Классификация рефлюкс-эзофагита по Savary-Miller в модификации Carisson и соавторов

Степень тяжести	Характеристика изменений
0 степень	Признаки рефлюкс-эзофагита отсутствуют
I степень	Не сливающиеся эрозии на фоне гиперемии слизистой, занимающие менее 10% окружности дистального отдела пищевода
II степень	Сливающиеся эрозивные повреждения, занимающие 10-50% окружности дистального отдела пищевода
III степень	Множественные, циркулярные эрозивно-язвенные поражения пищевода, занимающие всю окружность дистального отдела пищевода
IV степень	Осложнения: глубокие язвы, стриктуры, пищевод Баррета

Использование других методов исследования (суточная рН-метрия, манометрия, рентгенологическое исследование, тест Бернштейна, билиметрия) показано в основном для диагностики ГЭРБ, протекающей с неизмененной слизистой пищевода при наличии внепищеводных проявлений, выступающих на первый план в клинической картине. Другим показанием для их применения является исследование причин неэффективности проводимой терапии.

Следует помнить о сцинтиграфии пищевода, которая применяется для оценки эзофагеального клиренса с радиоактивным изотопом технеция. Задержка принятого изотопа в пищеводе более чем на 10 мин. указывает на замедление эзофагеального клиренса, что является одним из важных механизмов повреждения. Достоинствами данного метода являются неинвазивость и возможность выявления рефлюкса до развития эзофагита (21).

Омепразоловый тест используется для диагностики внепищеводных проявлений ГЭРБ. Он основан на возможности уменьшения или купирования внепищеводных симптомов, если они связаны с ГЭРБ.

Алгоритм обследования больных с внепищеводными проявлениями ГЭРБ имеет свои особенности. Его осуществление является прерогативой врача общей практики, однако при необходимости могут привлекаться врачи других специальностей (кардиологи, пульмонологи, оториноларингологии, гастроэнтерологи). При болях в грудной клетке неясного происхождения обследование проходит следующие этапы (37):

1. исключение патологии сердца (электрокардиография, эхокардиография, коронарография);
2. исключение патологии верхних отделов желудочно-кишечного тракта рутинными методами (рентгенологическое исследование, ЭГДС,УЗИ брюшной полости);
3. исключение «негативной» гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (суточная рН-метрия, тест Бернштейна, омепразоловый тест);
4. исключение нарушенной моторики пищевода (суточная манометрия, сцинтиграфия, провоцирующие тесты).

Для диагностики бронхолегочных проявлений ГЭРБ необходимо:

1. проводить тщательный опрос пациентов (см. особенности легочной симптоматики, ассоциированной с рефлюксной болезнью);
2. рентгенологическое исследование органов дыхания с целью исключения их возможной патологии, осмотр ЛОР-органов, рентгенологическое исследование околоносовых пазух, исследование функции внешнего дыхания, а при наличии изменений последней -исследование бронхиальной проходимости с лекарственными пробами ((32-адреномиметики и др.);
3. выявление ГЭРБ - проведение ЭГДС, при необходимости, 24-часовую рН-метрию, омепразоловый тест.

Данный алгоритм позволяет существенно оптимизировать диагностику бронхолегочных проявлений ГЭРБ (32). Проведение антирефлюксной терапии у пациентов с внепищеводными проявлениями ГЭРБ позволяет существен но улучшить результаты лечения кардиальной, бронхолегочной, ЛОР и другой патологии (41,43,44).

Лечение

Лечение ГЭРБ включает рекомендации по изменению образа жизни пациента, медикаментозную терапию и хирургическое лечение. У пациентов без эзофагита целью лечения является достижение нормального качества жизни путем устранения симптомов, связанных с рефлюксом кислоты (изжога, иногда боли за грудиной). Кроме того, при наличии эзофагита лечение проводят с целью предотвращения осложнений заболевания (кровотечение, стриктура пищевода или метаплазия эпителия (пищевод Баррета).

