Акторы патогенности Candida

C. albicans — это наиболее изученный возбудитель микозов. По наличию факторов патогенности С. albicans превосходит всепрочие виды Candida. Факторы патогенности С. albicans можно условно разделить на 3 группы: изменчивость и значительная лабильность морфофизиологических свойств клетки, рецепторы адгезии и литические ферменты. Изменчивость обеспечивается многими генетическими и регуляторными механизмами и позволяет выживать в разных условиях (температура, кислотность, содержание кислорода, питательных веществ). С. albicans — единственный среди возбудителей микозов вид, существующий в диплоидном состоянии. В зависимости от условий среды С. albicans переходит от дрожжевой формы к плесневой и обратно (полиморфизм), меняет общий фенотип (феномен переключения) или структуру поверхности, т.е. рецепторы и антигены.

Среди рецепторов C. albicans имеются факторы адгезии к фибриногену, ламинину, факторам системы комплемента. Это обеспечивает возможность быстрого прикрепления и инвазии, «антигенную мимикрию», т.е. предоставление этих рецепторов факторам иммунитета человека.

Среди факторов патогенности выделяют и такие свойства, как устойчивость к противогрибковым средствам: способность к их ускоренному выведению, изменению или амплификации внутриклеточной мишени.

Значение видового разнообразия при кандидозе

Разная чувствительность видов Candida к антимикотикам — главная причина, которая заставляет нас обращать внима­ние на этиологическую неоднородность кандидоза. Именно ограниченность спектра каждого из использовавшихся в конце 1990-х гг. системных противогрибковых препаратов обусловила необходимость идентификации Candida spp. до уровня вида.

Часть видов Candida (включая три самых распространенных возбудителя кандидоза) чувствительны к флуконазолу, амфотерицину и другим антимикотикам. При этом чувствительность неодинакова, и во многих случаях для лечения инфекции могут потребоваться несколько большие дозы или сочетание разных препаратов. Часть видов Сапdida устойчива к одному или нескольким антимикотикам. В этих случаях при лечении инфекции выбирают те немногие препараты, устойчивость к которым не описана. Наконец, вообще нет данных о чувствительности к антимикотикам некоторых редких видовCandida spp. Здесь приходится проводить тесты на определение чувствительности, а при невозможности делать это — на стандартные схемы лечения.

Экология и эпидемиология

Заболевание распространено повсеместно. Кандидоз отличается от остальных оппортунистических микозов тем, что это преимущественно эндогенная инфекция. Главный возбудитель кандидоза (С.albicans и многие другие болезнетворные виды Candida) постоянно или временно обитает на слизистых оболочках или коже человека, наиболее часто в кишечнике. Экзогенное инфицирование встречается реже. Некоторые виды Candida загрязняют пищевые продукты. Участились случаи ятрогенного заражения: через системы переливания крови, хирургические инструменты, руки медперсонала и т.д.

Источник инфекции может быть эндогенным, когда повреждения слизистой оболочки вызывают грибы Candida, уже обитающие там, или внешним экзогенным. Экзогенный путь инфицирования у взрослых людей бывает алиментарным, когда в полость рта грибы попадают вместе с загрязненной ими пищей, или бытовым, когда, например, в рот попадают Candida, обитающие в зоне гипонихия, или просто временные коммесалы кожи. Экзогенное инфицирование у здоровых людей, как правило, не приводит к колонизации полости рта.

Внешним источником инфицирования полости рта новорожденных служат их матери. Инфицирование микроорганизмами, заселяющими слизистые оболочки родовых путей матери (особенно у больных кандидозом влагалища), может происходить во время родов, но чаще через руки матерей и обслуживающего персонала.

Кандидоз полости рта встречается у 5% новорожденных, и почти у 10% грудных младенцев. У здоровых взрослых людей это довольно редкое заболевание, встречающееся почти исключительно у предрасположенных субъектов. У пожилых людей распространенность кандидоза опять приближается к 10%.

К кандидозной колонизации предрасположены пациенты с кариесом, пародонтитом. При ВИЧ-инфекции носительство имеет персистирующий характер. При этом кандидоз полости рта является ВИЧ-ассоциированным заболеванием.

