Лабораторные данные и инструментальные исследования

ГЕМОБЛАСТОЗЫ

Гемобластозы - группа опухолей, развившихся из клеток кроветворной ткани. Гемобластозы подразделяются на три группы:

1. Лейкозы- злокачественные опухоли кроветворной ткани с первичной локализацией в костном мозге с последующей диссеминацией в периферической крови, селезенке, лимфатических узлах и других тканях.

2. Гематосаркомы- внекостномозговые, первоначально локальные, опухоли (преимущественно в лимфатических узлах) представленные разрастанием бластных клеток, образующих солидные опухоли и с их возможной генерализацией в кроветворные органы, включая КМ.

3. Лимфомы- опухоли, состоящие из зрелых лимфоцитов и образованные разрастанием ткани идентичной лимфа­тическому узлу, но мало или совсем не поражающие КМ.

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ГЕМОБЛАСТОЗОВ

Частота встречаемости гемобластозов на 100000 жителей равняется: в западной Европе — 7,5, в США — 6,71, на территории СНГ — 7,10.11. При анализе статистического материала за последние 20-30 лет выяснилось, что заболеваемость гемобластозами повсеместно возросла. Вопреки лечению известными терапевтическими средствами, смертность от лейкозов удваивается за каждые 20-25 лет. Частично это обусловлено совершенствованием методов диагностики и статистики. Заболеваемость участилась в ряде цивилизованных стран в связи с резким повышением средней продолжительности жизни (например, в СНГ с 35 лет до 70 лет). Согласно данным зарубежной статистики, повышение за последние годы смертности от системных заболеваний крови происходит более интенсивно, чем от других заболеваний (кроме рака и инфаркта миокарда). Статистика всех стран показывает, что сельское население болеет гемобластозами реже, чем городское; мужчины страдают чаще, чем женщины. Преобладает у мужчин хронический лимфолейкоз (в 2,1 раза чаще, чем у женщин). У детей чаще встречается заболевание, впервые пять лет жизни, причем абсолютно преобладает острый лейкоз, особенно лимфобластный варианта. Между 20-45 годами чаще встречается хронический миелолейкоз.

Интересные данные показывает статистика в отношении промышленных районов, где заболеваемость выше, чем в сельскохозяйственных районах. В Японии лейкозы встречаются в 2-3 раза реже, чем в США, а хронические лимфолейкозы вовсе отсутствуют. У евреев преобладает хронический лимфолейкоз, а в США все варианты лейкозов в 7 раз чаще встречаются у белого населения, чем у негров.

ЭТИОЛОГИЯ

Причины гемобластозов окончательно не выяснены, но установлен ряд факторов, влияющих на частоту их разви­тия.

1. ИОНИЗИРУЮЩЕЕ ИЗЛУЧЕНИЕ.

Доказательствами роли ионизирующего излучения в развитии лейкозов является значительное увеличение через 5-7 лет заболеваемости острым миелобластным лейкозом среди жителей японских городов Хиросима и Нагасаки, подвергшихся атомной бомбардировке, а также увеличение заболеваемости хроническим миелолейкозом среди пациентов, получавших лучевую терапию по поводу злокачественных заболеваний различной локализации. Ионизирующая радиация в основном способствует возникновению острого лейкоза и хронического миелолейкоза (ХМЛ), значительно реже лимфом. Малые дозы излучений, применяемые в медицине с диагностической целью, не влияет начастоту развития лейко­зов.

2. ХИМИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА.

Накоплены сведения о возможном лейкозогенном действии некоторых химических веществ: бензол, летучие органические растворители, ряд лекарственных препаратов: хлорамфеникол и особенно цитостатики (лейкеран, миелосан, азотиоприм, циклофосфан).

Хроническое воздействие бензола имеет место при длительном курении, причем не только у активных, но и у пассивных ку­рильщиков.У мужчин, выкури­вающих 20 пачек сигарет в год, риск заболеть острым миелоид­ным лейкозом в течение жизни в 3-4 раза выше по сравнению в некурящими. Считают, что 24% случаев смерти от миелоидного лейкоза связаны с курением сигарет.

Определенную роль в развитии лейкозов могут играть химиотерапевтические вещества, применяемые для лечения злокачественных новообразований. Наиболее лейкозогенными считаются мелфалан, миелосан, азатиоприн, циклофосфамид.

