АЛГ); тромбомасса (ежед­невно при уровне тромбоцитов менее 20 x 10⁹/л и при наличии геморрагического синдрома); эритроцитная масса (при гемоглобине менее 80 г/л ). Курс терапии АЛГ у больных с тяжелыми формами с эпизодами не­мотивированной лихорадки или доказанными ин­фекционными осложнениями в предшествующий период проводят на фоне внутривенного введе­ния антибиотиков. С 15-го дня курса - постепенное снижение су­точной дозы преднизолона (при отсутствии или после исчезновения клиники сывороточной болез­ни). На 30 день курса - отмена преднизолона.

2-й этап лечения. Протокол применения цик­лоспорина А (СуА).

СуА назначается на 2-м этапе лечения через 2 недели (возможно одновременно с АЛГ) после курса АЛГ или спленэктомии (в случаях, когда операция выполняется на 1-м этапе лече­ния из-за непереносимости АЛГ). Первоначальная доза СуА 10 мг/кг/сутки. В дальнейшем доза корригируется в зависимости от индивидуальной переносимости препарата (сни­жение суточной дозы СуА проводится при повышении содержания в сыворотке больного мочевины, креатинина, билирубина, а также при появлении клинических симптомов его токсично­сти). Средняя суточная доза на протяжении курса лечения колеблется в пределах 4-5 мг/ кг. Про­должительность курса не менее 12 месяцев.

3-й этап лечения. Спленэктомия или повтор­ные курсы АЛГ вклю­чается в программу лечения больных, не ответив­ших или ответивших недостаточно активно на предшествующую терапию на 3 - 6-м месяце лече­ния. Лимфоцитаферез проводится в случаях недо­статочной эффективности иммуносупрессивной терапии (АЛГ, СуА и спленэктомии). Курс лечения включает 5 - 7 сеан­сов (1 - 2 раза в неделю ). Лимфоцитаферез мо­жет проводиться на фоне приема СуА.

Профилактика и реабилитация.Необходимо рассказать больным о том, что одним из основных методов лечения тяжелой апластической анемии является трансплантация костного мозга. Наиболее благоприятны трансплонтации от однояйцевых близнецов. Одним из тяжелых осложнений является вторичная болезнь «трансплантант против хозяина» в виде поражения кожи, печени, ЖКТ, для профилактики которой используют иммунодеперессант циклоспорин А. При помощи трансплантации костного мозга удается помочь более чем половине больных тяжелой апластической анемией. При хронических формах гипопластической анемии пргноз более благоприятен, иногда даже удается восстановить трудоспособность больных.

Пример диагноза.Диагноз: Апластическая анемия, хроническое течение ( острое, подострое) в стадии обострения. Спленэктомия ( указать дату). Осложнения: Вне-больничная пневмония справа, нижнедолевая, тяжелое течение.

Анализ крови при апластической анемии характеризуется нормохромной тяжелой анемией, лейкопенией, тромбоцитопенией (панцитопенией). В формуле снижено число гранулоцитов и увеличено число лимфоцитов. СОЭ ускорена. Резко снижено число ретикулоцитов. Анализ крови:эритроциты 1,32 х 10¹² гемоглобин 42 г/л цв. показатель 1,0 тромбоциты 4,4 х 10⁹ лейкоциты 1,2 х 10⁹ ретикулоциты 0,2 % формула: палочкоядерные нейтрофилы 1 % сегментоядерные нейтрофилы 8 % лимфоциты 87 % моноциты 3 % эозинофилы 1 % СОЭ 66 мм. Ответ к анализу.Тяжелая нормохромная анемия, выраженная лейкопения и тромбоцитопения, в формуле гранулоцитопения. резко ускорена СОЭ. Таким образом, можно оценить показатели как панцитопению с лимфоцитозом. Диагноз: апластическая анемия

Наследственные гемолитические анемии.