Процент колонизации повышается до 60% у пожилых пациентов, использующих зубные протезы, особенно при несоблюдении личной гигиены, когда протезы остаются во рту на ночь. Лечение антибиотиками приводит к повышению колонизации в среднем на 20%. Носительство отмечается у 80% госпитализированных пожилых пациентов.

Патогенез и иммунитет

В отличие от глубоких форм кандидоза, имеющих в патогенезе очень много общего, формы поверхностного кандидоза патогенетически заметно отличаются друг от друга. Так, при кандидозе полости рта четко просле­живается влияние неспецифических и иммунологических защитных факторов, обусловливающих включение этой нозологической единицы в группу ВИЧ-ассоциированных инфекций.

Принципиальным патогенетическим отличием поверхностных форм кандидоза от глубоких является уровень иммунологической защиты от инфекции и, соответственно, уровень ее повреждения во время инфекции. Этот уровень обусловливается прежде всего локализацией возбудителя. При поверхностном кандидозе Candida spp. противостоят иммунокомпетентные клетки: макрофаги и другие представляющие антиген клетки, периферические Т-лимфоциты, а также секретируемые гуморальные факторы. При глубоком кандидозе основным звеном защиты являются нейтрофилы, отсутствующие в эпителиальной ткани, и циркулирующие антитела. Дефекты иммунитета, обусловливающие поверхностные формы кандидоза, сами по себе почти никогда не приводят к глубокому кандидозу. Крайне редко отмечается развитие глубокого кандидоза из поверхностного у больных без нейтропении.

Как и большинство глубоких (не считая диссеминированных) форм кандидоза, поверхностные формы относят к эндогенным инфекциям, с источником возбудителя в организме самого больного. Внутрибольничной и ВИЧ-ассоциированной инфекцией является, как правило, только кандидоз полости рта.

Клиника кандидоза полости рта

Классификация клинических проявлений орофарингеального кандидоза может проводиться по-разному. По течению они делятся на острые и хронические (последние — на рецидивирующие и персистирующие). По локализации — на фарингиты, тонзиллиты, стоматиты, гингивиты, глосситы, хейлиты, ангулярные стоматиты/хейлиты (заеды). По клинико-морфологической картине — на псевдомембранозные, эритематозные (атрофические), гиперпластические (гипертрофические, или кандидная лейкоплакия), эрозивно-язвенные. Термины «псевдомембранозный» и «десквамативный» трактуются по-разному. Распространенные за рубежом клинические классификации обычно сочетают разные принципы деления, чаще всего по течению и клинико-морфологической картине. Особо выделяют заеды, срединный ромбовидный глоссит, хронический кандидоз от зубных протезов. Эти формы иногда предлагают рассматривать не как кандидоз полости рта, а как кандида-ассоциированные стоматиты, поскольку предполагается и другая их этиология.

Формы кандидоза

Острая псевдомембранозная форма. Это самая распространенная, «классическая» форма орофарингеального кандидоза, известная как молочница. Поражаться может любой отдел полости рта и глотки, чаще всего щеки, менее часто небо, язык, затем остальные отделы.

Вначале появляются точечные налеты, крупинки белого цвета, затем пленки, напоминающие свернувшееся молоко, имеющие творожистый вид (рис.1). Налет легко снимается при соскабливании шпателем, после чего можно видеть его ярко-красное основание, иногда с кровоточащей поверхностью. Пятна налета могут сливаться с образованием белесоватых бляшек, распространяться на всю слизистую оболочку полости рта, глотки, образуя сплошную пленку. Возможно также образование пленки в виде островков разной величины на фоне сплошной гиперемии (рис.2). Наибольшее скопление налета отмечается в ретенционных зонах.

Рис. 1. Острый псевдомембранозный кандидоз: молочно-белый налет на спинке языка

Рис. 2. Острый псевдомембранозный кандидоз: молочно-белый налет на всей поверхности гиперемированной слизистой языка

Поражения, как правило, безболезненны, хотя вторично (при травматизации, присоединении бактериальной флоры) могут возникать эрозии и изъязвления. При наличии эрозий налет может приобретать коричневато-бурый оттенок.