Хлорамфеникол вызывает аплазию КМ с исходом в острый миелоидный лейкоз.

3. ВИРУСЫ

Подтверждено вирусное происхождение лейкозов и лимфом у крупного рогатого скота, кур, мышей, крыс, кошек, обезьян. Относительно роли вирусов в возникновении лейкозов у человека следует заметить, что доказана лишь роль герпес-вируса Эпштейна-Барра в развитии лимфомы Беркитта и ретровируса HTLV в развитии Т-клеточного лимфолейкоза. Однако до настоящего времени не получено доказательств о том, что инфицирование только этими вирусами без влияния каких-либо дополни­тельных факторов становится причиной развития опухоли.

4. НАСЛЕДСТВЕННОСТЬ.

Некоторые хромосомные аномалии, в частности синдром Дауна (трисомия по 21-ой хромосоме), синдром Потау (трисомия по 13-ой хромосоме) предрасполагают к развитию миелоидных лейкозов. Заболеваемость возрастает при на­следственных заболеваниях, сопровождающихся повышенной ломкостью хромосом - анемии Фанкони, атаксии-телеангиэктазии.

5. ОБМЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ.

Некоторые метаболиты триптофана и тирозина, возникающие при нарушении обмена этих аминокислот, способны вызывать хромосомные мутации и оказывать иммуносупрессивное действие.

ПАТОГЕНЕЗ

В настоящее время общепризнанной является клоновая теория патогенеза гемобластозов, согласно которой лейкозные клетки яв­ляются потомством одной мутировавшей гемопоэтической клетки-предшественницы. Мутация родоначальной кроветворной клетки происходит под вли­янием этиологических факторов и заключается в повреждении генетического аппарата клетки, в результате чего гемопоэтическая клетка при­обретает способность к гиперпролиферации и утрачивает способность дифференцироваться.

Лей­козы в своем развитии проходят два этапа: первый — образование доб­рокачественной моноклоновой опухоли; второй — формирование злокачественной опухоли с признаками поликлоновой трансформации. Первый этап формирования лейкозов начинается с мутации родо­начальной кроветворной клетки, она приобретает способность интен­сивно пролиферировать и дает потомство клеток — клон. На этом этапе опухоль состоит из клеток, не имеющих признаков атипизма, эти клетки еще сохраняют способность к дифференциации, нет метастазирования в органы и ткани (доброкачественный опухоле­вый рост). Потомство (клон) мутировавшей клетки характеризуется высокой предрасположенностью к повторным мутациям, что связано с нестабильностью клеточного генома. Поэтому на втором этапе развития лейкозного клона вследствие повторных мутаций опухолевых клеток появляются новые субклоны, характеризующиеся чрезвычайно высокой способностью к мутациям, опухоль становится поликлоновой и приобретает черты злокачественной. Опухолевые клетки по-прежнему интенсивно пролиферируют, но одновременно утрачивают способность к дифференциации. Далее опухолевый клон начинает развиваться по законам опухолевой прогрессии:

• угнетение нормальных ростков кроветворения в костном мозге;

• замена в опухолевой массе дифференцированных клеток бластами, которые теряют способность к дифференциации и нередко вообще становятся морфологически и цитохимически недифференцированными;

• появление способности лейкозных клеток расти и размножаться вне органов кроветворения;

• уход лейкозных клеток из-под контроля цитостатической терапии.

В результате опухолевой прогрессии формируется клиническая картина лейкоза.

КЛАССИФИКАЦИЯ

В настоящее время лейкозы классифицируют, как правило, на основании морфологических и цитохимические особенности субстратных клеток (клеток, составляющих субстрат опухоли).

Прежде всего, лейкозы подразделяются на острые и хронические. Подразделение лейкозов на острые и хронические подразумевает не течение лейкоза, а тот морфологический субстрат, который лежит в основе заболевания. При острых лейкозах - это бластные, недифференцированные клетки, а при хронических лейкозах — это созревающие и морфологически зрелые элементы крови.

Среди множества различных классификаций острых лейкозов наибольшее признание получила классификация франко-американо-британской группы (FAB, 1976), на основе которой выделяют миелоидные и лимфобластные формы острого лейкоза. В свою очередь в группе острых миелоидных лейкозов выделяют 8 их вариантов, а в группе острых лимфобластных лейкозов – 3 типа.

