Бронхорозширювальні засоби

АДРЕНОМІМЕТИЧНІ ЗАСОБИ.

Адреноміметичні засоби є головними для усунення нападів бронхіальної астми. Бронхорозширювальний ефект зумовлюється стимуляцією Р2-адренорецепторів гладких м'язів стінки бронхів і базофільними гранулоцитами сполучної тканини (тучними клітинами), що супроводжується активацією аденілатциклази і накопиченням цАМФ. Останній перешкоджає відкриттю кальцієвих каналів і зв'язує вільний кальцій усередині клітини. Це супроводжується розслабленням бронхіальних м'язів і гальмуваням виділення медіаторів алергії базофільними гранулоцитами сполучної тканини.З адреноміметиків препаратами вибору є Р2-адреноміметики — сальбутамол, фенотерол, тербуталін, а також препарати подовженої дії — сальметерол, формотерол, кленбутерол. Разом з тим, а- і Р-адреноміметики (адреналіну гідрохлорид, ефедрину гідрохлорид), а також Р, 2-адреноміметики (ізадрин, орципреналіну сульфат) також використовують для лікування хворих з бронхіальною обструкцією.

Адреналіну гідрохлорид стимулює а- і Р-адренорецептори і тому має широкий спектр дії. Поряд з бронхорозши-рювальним ефектом він звужує судини (за винятком судин серця і скелетних м'язів, у яких переважають Р2-адренорецептори), підвищує артеріальний тиск, посилює метаболізм, збудливість і скоротливість міокарда, збільшує систолічний і хвилинний об'єм серця, підвищує вміст глюкози в крові. Бронхорозширювальний ефект реалізується на фоні спазму бронхів і забезпечується в дозі, що мало впливає на серце. Препарат пригнічує також виділення гістаміну з базофільних гранулоцитів сполучної тканини, який викликає спазм гладких м'язів. Збільшення хвилинного об'єму серця у випадках бронхообструктивного синдрому, частково компенсується розширенням судин скелетних м'язів. Бронхорозширювальний ефект настає через 3 — 5 хв і триває 30-40 хв.

Побічна д і я адреналіну пов'язана зі зниженням чутливості Р2-адренорецепторів. Тому збільшення доз адреналіну призводить до різкого збудження Р,- і а-адренорецепторів, внаслідок чого підвищується хвилинний, систолічний об'єм крові, периферичний судинний опір і артеріальний тиск, що призводить до розвитку аритмії і недостатності серця.

У кінцевих ділянках бронхів розташовані р-адренорецептори. їх збудження викликає погіршення прохідності бронхів і порушення альвеолярного газообміну, а також звуження судин легень. Щоб запобігти таким ускладненням, можна поєднувати адреналіну гідрохлорид з а-адрено-блокаторами, особливо в разі нечутливості (32-адренорецепторів.

Показання: напад бронхіальної астми.

Протипоказання: захворювання серця й судин, порушення серцевого ритму, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, тиротоксикоз.

Ефедрину гідрохлорид - непрямий а- і Р-адреноміметик. Препарат використовують рідше у зв'язку з розвитком до нього лікарської залежності.

Ізадрин (ізопреналін) збуджує Рг і Р2-адренорецептори, тому лає кардіотонічний ефект, що небажано длч лікування хворих на бронхіальну астму. У зв'язку з цим його застосовують рідко, здебільшого у вигляді інгаляцій 0,5 % розчину по 0,5 — 1 мл на сеанс, а після припинення нападу для підтримувальної терапії — у таблетках (тримати за щокою до повного розсмоктування, не ковтати).

Орципреналіну сульфат (алупент, астмопент) більше впливає на р2-адренорецептори порівняно з ізадрином, але поступається препаратам з більш вибірковою дією — сальбутамолу, фенотеролу, тербуталіну. Орципреналіну сульфат порівняно з ізадрином має тривалішу бронхорозширювальну дію (4 — 5 год). Призначають у вигляді інгаляцій, внутрішньо-м'язово, підшкірно і всередину.