Хроническая псевдомембранозная формавстречается у больных ВИЧ-инфекцией, СПИД и другими формами иммунодефицита. Характерно длительное персистирующее течение, устойчивость к терапии. Клинические особенности: частое вовлечение всех отделов рта, иногда более трудно отделяемые пленки с эрозивным, кровоточащим основанием.

Острая атрофическая форма называется также острой эритематозной, иногда десквамативной. Наиболее часто поражается язык, а вообще может страдать любой отдел полости рта. Может возникать после острой псевдомембранозной формы или самостоятельно. Нередко является осложнением после терапии антибактериальными антибиотиками, может также быть следствием применения местных, в том числе ингаляционных или пероральных системных кортикостероидов.

При самостоятельном возникновении заболевания может отмечаться кратковременная десквамация эпителия спинки языка, появление пленок. Очаги поражения представлены пятнами эритемы с гладкой, как бы лакированной поверхностью (рис.3). При вовлечении языка (атрофический глоссит, «резиновый язык») слизистая оболочка его спинки становится темно-красной, гладкой, блестящей, сосочки сглаживаются. Острая атрофическая форма кандидоза сопровождается сильной болезненностью, жжением и сухостью в полости рта. При глоссите движения языка ограниченные, в результате травматизации его боковых поверхностей зубами развивается отек. Слизистая оболочка становится очень чувствительной к тактильным, химическим и температурным раздражителям, что делает болезненным прием грубой пищи, холодных и горячих жидкостей.

Рис. 3. Острый атрофический кандидоз: сухая ярко-красная слизистая оболочка губ

Острый стоматит от зубных протезов также относится к острой эритематозно-сквамозной форме. Под протезом обнаруживается четко ограниченная область яркой эритемы и отека.

Хроническая атрофическая форма кандидоза полости рта чаще встречается у пожилых людей, носящих зубные протезы, в связи с чем ее называют стоматитом от зубных протезов (англ. dentury stomatitis). Такое определение не совсем правильно, поскольку с ношением зубных протезов связан как острый стоматит, обусловленный Candida spp., так и хроническая гиперпластическая форма.

Хронический атрофический кандидоз отличается весьма скудной симптоматикой, так что обычно обнаруживается только при смене протезов. Нередко он сочетается с кандидной заедой.

Срединный ромбовидный глоссит — это хроническая атрофия сосочков спинки языка, приобретенное заболевание, ассоциированное с кандидозной колонизацией и кандидозом полости рта. Для срединного ромбовидного глоссита характерно появление ромбовидного или овального очага сосочковой атрофии в середине спинки языка. Очаг имеет четкие границы, поверхность его гладкая или бугристая, папилломатозная (рис.4).

Рис. 4. Хронический атрофический кандидоз: ромбовидный глоссит

Заболевание не сопровождается субъективными ощущениями, но иногда больные отмечают жжение, пощипывание, появляющиеся или усиливающиеся во время приема пищи.

Хроническая гиперпластическая форма чаще наблюдается у курильщиков, иногда у пациентов, использующих зубные протезы.

На слизистой оболочке щек, реже языка появляются белые пятна и бляшки различной формы. Пленки с трудом отделяются от подлежащего эпителия. Вокруг бляшки иногда наблюдается венчик гиперемии (рис. 5). Субъективными ощущениями высыпания не сопровождаются. В 15—20% случаев при этой форме кандидоза происходит малигнизация, особенно при сочетании гиперемии и лейкоплакии. До сих пор не ясно, является ли малигнизация следствием кандидизной инфекции или происходит вторичное инфицирование уже измененного эпителия.

Рис. 5. Хронический гиперпластический кандидоз: молочно-белые бляшки слизистой оболочки языка

Хроническая гранулематозная формавстречается редко. Поражения локализуются на спинке языка. Появляются небольшие узелки, так что рисунок слизистой становится похожим на мостовую.

Эрозивно-язвенная форма встречается редко. Описана при диабетическом кетоацидозе, при хроническом кандидозе на фоне аутоиммунной полиэндокринопатии.