FAB-классификация

ОМЛ разделяют на восемь классов:

М_о - ОМЛ с минимальным созреванием клеток - 3 %

М1 - острый миелобластный лейкоз без созревания клеток - 16 %

М₂ - острый миелобластный лейкоз с созреванием клеток - 32 %

М₃ - острый промиелоцитарный лейкоз - 10 %

М₄ - острый миеломоноцитарный лейкоз — 19 %

М₅ - острый моноцитарный лейкоз - 14 %

М₆ - острый эритролейкоз — 6 %

М₇ - острый мегакариобластный лейкоз - менее 1 %.

ОЛЛ разделяется на три класса:

L1 - с малыми размерами бастов;

L2 – с крупным размерами блстов;

L3 – с бластными клетками типа клеток при лимфоме Беркитта.

Хронические лейкозы подразделяются на лейкозы миелогенного и лимфогенного происхождения. Основываясь на количестве лейкоцитов в единице объема крови, лейкозы подразделяют на: лейкемические (количество лейкоцитов выше 60 000); сублейкемические (количество лейкоцитов от 6000-60000); алейкемические (количество лейкоцитов ниже нормы).

ОСТРЫЕ ЛЕЙКОЗЫ

Распространенность.

Острые лейкозы распространенны повсеместно, в разных странах среднегодовой показатель заболеваемости колеблется от 1,8 до 4,3 на 1000000 населения. У взрослых 80% острых лейкозов составляет их миелобластный вариант, у детей до 90% случаев приходится на острый лимфобластный лейкоз.

Клиническая картина.

В течение острого лейкоза можно выделить 3 стадии: начальную, стадию выраженных клинических проявлений и терми­нальную. Начальные проявления заболевания не имеют патогомоничных признаков.

Варианты начальной стадии.

Можно выделить следующие варианты начала острого лейкоза:

1.Острое начало — наблюдается у 50% больных и характеризуется высокой температурой тела (иногда с ознобами), выраженной слабостью, интоксикацией, болями в суставах, болями при глота­нии, болями в животе. Такое начало заболевания, как правило, трак­туют как грипп, ангину, ревматизм, острое респираторное заболевание;

2. Начало заболевания с выраженными геморрагическими явлениями - наблюдается у 10% больных и характеризуется профузным крово­течением различной локализации (носовым, желудочно-кишеч­ным, церебральным и др.);

3. Медленное начало характеризуется развитием неспецифического симптомокомплекса: нарастающей слабостью, прогрессирующим снижением работоспособности, выраженной усталостью, болями в костях, мышцах, суставах, незначительным увеличением лим­фатических узлов, умеренными геморрагическими проявлениями и появлением небольших геморрагии на коже в виде «синяков»;

4.Бессимптомное (скрытое) начало — наблюдается у 5% пациентов, общее состояние больных не нарушается, самочувствие вполне удовлетворительное, при объективном исследовании, как пра­вило, значительных изменений не обнаруживается, правда, иног­да у некоторых больных целенаправленное исследование может выявить незначительное увеличение печени и селезенки. Заболе­вание выявляется при случайном исследовании периферической крови (при заполнении санаторно-курортной карты, прохожде­нии медицинского осмотра при оформлении на работу и т.д.).

Стадия развернутой клинической картины.

Стадия развернутой клинической картины острого лейкоза — разви­вается вследствие интенсивной пролиферации, накопления злокачествен­ных лейкозных клеток и выраженных внекостномозговых проявлений. Больные жалуются на резко выраженную прогрессирующую слабость, быструю утомляемость, боли в костях и суставах, боли в области печени и селезенки, повышение температуры тела, головную боль.

Клиническую симптоматику развернутого периода можно сгруп­пировать в 5 основных синдромов:

• гиперпластический;

• геморрагический;

• анемический;

• интоксикационный;

Иммунодефицитный.

Гиперпластический синдром обусловлен лейкемической инфильтрацией тканей.

Лейкемическая инфильтрация — основной компонент заболевания, и она может произойти во всех органах и системах организма. В ротовой полости лейкозная инфильтрация с последующим некротическим распадом может создать картину гипертрофического гингивита, язвенно-некротического стоматита, тонзиллита.