Немедикаментозное лечение

Одно из условий эффективного лечения ГЭРБ - изменение образа жизни пациента. Врачу следует проводить работу с пациентом по следующим направлениям:

1. отказ от курения, которое способствует снижению тонуса нижнего пищеводного сфинктера, замедлению пищеводного клиренса, учащению гастроэзофагеального рефлюкса;
2. коррекция диеты, рекомендуют избегать употребления продуктов, усиливающих газообразование, больным ГЭРБ следует воздержаться от употребления: жира, сала, маргарина, сливок, жирной рыбы, гусиного и утиного мяса, свинины, жирной говядины, баранины, чеснока, лука, перца, острых соусов и приправ, томатов и томатного сока, кетчупа, мучных изделий (макароны, сдобное печенье и булочки),тортов, пирожных, шоколада (содержит метилксантин, расслабляющий гладкую мускулатуру), кофе, крепкого чая, пепси-колы, газированных минеральных вод, цитрусовых, грейпфрутового, ананасового сока, кислых фруктовых соков, алкоголя (все виды, включая ликер и пиво);
3. коррекция объема пищи, характера и времени ее приема, т.к. большой объем пищи приводит к повышению внутрижелудочного давления и снижению тонуса НПС, провоцируя гастроэзофагеальный рефлюкс. Необходимо убедить пациента не переедать, не есть перед сном и в ночное время, не лежать после еды в течение 1,5 часов, при выраженном эзофагите рекомендуется дробное питание;
4. снижение массы тела при ожирении является традиционной рекомендацией по безлекарственной терапии ГЭРБ, люди с ожирением предрасположены к грыже пищеводного отверстия диафрагмы, однако связь увеличения массы тела со снижением тонуса НПС отсутствует; в то же время рекомендации по уменьшению потребления жирной пищи благоприятно скажутся на лечении ГЭРБ и ожирения;
5. подъем головного конца кровати с помощью подставок на 15 см способствует значительному уменьшению интенсивности рефлюкса и по эффективности сопоставим с лечением ранитидином по 150 мг 2 раза в день; эта манипуляция также приводит к повышению пищеводного клиренса, приподнимать только голову не следует, т.к. это может способствовать повышению внутрибрюшного давления и усугублению рефлюкса;
6. отказ от ношения тесной одежды, тугих поясов, корсетов, бандажей, приводящих к повышению внутрибрюшного давления;
7. пациенты должны быть предупреждены о нежелательности приема лекарственных препаратов, снижающих тонус нижнего пищеводного сфинктера: спазмолитики (Папаверин, Но-шпа), антагонисты холинергических рецепторов, Р-адренергические средства, теофиллин, прогестерон, антидепрессанты, снотворные, опиаты, нитраты, антагонисты кальция, мята перечная и курчавая, НПВС.

Фармакотерапия

Лекарственные средства, так или иначе используемые для лечения ГЭРБ, можно разделить на 4 группы.

1. Антацидные препараты: быстро нейтрализуют соляную кислоту (а некоторые - и желчь) и избавляют пациента от изжоги, однако продолжительность их действия невелика. Используются симптоматически.
2. Прокинетики (метоклопрамид, домперидон) повышают тонус нижнего пищеводного сфинктера, улучшают клиренс пищевода, ускоряют эвакуацию содержимого из желудка, способствуют улучшению антрально-дуоденальной координации. В лечении эрозивных форм ГЭРБ эффективность препаратов этой группы гораздо ниже, чем у антисекреторных препаратов. Домперидон (Мотилак) может с успехом использоваться для курсовой и поддерживающей терапии НЭРБ, сочетающейся с желудочными проявлениями (распирание и переполнение желудка, тошнота, быстрое насыщение и тяжесть после еды). Хороший эффект от проводимой терапии можно ожидать у больных, ранее не использовавших антисекреторные средства, и при отсутствии скользящей грыжи пищеводного отверстия диафрагмы (9, 17).
3. Блокаторы Н2-рецепторов гистамина (ранитидин, фамотидин, низатидин, роксатидин). В настоящее время могут быть использованы для лечения НЭРБ в стандартных суточных дозах (изолированно или в сочетании с прокинетиками). Есть данные об эффективности совместного использования ингибиторов протонной помпы с блокаторами Н2-рецепторов гистамина у больных с «ночным кислотным прорывом».
4. Ингибиторы протонной помпы (ИПП) (омепразол, лансопразол, рабепразол, пантопразол, эзомепразол) - обладают наиболее мощным и продолжительным антисекреторным действием, хорошо переносятся, редко вызывают побочные эффекты и могут длительно использоваться без риска привыкания. Все это делает ИПП препаратами выбора влечении ГЭРБ.