Препаратами вибору для усунення нападу бронхіальної астми є селективні Р2-адреноміметики: сальбутамол (вентолін), тербуталін (бриканіл), фенотерол (беротек). Значною перевагою цих препаратів перед іншими адреноміметиками є відсутність вираженого впливу на серце, у зв'язку з чим побічні ефекти (тахікардія, підвищення хвилинного об'єму крові, артеріального тиску) спостерігаються рідко. Ці засоби не руйнуються КОМТ, тому діють тривалий час (4 — 8 год) і їх можна призначати всередину. Застосовують переважно у вигляді інгаляцій за допомогою дозуючих інгаляторів, можна вводити парентерально і всередину.

Аерозольний метод введения має значні переваги перед іншими. Оскільки лікарська речовина надходить безпосередньо в бронхи, минаючи систему кровообігу, вона не руйнується в печінці, це дає змогу створювати достатню концентрацію її в бронхах, застосовуючи невеликі дози і зменшуючи токсичність. При цьому профілактичний і лікувальний ефект розвивається швидко. Якщо контакт аерозолю із слизовою оболонкою утруднений у випадках різкого ослаблення дихання і накопичення великої кількості слизу, перевагу надають ентеральному і парентеральному шляхам введення.

Сальбутамол (веитолін) за бронхорозширювальним ефектом перевищує ізадрин. За швидкістю і тривалістю дії (4 — 6 год) він аналогічний орципреналіну сульфату, але менше впливає на серцево-судинну систему. Препарат використовують за допомогою дозуючих інгаляторів.

Дія тербуталіну (бриканіл) дещо триваліша (5 — 6 год).

Фенотерол застосовують під час нападів бронхіальної астми в аерозольних інгаляторах, таблетках і супозиторіях. Ефект настає через 3 — 10 хв і триває 7 — 8 год.

Селективні Р2-адреноміметики не чинять значного впливу на серцево-судинну систему, тому вони менш небезпечні, ніж адреналін, ефедрин та ізадрин.

П о б і чи а дія (у випадках передозування препарату і безконтрольного використання інгаляцій): тремтіння м'язів. Найсерйозніше ускладнення — розвиток рефрактерності $2~адрепорщепторів, внаслідок чого бронхорозширювальний ефект зникає, а розширення бронхіальних судин призводить до збільшення трансудації рідини і набряку слизової оболонки бронхів. У таких випадках зростає небезпека виникнення астматичного статусу. Ознакою рефрактериості $2~адренореце-пторів є неефективність застосування $2-адреноміметиків протягом 4 год і більше.

До Р2''адреноміметиків тривалої дії належить формотерол (8 — 10 год), саль-метерол (12 год).

М-ХОЛІНОБЛОКАТОРИ.

Механізм бронхорозширювальної дії пов'язаний з блокадою м-холінорецепторів гладких м'язів, внаслідок чого усувається стимулюючий вплив на них ацетилхоліну. Це супроводжується гальмуванням дегрануляції базофільних гранулоцитів сполучної тканини і підвищенням стійкості клітин-мішеней бронхів до впливу чинників анафілаксії. Поряд з розслабленням бронхіальних м'язів гальмується секреція бронхіальних залоз.

Основним препаратом цієї групи, що застосовують при бронхіальній астмі, є іпратропію бромід (атровент). Крім блокади м-холінорецепторів, у механізмі його дії важливе значення має гальмування вивільнення тромбоксану А2, який є одним з найпотужніших спазмогенів для бронхів. Препарат погано проходить крізь біологічні мембрани, тому резорбтивна дія його незначна. Вводять інгаляційно. Розширення бронхів починається через 20 — ЗО хв, досягає максимуму через 1,5 — 2 год і зберігається протягом 4 — 8 год. За активністю поступається перед Р2-адреноміметиками, проте до нього звикання виникає значно повільніше.

Іпратропію бромід призначають у тих самих випадках, що і р-адреноміметики у складі беродуалу (з фенотеролом), комбівенту (з сальбутамолом).

Побічна дія: помірна сухість у ротовій порожнині.

Атропіну сульфат чинить слабкий бронхорозширювальний ефект. Діє переважно тоді, коли бронхоспазм пов'язаний з підвищеною чутливістю гладких м'язів до холінергічної імпульсації (наприклад, після перенесеного грипу, при хронічному бронхіті тощо).