Лейкемическая инфильтрация лимфатических узлов дает лимфоаденопатию, которая для острого лейкоза не является характерны симптомом (наблюдается чаще у детей, у взрослых больных - в 30-35 % случаев). Лимфатические узлы при остром лейкозе плотные, безболезненные, лишь при присоединении воспалительного процесса они становятся болезненными.

Селезенка и печень так же, как и лимфатические узлы, подвергаются лейкемической инфильтрации лишь у 25 % больных острым лейкозом. Селезенка плотная, безболезненная только в случаях присоединения периспленита или при возникновения инфарктов становится болезненной. Печень увеличивается почти у всех больных, но незначительно — обычно всего на 1-2 см.

Сердечно-сосудистая система

Лейкемическая инфильтрация сердца при остром лейкозе определяется редко. Ее клиническими проявлениями могут быть тахикардия, аритмии, Диффузные изменения на ЭКГ, снижение фракции выброса по данным ЭХО-КГ

Дыхательная система

В легких лейкозные разрастания могут симулировать очаговые специфические и неспецифические изменения. Лейкемические пневмонии не поддаются антибактериальной терапии. Нередко лейкозные разрастания возникают на плевре и напоминают картину сухого плеврита. В терминальной фазе заболевания иногда они переходят в геморрагический экссудативный плеврит.

Желудочно-кишечный тракт

Очень часто при острых лейкозах поражается желудочно-кишечный тракт. Изменения, наблюдаемые в кишечнике, напоминают изменения при брюшном тифе, дизентерии. Лейкемическая инфиль­трация может произойти в любом отделе желудочно-кишечного тракта и в зависимости от степени выраженности и месторасполо­жения явиться причиной развития анорексии, отрыжки, геморрагического поноса и, наконец, «острого живота» (инфильтрирующий аппендицит, кишечная непроходимость).

Мочеполовая система

Иногда начало болезни связывают с гематурией, метроррагией, меноррагией или, наоборот, аменореей. Клиницисты старой школы обращали внимание на приапизм, рассматривая его как выраженный симптом лейкоза. Этот симптом причиняет больным мучитель­ные боли. Он обусловлен лейкемической инфильтрацией и разви­тием лейкоцитарных тромбов в кавернозных пространствах. Лейкемическая инфильтрация яичек встречается при всех острых лейкозах, но чаще при лимфобластных. Инфильтраты могут возникнуть и в почках, что может привести к почечной недостаточности вплоть до анурии.

Кости и суставы

Уже в начале болезни определенная часть больных отмечает тупые боли в суставах и костях (оссальгии). Интенсив­ные боли в костях, более характерные для детей, обусловлены субперикостальными лейкемическими инфильтратами в эпифи­зах.

Нейролейкемия

В последние десятилетия особое значение придается лейкемической инфильтрации в головном мозге, мозговых оболочках и в нервных стволах. Поражение нервной ткани необратимо, поэтому нейролейкемии являются самым грозным осложнением лей­коза. Клиниче­ская картина нейролейкемии ничем не отличается от клиники дру­гих объемных процессов. Вначале у больного возникает головная боль, потом появляются тошнота, рвота. Из объективных симптомов характерны ригидность затылочных мышц, симптом Кернига, I Брудзинского, очаговая неврологическая симптоматика, которая связана с локализацией лейкемического инфильтрата. При остром лейкозе возможна также инфильтрация вещества спинного мозга, дающая, в зависимости от уровня рас­положения, соответствующую неврологическую симптоматику (парапарез ног с расстройствами чувствитель­ности и тазовыми расстройствами). Довольно редким дебютом нейролейкемии может быть изолированное поражение черепных нервов.

Эндокринная система

Нередко и без того тяжелая клиника лейкоза ос­ложняется сахарным диабетом при лейкозном поражении подже­лудочной железы, адиссоновой болезнью в результате поражения надпочечников, микседемой при поражении щитовидной железы и г. п.

Геморрагический синдром является важнейшим проявлением заболевания. Он обусловлен тромбоцитопенисй, повышением проницаемости стенки сосудов, с дефицитом свертывающих факторов. Геморрагический синдром проявляется обширными внутрикожными ми кровоизлияниями, носовыми, желудочными, кишечными, почечными, легочными, маточными, внутрицеребральными кровотечениями.

Анемический синдром - закономерно развивается у всех больных острым лейкозом, обусловлен резким сокращением красного кроветворного ростка в костном мозге, интоксикацией и кровотечениями. Выраженность анемии четко коррелирует со степенью пролиферации лейкозных клеток в костном мозге.