Кандидоз углов рта, кандидозная заеда, может сопутствовать любой из перечисленных форм кандидоза полости рта или развиваться самостоятельно. Встречается у лиц, имеющих глубокие складки в углах рта, у пожилых людей, теряющих зубы, при использовании съемных зубных протезов.

У детей с кандидозной заедой нередко отмечаются привычка сосать большой палец, частое облизывание и покусывание углов губ, пристрастие к жевательной резинке. Другими причинами заеды могут быть бактерии, авитаминоз.

Обычно заеда отмечается в обеих складках углов рта. Клиническая картина представлена эритемой и трещинами в углах рта, можно заметить легко снимаемые налеты (рис.6). Поражения бывают болезненными при раскрывании рта и движении губ.

Рис. 6. Микотические заеды: белый налет в углах рта

Заболевание склонно к хроническому рецидивирующему или персистирующему течению. Со временем вокруг трещин развивается инфильтрация, сама трещина углубляется, ее края утолщаются. Желтоватые корки появляются при вторичном инфицировании бактериями.

Дифференциальная диагностика с бактериальной заедой, авитаминозом (недостаточность рибофлавина, железа), вторичным сифилисом.

Кандидный хейлит — хроническая форма кандидоза полости рта. Встречается довольно редко, например у больных сахарным диабетом. Эксфолиативный Candida-ассоциированный хейлит рассматривается как форма орофарингеального кандидоза при ВИЧ-инфекции. Хейлит обычно сочетается с кандидной заедой и другими формами кандидоза рта, чаще всего со стоматитом от зубных протезов.

Поражения локализуются на красной кайме губ, как правило только на нижней губе. Вначале наблюдается мацерация эпителия и поверхностное шелушение, нередко на фоне умеренного отека и эритемы. На месте шелушения образуются вначале легко снимающиеся пленки, а затем плотно сидящие пластинки с приподнятыми краями, под которыми обнаруживается эрозия. Характерно хроническое рецидивирующее течение. Губа покрывается радиальными трещинами и бороздками, корками. Высыпания сопровождаются чувством жжения, сухости, болезненностью в местах трещин.

Поверхностный кандидоз на фоне ВИЧ-инфекиии.Хронические псевдомембранозная и атрофическая формы кандидоза полости рта являются одними из маркеров ВИЧ-инфекции. Кандидные заеды встречаются почти у 20% ВИЧ-инфицированных. Кандидоз полости рта при ВИЧ-инфекции и СПИД отличается большей площадью поражения, вовлечением слизистой щек, нёба, языка, красной каймы губ, нередко глотки и миндалин. Кандидоз полости рта и жалобы на боли или жжение за грудиной при СПИД считаются достаточными для подозрения на кандидный эзофагит. Считается, что в половине случаев кандидоз полости рта при СПИД служит предвестником саркомы Капоши или другой серьезной оппортунистической инфекции.

Лечение

Лечение кандидоза полости рта прежде всего этиотропное. Эрадикация возбудителя в полости рта — первое лечебное мероприятие, после которого можно переходить к профилактике рецидивов и коррекции местных и общих предрасполагающих факторов.

Этиотропная терапия может быть системной или местной. В большинстве случаев орофарингеального кандидоза назначают местную терапию. Препараты для местной этиотропной терапии кандидоза делятся на антимикотики и антисептики.

Антимикотики — полиеновые антибиотики и имидазолы — назначают в форме растворов, аэрозолей, гелей, капель, обычных и жевательных таблеток, карамели с имидазольными производными. Выпускались также карамели с декамином 0,15 и защечные таблетки леворина 500 000 ЕД.

К полиеновым антимикотикам местного действия, используемым для лечения орофарингеального кандидоза, относятся нистатин, леворин, натамицин и амфотерицин. К имидазольным производным — миконазол, эконазол, клотримазол и др.

Если в распоряжении врача имеются препараты только в формах, не приспособленных специально к использованию в полости рта, то их следует адаптировать самостоятельно. В противном случае (если, например, таблетки нистатина проглатываются) препарат расходуется напрасно.