Собственный опыт курсового лечения больных ГЭРБ 0-4 степени омепразолом, эзомепразолом, рабепразолом в стандартных дозах в течение 4-8 недель показал высокую клиническую и эндоскопическую эффективность всех исследованных препаратов (11,13,14).

Динамика клинической и эндоскопической картины представлена в таблице 2 и 3.

Представленные данные свидетельствуют о высокой эффективности всех применявшихся препаратов в лечении эрозивного эзофагита, достоверных отличий в эффективности не наблюдали. Аналогичная картина наблюдалась и в отношении купирования симптомов, в частности, изжоги - таблица 3.

Алгоритм проведения курсовой терапии в зависимости от степени эзофагита достаточно хорошо известен и неоднократно описан в современной литературе (3, 7, 29).

Современный этап терапии ГЭРБ характеризуется признанием необходимости проведения длительной (постоянной) поддерживающей терапии. Ее главные цели - сохранение клинико-эндоскопической ремиссии, поддержание высокого качества жизни пациентов и профилактика осложнений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Таблица 2. Количество больных с полным заживлением эрозий через 4 недели лечения разными ИПП в зависимости от степени рефлюкс-ззофагита

Вид и сроки лечения	Количество больных с полным заживлением эрозий
Степень рефлюкс-эзофагита
Омез 20 мг 2 раза/сут. 4 недели	11/12(91,6%)	9/11 (81,8%)	10/11 (90,9%)	1/1 (100%)
Париет 20 мг 1 раз/сут. 4 недели	16/17(94,1%)	17/26 (70,8%)	3/12 (25%)	0/5 (0%)
Париетв недель	17/17(100%)	19/26 (86,4%)	8/12 (72,7%)	2/5 (40%)
Нексиум 40 мг 1 раз/сут. 4 недели	5/7(71,4%)	7/13 (53,8%)	0/10 (0%)

После выбора препарата (точнее, группы препаратов - ИПП) следующей задачей, которую необходимо решить, является определение схемы проведения поддерживающей терапии (выбрать оптимальную дозу, режим и сроки приема). Предлагаются различные схемы поддерживающей терапии: постоянный прием препарата в двойной, полной или половинной дозе ежедневно или через день, прием в режиме «по требованию», интермиттирующая терапия (проведение полных курсов при рецидиве симптомов), «терапия выходного дня», поэтапно снижающаяся терапия (переход от ИПП к регулярному приему блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов или прокинетиков с антацидами). Рекомендации по выбору той или иной схемы носят достаточно общий характер и имеют низкий уровень доказательности. Критериями, определяющими выбор, являются исходная степень рефлюкс-ззофагита, объем начальной терапии, необходимой для заживления эрозий и/или купирования симптомов, и факт их рецидива.

Нами была проведена оценка эффективности 4-х режимов поддерживающей терапии Омезом (омепразолом) в дозе 20 мг в течение 12 месяцев у 105 больных ГЭРБ 0-ой и 1-ой стадии по достижении клинико-эндоскопической ремиссии при курсовом лечении.

1. Прием Омеза в дозе 20 мг в сутки ежедневно (I группа - 20 больных).
2. Прием Омеза в дозе 20 мг в сутки через день (II группа - 20 человек).
3. Прием Омеза в дозе 20 мг в режиме «по требованию»: 20 мгв сутки при изжоге (III группа - 20 больных).
4. Прием Омеза в дозе 20 мг в режиме «выходного дня»: 20 мг в сутки впятницу,субботу и воскресенье (IV группа - 15 больных).
5. Контрольная группа-пациенты, не получавшие поддерживающей терапии (V группа - 30 больных).

Перед включением в исследование всем больным проводилась ЭГДС, оценивались выраженность симптомов и качество жизни. Клинико-эндоскопический контроль проводился каждые 3 месяца. Оценка степени ГЭРБ при ЭГДС проводилась по классификации Savary-Miller в модификации Carisson и соавторов. Для оценки качества жизни использовалась Визуальная Аналоговая Шкала (ВАШ в сантиметрах).