Интоксикационный синдромхарактеризуется выраженной общей слабостью, высокой температурой тела, потливостью (особенно ночью), головной болью, отсутствием аппетита, падением массы тела, атрофией мускулатуры, оссалгиями, тошнотой и рвотой.

Иммунодефицитный синдром характеризующееся развитием различных инфекционно-воспалительных процессов, которые, как правило, принимают тяжелое течение, нередко развивается септическое состояние. Инфекционно-воспалителые заболевания, в первую очередь тяжелые пневмонии, часто приводят к гибели больных.

Однако следует учесть, что лихорадка может быть проявлением манифестации лейкоза. Лихорадка вследствие самого лейкоза (неопластическая лихорад­ка) отличается от инфекционно-воспалительной лихорадки следую­щими особенностями:

• температура тела ежедневно выше, чем 38,0°С;

• длительность лихорадки более 2 недель;

• отсутствуют клинические проявления инфекции;

• отсутствуют аллергические механизмы лихорадки;

• отсутствует положительная терапевтическая реакция на эмпири­ческую антибактериальную терапию;

• быстро исчезает после приема напроксена и других нестероидных противовоспалительных средств;

• посевы крови и мочи на бактерии, грибковую флору, вирусную инфекцию отрицательные;

• программное лечение острого лейкоза цитостатическими средства­ми вызывает стойкую нормализацию температуры тела.

Одной из важнейших особенностей острого лейкоза является дос­таточно быстрое и раннее метастазирование лейкозных клеток, что приводит к развитию внекостномозговых проявлений заболевания.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ДАННЫЕ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Общий анализ крови.

Основными изменениями общего анализа крови при остром лейкозе являются:

• анемия;

• ретикулоцитопения; |

• тромбоцитопения;

• изменение общего количества лейкоцитов — значительное увеличение количества лейкоцитов наблюдается у 15% больных острым лейкозом (более 100 х 10/л) за счет лейкозных клеток (лейкемическая форма лейкоза), у остальных больных количество лейкоцитов в периферической крови может оказаться увеличенным незначительно (сублейкемическая форма) или даже снижено (алейкемическая форма). Таким образом, при алейкемической форме лейкоза наблюдается синдром панцитопении;

• бластемия ;

• уменьшение количества зрелых нейтрофилов;

• феномен «провала» - отсутствие (выпа­дение) промежуточных форм между бластными клетками и зрелы­ми нейтрофильными гранулоцитами, т.е. практически полное отсутствие юных, палочкоядерных лейкоцитов и малое количество сегментоядерных лейкоцитов. В ряде случаев возможно появление в периферической крови молодых клеток, но более зрелых, чем бласты (например, промиелоцитов), однако их количество, а так­же количество следующих за ними более зрелых клеток, невелико и феномен «провала» сохраняется;

• исчезновение эозинофилов и базофилов;

• увеличение СОЭ.

2. Анализ пунктата костного мозга (миелограмма) — является обя­зательным в постановке диагноза острого лейкоза. Следует подчерк­нуть, что содержание бластных клеток в костном мозге являетеся ре­шающим признаком в диагностике заболевания.

Для острого лейкоза характерны следующие данные миелограммы:

• количество бластов составляет 30% и более от числа всех клеток;

• выраженная редукция эритроидного, гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков, что проявляется резким уменьшением коли­чества соответствующих клеток.

3. Трепанобиопсия подвздошной кости производится, когда цито­логический анализ миелограммы не позволяет с уверенностью поста­вить диагноз острого лейкоза. В трепанате обнаруживаются ха­рактерные признаки: гистологическая картина характеризуется наличием недифференцированных бластных клеток; элементы гранулоцитарного ряда и эритробластного ростка бывают почти пол­ностью вытеснены; резко уменьшено содержание мегакариоцитов, или они полностью отсутствуют; костные перекладины атрофичны и уменьшены в количестве.

4. Цитохимическое исследование препаратов стернального пунктата - имеет большое значение для определения различных вариан­тов острого лейкоза, что важно, прежде всего, для выбора метода лечения;

5. Иммунологические и цитогенетические методы исследования, вы­явление поверхностных клеточных антигенов позволяют дифференцировать различные варианты острого лейкоза.