Атропін блокує всі м-холінорецептори, тому має широкий спектр дії. У зв'язку з цим при його використанні можуть виникати різноманітні побічні ефекти. Найчастіше виникає сухість у роті та утруднене виділення харкотиння через пригнічення бронхіальної секреції. /

Побічні ефекти, особливо пов'язані з пригніченням секреції, менше виражені при застосуванні платифіліну гідротартрату, метацину. Препарати менше впливають на акомодацію ока і внутрішньоочний тиск. Засоби призначають усередину і підшкірно. Показання і протипоказання такі самі, як і для атропіну сульфату.

МІОТРОПНІ ЗАСОБИ.

Основним представником цієї групи є еуфілін, котрий складається з 80 % теофіліну і 20 % етилендіаміну.

ФАРМАКОКІНЕТИКА. Еуфілін при введені всередину абсорбується добре (понад 90 % дози). Для отримання швидкого ефекту його вводять внутрішньовенно (краще крапельно). Впутрішньом'язові ін'єкції є недоцільними через подразнювальний вплив і різку болючість та меншу ефективність. Використання у вигляді ректальних супозиторіїв також недоцільне через повільну і нерівномірну абсорбцію.

У крові 50 — 60 % еуфіліну зв'язується з білками. У тканинах еуфілін розподіляється рівномірно. Терапевтична концентрація у крові після введення всередину досягається через 1—2 год, при внутрішньовенному введенні — через кілька хвилин і зберігається в печінці протягом 6 — 8 год.

Біотрансформація еуфіліну здійснюється в печінці шляхом окиснення й диметилювання і сповільнюється при гіпоксії, гарячці, недостатності серця, нирок, а також уночі. У цих випадках дозу еуфіліну слід зменшувати. Еуфілін виводиться нирками у вигляді метаболітів (90 %) і в активній формі (10 %).

Режим дозування еуфіліну визначається ступенем бронхоспазму. У тяжких випадках призначають максимальні терапевтичні дози і вводять у два етапи: стартова доза — внутрішньовенно крапельно протягом ЗО хв до швидкого досягнення терапевтичної концентрації, підтримувальна — зі швидкістю, що відповідає швидкості його виведення. Якщо немає потреби в інтенсивній терапії, добову дозу еуфіліну ділять на 3 —4 введення. Для профілактики нападу бронхіальної астми підбирають індивідуальні добові дози, що призначають на 1—6 приймань. Починати слід з мінімальної дози, збільшуючи її кожні 3 — 4 дні на 25 % до отримання стійкого лікувального результату. Оптимально підібрану профілактичну дозу можна вводити тривалий час, коригуючи її з урахуванням клінічної ефективності і появою небажаних наслідків.

Фармакодинаміка. Механізм дії еуфіліну багатокомпонентний. Найчастіше більшість дослідників пов'язують його з пригніченням активності фосфодіестерази, внаслідок чого накопичується цАМФ і зменшується синтез простагландину F2cc, що викликає бронхоспастичний ефект. Еуфілін стимулює вивільнення адреналіну з мозкової речовини надниркових залоз і норадреналіну — в синапсах симпатичних нервів. Збільшення вмісту кате-холамінів у крові пояснюють властивістю еуфіліну блокувати аденозииові (пуринергічні) рецептори.Для лікувального ефекту при бронхіальній астмі позитивне значення має поліпшення легеневої вентиляції внаслідок посиленого скорочення діафрагми і між-ребрових м'язів, розширення судин легень, нирок, посмугованих м язів, що зумовлює зменшення периферичного судинного опору, тиску в легеневій артерії і знижує гемодинамічне навантаження на серце. У той самий час безпосередньо на серце еуфілін чинить кардіотонічну дію, посилюючи його функцію і збільшуючи потребу в кисні. Еуфілін має також вінцеворозширювальний, діуретичний, антиагрегаційний вплив.

Побічна дія при застосування всередину — диспепсичні явища, що пов'язані з подразненням слизової оболонки шлунка й кишок; збуджувальний вплив на центральну нервову систему (відчуття неспокою, тремтіння, судоми, галюцинації); кардіотонічний вплив — тахікардія, аритмії, недостатність серця, артеріальна гіпертензія, венозний застій, набряк мозку.