Оценка эффективности поддерживающей терапии, по данным ЭГДС, показала, что у больных I и II групп рецидива эрозивного эзофагита отмечено не было. У больных III группы с 1-ой степенью ГЭРБ рецидив заболевания был выявлен через 3 и 6 месяцев в 44,4% случаев. У пациентов IV группы рецидив эрозивной формы при ЭГДС наблюдали в 75%. У больных контрольной группы рецидив наблюдали в 100% случаев через 6 месяцев после окончания курсовой терапии.

Полученные данные согласуются с результатами других авторов, отметивших, что наличие эрозивного эзофагита в анамнезе является неблагоприятным прогностическим фактором при проведении поддерживающей терапии в режиме по требованию (6). Наличие эрозивного эзофагита I степени в анамнезе при использовании режима «по требованию» и режима «выходного дня» приводит к развитию рецидивов в 44,4% и 75% случаев, что не позволяет рекомендовать использование данных режимов у больных с эрозивными формами (в том числе и I степенью ГЭРБ). Одинаковая эффективность (отсутствие рецидивов) по эндоскопическим критериям у пациентов 1-ой и 2-ой групп с эрозивным эзофагитом I степени позволяет рекомендовать режим приема препарата через день, так как при этом стоимость терапии в два раза меньше.

Использование Омеза в дозе 20 мг ежедневно позволяет сохранить полную (клинико-эндоскопическую) ремиссию в 80%, а при приеме через день - в 70% случаев у больных с ГЭРБ 0-й и I степени. При сопоставлении клинической эффективности различных режимов поддерживающей терапии по формальным показателям, то есть рецидиву симптомов и, в первую очередь, изжоги, режим « по требованию» представляется малоэффективным - рецидив изжоги наблюдали у 100% больных. При детальном изучении количества дней с изжогой и ее интенсивности в каждой из групп также оказалось, что 1-й и 2-й режимы достоверно превосходят 3-й и 4-й уже к 3-му и 6-му месяцу наблюдения соответственно. Рецидив симптомов у больных III и IV групп свидетельствует о возвращении патогенетических факторов рефлюксной болезни, то есть о рецидиве заболевания. Указанное обстоятельство противоречит главной цели поддерживающей терапии - сохранению ремиссии. Следует отметить, что отношение к режиму приема препарата «по требованию» различное. Имеется точка зрения, что данный режим не является обоснованным вариантом поддерживающей терапии ГЭРБ (24). Другие авторы сообщают об одинаковой эффективности режима «по требованию» и ежедневного приема препарата в половинной дозе и выдвигают его на первое место (в основном за счет фармакоэкономических аспектов) (29).

При анализе качества жизни поданным ВАШ оказалось, что при использовании всех четырех режимов поддерживающей терапии сохраняется достоверное улучшение качества жизни пациентов, достигнутое после курсового лечения. Достоверного различия между группами, использовавшими различные режимы поддерживающей терапии, не обнаружено. У пациентов контрольной группы уровень качества жизни уже к 3 месяцу наблюдения достоверно не отличался от исходного.

Таблица 3. Процент больных с полным купированием изжоги через 4 недели лечения разными ИПП

	Омез	Париет	Нексиум
n больных, (%)	96,0%	91,4%	83,4%

Таким образом, режим приема препарата «по требованию» у больных неэрозивной рефлюксной болезнью может быть оправдан с позиций фармакоэкономических, поддержания достаточно высокого уровня качества жизни, но не с позиций патогенетических. Подобный вариант терапии может быть рекомендован пациентам НЭРБ, с предубеждением относящимся к регулярному использованию препарата, либо неспособным соблюдать режим приема в силу различных обстоятельств. Другим основанием для сохранения режима «по требованию» в арсенале гастроэнтеролога является поддержание такого же уровня качества жизни, как и после курсовой терапии. При появлении изжоги с частотой более двух раз в неделю использование данного варианта поддерживающей терапии должно быть пересмотрено с рекомендацией приема Омеза в дозе 20 мг через день или ежедневно.

Учитывая высокую распространенность заболевания, возможность его влияния на кардиологическую, бронхолегочную и другую патологию, знание особенностей клинической картины, диагностики и лечения ГЭРБ врачи общей практики способны улучшить результаты ведения терапевтических больных.