Необходимо объяснить больному, что любой препарат для местного лечения должен как можно дольше оставаться в полости рта. Таблетки нистатина следует разжевывать и долго держать кашицу во рту, но лучше приготовить из них суспензию. Неприятный вкус суспензии можно ослабить, добавив до 50% сахарозы. Зарубежные авторы допускают использование вагинальных суппозиториев с нистатином или имидазольных препаратов. Растворы и суспензии дольше задерживаются в полости рта, если назначать не орошения, а компрессы.

Мы рекомендуем также использовать любые противогрибковые мази, с предпочтением 2% содержания активного вещества, нанесенные между двумя слоями ваты и помещенные за щеку (сэндвич-аппликация по Ю.В. Сергееву).

Продолжительность лечения острых форм местными антимикотиками составляет обычно 2—3 недели, антисептиками несколько дольше. Общая рекомендация —лечение до исчезновения жалоб и клинических проявлений, а затем в течение еще 1 недели.

Антисептики с противогрибковым действием обычно назначают в форме смазываний или полосканий. Смазывания проводят 1—2% водными растворами бриллиантовой зелени или метиленовой синьки, нанося их на предварительно высушенную поверхность слизистой. Эти препараты широко распространены, однако по эффективности уступают антимикотикам, к ним быстро развивается устойчивость, а непрерывное использование ведет к раздражению слизистой. Лучшее действие оказывают разведенный в 2—3 раза раствор Люголя, 10—15% раствор буры в глицерине. Местные антисептики рекомендуется чередовать каждую неделю.

Полоскания растворами марганцовокислого калия (1:5000), 1% бор­ной кислоты, йодной воды (5-10 капель йодной настойки на стакан) назначают обычно для профилактики рецидивов после системного или местного лечения или одновременно с назначением системных препаратов. Полоскания рекомендуется проводить 2—3 раза в день или после каждого приема пищи.

Более эффективно использование современных антисептиков — 0,05% хлоргексидина биглюконата или 0,1% раствора гексетидина (гексорал, выпускается также в форме аэрозоля). Полоскания (10—15 мл любого из этих растворов) проводятся в течение 30—60 секунд после приема пищи дважды в день. Аэрозоль наносят в течение 1—2 секунд. В отличие от полосканий с антимикотиками растворы антисептиков нельзя проглатывать.

Нистатин — водная суспензия 100 000 ЕД/мл. Взрослым назначается полоскание нистатином (5—10 мл) в течение 1 минуты 4 раза в день. Детям вводят из глазной пипетки по 5 мл/день после кормления. Таблетки по 500 000 – 1 500 000 ЕД 4 раза в день.

Леворин — водная суспензия 20 000 ЕД/мл. Взрослым показано полоскание 10—20 мл 2—4 раза в день. Детям — как нистатин. Внутрь назначают взрослым по 500 000 ЕД 4 раза в сутки.

Натамицин — суспензия 2,5% пимафуцина. Взрослым назначаются аппликации 1 мл 4—6 раз в сутки. Детям — не более 4 мл в сутки.

Амфотерицин — суспензия 100 000 ЕД/мл. Аппликации взрослым 1 мл 4 раза в сутки.

Клотримазол — раствор 1%. Взрослым аппликации 1 мл 4 раза в сутки.

При кандидозных заедах средством выбора являются препараты, содержащие противогрибковое, антибактериальное вещество и одновременно кортикостероидные гормоны — тридерм, лоринден С, пимафукорт, микозолон, кандид Б.

Системная терапия назначается при хроническом гиперпластическом, гранулематозном, эрозивно-язвенном кандидозе, при хроническом многолетнем течении, сочетании с поражением кожи и ногтей, неэффективности предшествующей местной терапии.

Пероральные антимикотики относятся к местным средствам лечения кандидоза. Исключение составляют флуконазол, итраконазол, кетоконазол.

Взрослым назначаются: флуконазол — по 50—100 мг в сутки в течение 10 дней; итраконазол — по 100—200 мг в сутки в течение 7—10 дней; кетоконазол — по 200—400 мг в сутки до 10 дней. При частых рецидивах возможно назначение пульс-терапии флуконазолом по 150 мг однократно в неделю.

Следует помнить, что при лечении системными антимикотиками и антибиотиками может повышаться доля устойчивых к ним видов.