Протипоказання: порушення ритму серця, різка артеріальна гіпотензія, серцево-судинна недостатність, інфаркт міокарда.

З групи метилксантинів для лікування хворих на бронхіальну астму застосовують також теофілін і дипрофілін. За механізмом дії і фармакологічними ефектами вони подібні до еуфіліну, проте поступаються йому за силою бронхорозши-рювального ефекту.

Теофілін на відміну від еуфіліну погано розчиняється у воді. Добре абсорбується в кишках. Його призначають усередину й у вигляді ректальних супозиторіїв. Тривалість застосування теофіліну залежить від терапевтичного ефекту й особливостей перебігу захворювання.

Побічні ефекти: нудота, блювання, пронос, збудження, головний біль; у випадках передозування можливі епілептичні напади.

Протипоказання: гостра недостатність серця, стенокардія, аритмії.

Тривалість дії теофіліну й еуфіліну не запобігає нічним нападам бронхіальної астми. Для цього призначають форми теофіліну подовженої дії — 2 рази на добу препарати 1-го покоління (теопек, те-одур), 1 раз на добу — 2-го покоління (тео-24, еуфілонг).

2.4.2.Протиалергічні, десенсибілізуючі засоби.

До протиалергічних, десенсибілізуючих належать засоби:

1) нестероїдні, що гальмують вивільнення з базофільних гранулоцитів сполучної тканини медіаторів анафілаксії (кромолін-натрій, недокроміл-натрій, кетотифен, ок-сатомід та ін.);

2) стероїдні — глюкокортикоїди.

НЕСТЕРОЇДНІ ЗАСОБИ

Кромолін-натрій (натрію кромоглікат, інтал).

ФАРМАКОДИНАМІКА. Механізм дії пов'язаний з пригніченням фосфодіестерази, накопиченням цАМФ і ''зниженням проникності мембран базофільних гранулоцитів сполучної тканини. При цьому пригнічується надходження Са^+ до цих клітин і обмежується вивільнення гістаміну. Кромолін-натрій у кишках не абсорбується, тому застосовується лише інгаляційно. Діє протягом 4 — 6 год.

Показання: алергічна бронхіальна астма. Препарат неефективний при інфекційному варіанті бронхообструктивного синдрому (застосовують лише профілактично). Кромолін-натрій ефективніше діє у дітей, ніж у дорослих. Нетоксичний, можна вводити тривалий час (місяці, роки), звикання та лікарської залежності не викликає.

Побічна дія: кашель, перхота в горлі, що пов'язані з місцевим подразнювальним впливом, який легко усунути, випивши після інгаляції теплої води. Відміняти препарат слід поступово, зменшуючи кількість інгаляцій протягом 10 — 14 днів.

Недокроміл-натрій (тайлед) блокує вивільнення не тільки гістаміну, а й лейкотрієнів — фактора, що активує тромбоцити. Препарат також активізує функцію хлорних каналів. Вихід СГ стимулює деполяризацію мембран нервових клітин, підвищує активність блокуючого нерва, стимулює секрецію невропептидів С-волокнами, що призводить до рефлекторного бронхоспазму.

Кетотифен (задитен).

ФАРМАКОКІНЕТИКА. Кетотифен добре абсорбується у кишках, діє протягом 12 год. Призначають усередину 2 рази на добу. Біотрансформація здійснюється у печінці шляхом диметилювання й утворення кон'югатів з глюкуроновою кислотою. Виводиться з сечею.

Фармакодинаміка. Препарат гальмує вивільнення гістаміну з базофільних гранулоцитів та інших факторів анафілаксії, пригнічує фосфодіестеразу і блокує кальцієві канали, тому ефективне. Запобігає бронхоспазму. Кетотифен має протигістамінну дію.

Показання: призначають тривалий час у тих самих випадках, що й кромолін-натрій — для профілактики бронхіальної астми.

Побічна дія: сонливість у перші дні приймання, що пов'язана з протигістамін-ним впливом.

Для лікування хворих на бронхіальну астму призначають також протигістамінні засоби І та II покоління (дипразин, лоратидин та ін.).