Список литературы:

1. Барер Г.М. Проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в полости рта. Cathedra. 2004. №9. С. 58-61
2. Василенко В.Х., Гребенев А.Л., Сальман М.М. Болезни пищевода. Медицина, 1971.- 407 с.
3. Иваников И.О., Исаков В.А., Маев И.В. Рациональная диагностика и терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.// Тер. архив т. 76, №2,2004, С. 1-5.
4. Иванова О.В., Исаков В.А., Морозов С.В. Болезни органов пищеварения. Внепищеводные проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. 2004. № 2 С. 15-21.
5. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С. Болезни пищевода. Патологическая физиология, клиника, диагностика и лечение. - М., Триада-Х, 2000. - 179 с.
6. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С. Программное лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в повседневной практике врача. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 2003, 6, С. 18-26.
7. Калинин А.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Методические указания. Москва 2004, С. 37.
8. Курилович С.А., Решетников В.О. Эпидемиология заболеваний органов пищеварения в западной Сибири. Новосибирск 2000.-С. 165.
9. Логинов А.Ф., Дзюба К.В., Пономарев А.Н. Оценка эффективности и безопасности монотерапии мотилаком диспепсии при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Клинические перспективы гастроэнтерологии 2005, 4, С. 31-35.
10. Маев И.В. Внепищеводные проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2005 № 5 - 55-56 с.
11. Масловский Л.В., Минушкин О.Н., Елизаветина Г.А. и соавт. Париет в лечении эрозивного рефлюкс-эзофагита // В кн.: Физиологические науки клинической гастроэнтерологии (материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием) Ессентуки, 2001, С. 90-91.
12. Масловский Л.В., Чугунникова Л .И., Минушкин О.Н. и соавт. Новые возможности диагностики неэрозивных форм гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии (РЖГГК), 2005, №5, С.10.
13. Минушкин О.Н., Масловский Л.В., Шулешова А.Г. Оценка эффективности Омеза в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии.2002, №5, приложение № 17. (материалы 8-ой Российской гастроэнтерологической недели), С. 9.
14. Минушкин О.Н., Масловский Л.В., Елизаветина Г.А Париет в лечении ГЭРБ \ В кн.: Материалы 2-й Объединенной Всеармейской и Всероссийской научной конференции. СПб, 2000, С. 59.
15. Минушкин О.Н, Чугунникова Л.И, Масловский Л.В. и соавт. Диагностические возможности люминесцентной эндоскопии при эндоскопически негативной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.// В кн.: Ошибки природы, цивилизации, медицины и болезни органов пищеварения. Перспективы гастроэнтерологии. (Труды 32-й конференции). Смоленск-Москва, 2004, С. 225.
16. Минушкин О.Н., Масловский Л.В., Теплухина О.Ю. и соавт. Изучение эпидемиологических особенностей эрозивной и неэрозивной форм гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии (РЖГГК), 2005, № 5, С. 11.
17. Минушкин О.Н., Масловский Л.В., Аникина Н.Ю. и соавт. Оценка курсовой и поддерживающей терапии мотилаком больных ГЭРБ 0-1 степени,// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии (РЖГГК), 2005, № 5, С. 11.
18. Пиманов С.И. Эзофагит, гастрит и язвенная болезнь. М., Медкнига, 2000. - С. 122-132.
19. Радев Д.В., Патогенез рефлюкс-ззофагита. М., Терапевтический архив.-1992-№2 - С. 141
20. Рощина Т.В. Супраэзофагеальные проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии 2003 № 1, С. 27-30.
21. Руководство по гастроэнтерологии под редакцией Ф.И. Комарова и А.Л. Гребенева. Т.1. Болезни пищевода и желудка. -М., Медицина, 1995.- 671 с.
22. Сорокин И.С., Виноградова М.А., Потекаева М.А., Ширявцев А.А. Дифференциальная диагностика изъязвлений верхнего отдела желудочно-кишечного тракта. II съезд гастроэнтерологов Jl-M.-1978.- С. 228.
23. Ставраки Е.С, Морозов С.В., Исаков В.А. Распространенность изжоги в России.// Материалы 6 съезда научного общества гастроэнтерологов России. М . 2006, С. 290
24. Старостин Б.Д. Спорные вопросы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2005, 5, С. 15.
25. Трухманов А.С. Неэрозивная рефлюксная болезнь с позиций современной гастроэнтерологии: клинические особенности и влияние на качество жизни пациентов. РМЖ. 2004. №23. С. 1344-1348.
26. Шептулин А.А., Трухманов А.С. Новое в диагностике и лечении ГЭРБ и ахалазии кардии. Терапевтическй архив.-1998.-№ 5.- С. 15-19.
27. Caisson R., Dent J., Bolling-Sternevald E.The usefulness of a structured questionnaire in the assessment of symptomatic gastroe-sophageal reflux disease. Scand J. Gastroenterol. 1998; 33; 1023-9.
28. Cannon, R.O. Coronary flow reserve, esophageal motility and chest pain in patients with angiographially normal coronary arteries / R.O. Cannon, El. Cattau, P.N. Yarshe et al. // Amer. J. Med. 1990. № 88. С. 217.
29. Cibor D.A. et al / Optimal maintenance therapy in patients with NERD reporting mild reflux symptoms.// Gut 2005; 54 (Supl 7) A112.
30. Dent J., Brun J., Fendric A.M. et all. An evidence-based appraisal of reflux disease management - the Genval Workshop Report. Gut 1999; 44 (suppl.2): S1-16.
31. DeMeester, T.R., L. Bonavina, С. Lascone et al. Chronic respiratory symptoms and occult gastroesophageal reflux / T.R.. // Ann. Surg. 1990. №211. P. 337-345.
32. El-Serag, H.B., Sonnenberg A. Comorbid occurrence of laryngeal or pulmonary disease with esophagitis in United States military veterans // Gastroenterology. 1997. № 113. P. 755-760.
33. Field, S.K. Prevelance of gastroesophageal reflux symptoms in asthma / S.K. Field, M. Underwood, R. Brant, P Cowie // Chest. 1996. №109. P. 316-322.
34. Hisao Tajiri, Masahiko Kobayashi, Kunihiko Izuishi et all. Fluorescence endoscopy in the gastrointestinal tract// Digestive Endos-copy/-2000/-12 (suppl.). S 28-31.
35. Hogan W.J. Spectrum of supraesofageal complication of gastroesophageal reflux disease. Am. J. Med. 1997 № 103 p. 77-83.
36. Isakov V.A., Ganskaya Z.Y., Morozov S.V. et al. GERD incidence in population with high prevalence of H.pylori: preliminary results of 5 years study in single center. Gut 2005; 54(SupplV11)A121.
37. Richter J.E., Bradley L.A., Castell D.O. Esophageal chest pain: current controversies in pathogenesis, diagnosis and therapy // Ann Int Med.,1989; 110:66-78.
38. Rothe, T.B., W. Karrer. Functional upper airway obstruction and chronic irritation of the larynx // Eur. Respir. J. 1998. № 11. P. 498-500.
39. Shaheen N. Ransohoff DF.: Gastroesophageal reflux, barrett esophagus, and esopha-geal cancer: scientific review. JAMA 2002 Apr 17; 287 (15):1972-81.
40. Sonnenberg A. El-Serag HB.: Clinical epidemiology and natural history of gastroesophageal reflux disease. Yale J Biol Med 1999Mar-Jun;72(2-3):81-92.
41. Swiatrovski, M., J. Budzynsky, M. Klopoka et al .Supression of gastric acid production may improve the course of angina pectoris and the results of treadmill stress test in patients with coronary artery disease // Med. Sci. Monit. 2004. № 9. CR524 - CR529.
42. Takayasu H. Miwa T. Epidemiology of gastro-esophageal reflux disease.Nippon Rinsho2000Sep;58(9):1886-91.
43. Toohill, RJ., M. Mizuno, S. Fujiki et al. Role of refluxed acid in pathogenesis of laryngeal disorders Am. J. Med 1997. № 103, p. 100 -106.
44. Tsugeno, H. A proton - pump inhibitor, rabeprazole, improves ventilatory function in patients with asthma associated with gastroesophageal reflux. // Scand. J. Gas-troenterol. 2003. № 5 p. 456 - 461.
45. Vakil N., Zanten S., Kahrilas P. et al. The Montreal definition and classification of gastro-esophageal reflux disease: a global evidence-based consensus. // Amer. J. Gas-troenterol.2006,. № 88.p.1900-1920.

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru