Вирусный гепатит (общие сведения).

Актуальность проблемы вирусных гепатитов (ВГ) с гемоконтактным механизмом передачи (В, Д и С) определяется совокупностью социальных, экономических и эпидемиологических показателей. В течение одного года только от гепатита В (ГВ) в мире погибает почти 2 млн. больных, их них 100 тыс. – от молниеносных форм, еще полмиллиона – от острой инфекции, около 700 тыс. – от хронических гепатитов (ХГ) и цирроза печени (ЦП) и 300 тыс. – от гепатоцеллюлярного рака (ГЦР).

Среди возбудителей внутрибольничных инфекций указанные вирусы являются наиболее угрожаемыми для медицинских работников по частоте заражаемости и заболеваемости, тяжести и длительности течения, хронизации процесса и формированию неблагоприятных исходов в виде ЦП и ГЦР.

К настоящему моменту идентифицировано 7 различных гепатотропных вирусов, из них общепризнанными являются HAV, HBV, HCV, HDV, HEV; роль HGV, TTV в развитии заболевания печени изучаются.

У описанных вирусов существует значительное количество специфических маркеров, выявление которых имеет разное диагностическое значение в зависимости от периода заболевания.

Методы исследования маркеров вирусного гепатита условно подразделяются на две основные группы:

1) серологические, позволяющие выявлять вирусные антигены и антитела к ним в сыворотке крови;

2) молекулярно-биологические, позволяющие: а) обнаруживать вирусную ДНК или РНК в биологическом материале (плазма крови, биопсийный материал); б) определять количество вируса (вирусную нагрузку); в) характеризовать геном вируса (генотипирование, обнаружение мутаций и т.д.).

Серологические методы, к которым относятся иммуноферментный анализ (ИФА), метод иммуноблоттинга, радиоиммунологический анализ (РИА) и другие, основаны на взаимодействии антиген-антитело. Наибольшее распространение получил метод ИФА, который является высокочувствительным и специфичным, а также весьма экономичным.

Молекулярно-биологические методы позволяют специфически обнаруживать и количественно оценить концентрацию вирусных нуклеиновых кислот в биологических жидкостях. К ним относятся метод гибридизации, метод гибридизации с усилением сигнала, полимеразная цепная реакция (ПЦР), лигазная цепная реакция (ЛЦР). Из этих методов широкое распространение получил метод ПЦР, как один из наиболее чувствительных и относительно простых в исполнении.

Вирусы гепатитов представляют собой очень разнородную группу гепатотропных вирусов, принадлежащих к разным семействам и имеющих совершенно разные строение и свойства. Общая характеристика вирусов и их диагностические маркеры представлены в табл. 2.

Таблица 2.

Характеристика вирусов гепатита

Вирус	Семейство	Механизм передачи	Геном	Размер частиц, нм	Диагностические маркеры
ИФА	ПЦР
HAV	Picornaviridae	Фекально-оральный	РНК	27-32	HAAg, aнти-HAV IgM, aнти-HAV IgG	РНК HAV
HBV	Hepadnaviridae	Парентеральный	ДНК		HBsAg, aнти-HBs HBcAg, aнти-HBc IgM, aнти-Bc IgG HBeAg, aнти-HBe	ДНК HBV
HCV	Flaviridae	Парентеральный	РНК	30-80	Aнти-HCV IgM, aнти-HCV IgG	РНК HCV
HDV	Близок к вироидам	Парентеральный	РНК		HDAg, aнти-HDV IgM, aнти-HDV IgG	РНК HDV
HEV	Caliciviridae	Фекально-оральный	РНК	27-34	HEAg, aнти-HEV IgM, aнти-HEV IgG	РНК HEV
HGV	Flaviridae	Парентеральный	РНК		Aнти-HGV E2	РНК HGV
TTV	Circinoviridae	Парентеральный, фекально-оральный	ДНК	30-50		ДНК TTV

На сегодня наиболее актуальными при заболеваниях ме­дицинских работников являются возбудители вирусных ге­патитов В и С. Так, вероятность передачи вируса гепатита В при уколах загрязненными иглами достигает 30% (при ВИЧ-инфекции - 0,5%). Согласно данным исследований, проведенных в за­падноевропейских странах, один из каждых 180 сотрудни­ков медицинских учреждений ежегодно инфицируется ви­русом гепатита В, т.е. около 18 тыс. человек в год, или в среднем около 50 человек в день. Более того, почти еже­дневно один медицинский работник умирает из-за отдален­ных последствий гепатита В - цирроза печени или первич­ного рака печени.

ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ В (HBV).

Вирус гепатита В (частица Дейна) был открыт в 1970 г. Он относится к группе гепадновирусов и представляет собой сферическое образование диаметром порядка нескольких десятков нанометров. В состав вируса входит двуцепочечная кольцевая молекула ДНК (генетический материал вируса) окруженная двойной оболочкой состоящей из белков и жиров. Поверхностные белки вируса носят название HBsAg (австралийский антиген). Помимо этого известны HBсAg (серцевинный антиген) и HBеAg (антиген указывающий на активное размножение вируса). Определение специфических антигенов имеет важное диагностическое значение. Вирус гепатита В чувствителен к повышенным температурам. При температуре 60°С он сохраняется не более 4 часов, а при 100°С разрушается менее чем за минуту. Жирорастворители оказывают губительное воздействие на вирус, разрушая его внешнюю оболочку.

Эпидемиология

Вирусный гепатит В распространён повсеместно. Однако частота заболевания в том или ином регионе значительно варьирует в зависимости от социально-экономического уровня развития региона. В Скандинавских странах заболеваемость гепатитом В не превышает нескольких десятков случаев на 100 000 населения, а в развивающихся странах Центральной Африки и Юго-Западной Азии составляет несколько сотен на 100 000 населения. В странах СНГ этот показатель составляет примерно 18-21 случай на 100 000 населения. Следует отметить что диагностика вирусного гепатита В весьма затруднена в случае стертых и субклинических форм, которые встречаются в 5-6 раз чаще чем формы с выраженными клиническими проявлениями.

Присутствие вируса гепатита В в организме человека не обязательно вызывает развитие заболевания. Такое состояние носит название вирусоносительства. В крови носителей вируса определяется его поверхностный антиген HBsAg, но не определяются маркеры вирусного размножения, равно как и симптомы поражения печени. Этот контингент пациентов является серьёзным источником распространения вируса. По современным данным, около 2 млрд. человек инфицированы вирусом гепатита В, а 300 млн. человек во всём мире являются носителями вируса.

Вирусный гепатит В является основной причиной смертности от вирусных гепатитов. Очень часто наблюдается смешанная инфекция вирусами В и D.

Источником вируса являются больные с хроническими, острыми и субклиническими формами гепатита В, а так же здоровые носители вируса. Передача вируса осуществляется парентерально, т.е. через кровь или её компоненты. Известны естественный и искусственный пути заражения. В естественных условиях передача вируса осуществляется половым путём, а так же во время родов от зараженной матери к ребёнку. Возможно и трансплацентарное заражение плода в 3-ем триместре беременности. Искусственное заражение вирусом гепатита В происходит при использовании не стерилизованных хирургических и стоматологических инструментов, при переливании зараженной крови или плазмы.

Патогенез

Патогенез гепатита В значительно отличается от такового вируса гепатита А, передающегося через загрязненную воду и продукты питания. Количество зараженной крови, достаточной для передачи заболевания, составляет от 0,0005 до 0,001 мл. Вирус гепатита попадает непосредственно в кровь, с током которой заносится в печень. Проникновение вируса в гепатоциты (клетки печени) опосредовано поверхностными белками вируса. Внутри гепатоцита вирус начинает активно синтезировать собственные белки и нуклеиновые кислоты (ДНК и РНК). Часть вирусных белков встраивается в клеточную мембрану гепатоцита. Внутриклеточное размножение вируса само по себе не вызывает разрушение клеток печени. Однако встроенные в мембрану гепатоцитов вирусные белки стимулируют развитие иммунного ответа направленного против зараженных клеток. Разрушение гепатоцитов происходит под действием сенсибилизированных (активированных) лимфоцитов-Т-киллеров. Высвобождаемые в процессе разрушения гепатоцитов клеточные компоненты служат причиной развития аутоиммунной реакции, в следствии которой повреждаются и здоровые гепатоциты.

Клиническая картина

Инкубационный период (то есть время с момента заражения организма до появления первых симптомов заболевания) составляет от 30 до 180 дней. Возможно несколько вариантов клинического развития болезни: острая желтушная форма, безжелтушная и субклиническая форма заболевания.

Желтушная форма проходит несколько последовательных стадий: преджелтушную, желтушную и стадию выздоровления.

Преджелтушная стадия длится от 1-го дня до 1-го месяца и характеризуется прогрессивным ухудшением общего состояния больного, повышением температуры тела, болями в суставах, тошной, рвотой, высыпаниями на коже. Появление желтухи протекает параллельно с ухудшение общего состояния больного. Сначала желтеют склеры глаз, затем слизистые рта, а затем кожа. Моча приобретает тёмную окраску, а каловые массы напротив обесцвечиваются. Желтуха нарастает на протяжении 2-3 недель. В этот период ухудшение общего состояния больного достигает своего максимума. Общая длительность желтушного периода составляет от 2-3 недель до 2 месяцев.

Достигнув пика желтуха постепенно спадает (в порядке обратном появлению), тошнота и рвота прекращаются, общее состояние больного улучшается. Выздоровление взрослых пациентов происходит более чем в 90% процентах случаев. В остальных случаях острый гепатит В переходит в хронический, который может персистировать на протяжении десятков лет и приводить к таким осложнениям как цирроз печени и первичный рак печени (80% всех случаев появляются на фоне инфекции вирусом гепатита В). Безжелтушная и субклиническая формы заболевания протекают стёрто и часто бывают незамеченными самими больными.

При гепатите В чаще (по отношению к гепатиту А) наблюдаются осложнения в виде выраженного холестатического синдрома (застой желчи во внутрипеченочных протоках) и острой печёной недостаточности. Смертность от вирусного гепатита В составляет от 0,4 до 1%. Наиболее тяжелое течение заболевания наблюдается у больных с сопутствующими заболеваниями (сахарный диабет, заболевания почек, язвенная болезнь), у беременных женщин, у лиц злоупотребляющих алкоголем, наркоманов, а так же в случае присоединении инфекции вирусом D (дельта вирус).

Хронический гепатит

Хронический гепатит развивается спустя 6 месяцев после инфицирования у 90% новорожденных, 50% детей и 5% взрослых. Существуют различные формы хронического гепатита В: HBeAg позитивный, носительство и оккультный хронический гепатит. Хронические формы гепатита В протекают стёрто с периодами обострения и ремиссии. Длительное течение хронического гепатита значительно повышает риск развития цирроза печени и первичного рака печени.

Диагностика

Важную роль в диагностике вирусного гепатита В играют клинические симптомы, проявляющиеся в течении заболевания, а также анамнестические и эпидемиологические данные (хирургические вмешательства, переливание крови и т.д.). Однако основным моментом в установлении диагноза является обнаружение в крови больного маркеров вирусного гепатита В: HBsAg, HBeAg, анти-HBsAg и анти-HBcAg. Эти методы позволяют диагностицировать не только активные формы заболевания, но также и формы со стёртым, субклиническим течением, а также вирусоносительство. В желтушный период заболевания повышается уровень трансаминаз и общего билирубина крови.

Лечение

Лечение острых форм вирусного гепатита заключается в госпитализации больного, назначение постельного режима и диеты.

В лечении хронических гепатитов основную роль играют интерферонотерапия с использованием препаратов альфа-интерферона, а так же нуклеозидные аналоги (ламивудин, адефовир и др.). Наиболее эффективными являются схемы смешанного лечения, при которых комбинируются препараты обоих фармакологических групп.

Случаи декомпенсации функции печени (массивное омертвение тканей, цирроз печени) требуют трансплантации печени.

Профилактика

Профилактические меры состоят в избежании проникновения в организм вируса, что достигается строгим контролем за качеством крови и ее компонентов используемых для переливания, стерилизации хирургического и стоматологического инструментария, а также использование одноразовых шприцов и систем для внутривенных вливаний.

Важной профилактической мерой является вакцинация населения против вирусного гепатита В. Благодаря вакцинации развивается стойкий противовирусный иммунитет.

В соответствии с приказом МЗ РФ № 226179 от 3 июня 1996 г. "О введении профилактических прививок против ге­патита В" вакцинопрофилактика гепатита В у взрослых в первую очередь проводится в группах высокого риска зара­жения, в т.ч. у медицинских работников:

• хирурги, гинекологи, акушеры, стоматологи, проце­дурные медицинские сестры, сотрудники отделений гемодиализа, переливания крови, лабораторий, лица, занятые на производстве иммунобиологических препаратов из до­норской и плацентарной крови;

• студенты медицинских институтов и учащиеся средних медицинских учебных заведений.

Вакцина вводится в/м в дельтовидную мышцу плеча по схеме 0-1-6:

- первая вакцинация – в выбранный день по окончании обследования,

- вторая вакцинация - через 1 месяц,

- третья вакцинация - через 6 месяцев после введения 1 дозы. Вакцина характеризуется хорошей переносимостью. По­бочные реакции в месте введения: болезненная эритема, головная боль.

ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ С (HCV).

Этиология. Вирус гепатита С (ВГС) - мелкий РНК-содержащий вирус, относящийся к семейству флавивирусов. Геном ВГС кодирует образование структурных и неструктурных белков вируса. К первым из них относятся: нуклеокапсидный белок C (core protein) и оболочечные (envelope) - E1 и E2/NS1 гликопротеины. В состав неструктурных белков (NS2, NS3, NS4, NS5) входят ферментативноактивные протеины. На все эти белки в организме больного вырабатываются антитела (анти-HCV), которые и определяются иммунохимическими методами. Согласно существующим классификациям выделяют 6, 11 и более генотипов ВГС и более 100 его субтипов. Установлены существенные географические различия в их распространенности. В России чаще всего обнаруживаются генотипы: 1 (a и b), 2a и 3a. С генотипом 1b большинство исследователей связывают случаи заболеваний с высоким уровнем виремии и низким ответом на интерферонотерапию.

Эпидемиология. Источники инфекции, механизм и пути передачи во многом соответствуют ГВ. Источники ГС - больные хроническими и острыми формами инфекции. Наибольшее эпидемиологическое значение имеет парентеральный путь передачи. Чаще всего заражение ВГС происходит при переливании крови и ее препаратов. Считают, что возбудитель ГС является одним из основных этиологических факторов посттрансфузионного гепатита. Нередко инфекция встречается у больных гемофилией. Тестирование доноров, консервированной крови и ее дериватов на ГС является обязательным.

ГС наиболее часто встречается у наркоманов, использующих наркотики парентерально. В настоящее время это одна из самых многочисленных и эпидемиологически значимых групп риска инфицирования ВГС. В разных регионах России обнаружение анти-HCV среди внутривенных пользователей наркотиков составляет 75-83%.

Передача возбудителя в быту при гетеро- и гомосексуальных контактах, от инфицированной матери к новорожденному может иметь место, но реализуется значительно реже, чем при ГВ.

Патогенез. После проникновения в организм человека ВГС, обладая гепатотропностью, реплицируется преимущественно в гепатоцитах. Кроме того, вирус, по современным представлениям, может реплицироваться, как и при ГВ, в клетках СМФ, в частности, в мононуклеарных клетках периферической крови. ВГС обладает слабой иммуногенностью, что определяет замедленный, неинтенсивный Т-клеточный и гуморальный ответ иммунной системы на инфекцию. Так, в острой стадии ГС сероконверсия возникает на 1-2 мес. позже появления признаков цитолиза гепатоцитов (повышения активности АлАТ). Лишь через 2-10 нед. от начала заболевания в крови больных начинают определяться антитела к ядерному (core) антигену классов M, затем G. Однако они обладают слабым вируснейтрализующим действием. Антитела же к неструктурным белкам ВГС в острой фазе инфекции обычно не выявляются. Зато в крови в течение острой стадии болезни (и при реактивации - в хронической) определяется присутствие РНК вируса. Устойчивость ВГС к специфическим факторам иммунитета обусловлена его высокой способностью к "ускользанию" из-под иммунологического надзора. Одним из механизмов этого является реплицирование ВГС с высоким уровнем мутаций, что определяет присутствие в организме множества постоянно изменяющихся антигенных вариантов вируса (квазиразновидности). Таким образом, слабость иммунного реагирования и мутационная изменчивость вируса во многом обусловливают высокий хрониогенный потенциал данного заболевания.

Клиника. Инкубационный период составляет от 2 до 26 недель (в среднем - 6-8 недель). В течении ГС выделяют острую и хроническую стадии болезни. Последняя включает две фазы: латентную и реактивации.

Острая стадия ГС чаще всего протекает в бессимптомной (инаппарантный и субклинический варианты) форме. Своевременная диагностика ее значительно затруднена. Диагноз может быть верифицирован путем индикации HCV-RNA методом ПЦР при наличии серьезных эпидемиологических предпосылок. Манифестное течение острой стадии ГС наблюдается лишь в 10-20% случаев.

Для продромального периода характерны диспепсический синдром (снижение аппетита, тошнота), нередко слабость, недомогание. В периоде разгара желтуха часто отсутствует, а если и развивается, то она умеренно выражена; интоксикация незначительна. Острый ГС протекает гораздо легче, чем ГВ и даже ГА, преимущественно в легкой, редко в среднетяжелой форме, с умеренным повышением активности аминотрансфераз (в 5-20 раз). Однако имеются сведения о фульминантном течении инфекции, особенно у хронических носителей HBsAg. Описаны случаи ГС, осложнившиеся апластической анемией.

Острая стадия ГС может закончиться выздоровлением со стабильным исчезновением HCV-RNA. Однако у большинства больных (в 75-80%) развивается хроническая стадия ГС, при которой латентная фаза чаще всего предшествует фазе реактивации. Продолжительность латентной фазы составляет 10-20 лет. В этот период какие-либо объективные признаки хронического гепатита отсутствуют. В крови больных обнаруживают IgG анти-HCVcore, анти-HCV NS3, NS4, NS5 и периодически - HCV-RNA.

Фаза реактивации обусловлена повышением репликативной активности ВГС и клинически соответствует манифестному течению острой стадии болезни. У больных отмечаются признаки астеновегетативного синдрома, нередко субфебрилитет. Определяются гепатоспленомегалия, волнообразное 2-5-кратное повышение активности аминотрансфераз сыворотки крови и в ряде случаев внепеченочные проявления (см. "Хронические вирусные гепатиты"). Течение фазы реактивации характеризуется повторными, умеренно выраженными изменениями клинико-биохимических показателей. В крови определяются IgM и IgG анти-HCVcore (с преобладанием IgM), анти-HCV NS3, NS4, NS5 и HCV-RNA. Так же как и ВГВ, вирус гепатита С имеет значение в формировании цирроза печени и возникновении гепатоцеллюлярной карциномы.

Диагностика основана на обнаружении суммарных антител, IgM и IgG к ВГС (анти-HCV) с использованием ИФА и иммуноблота, а также РНК ВГС (HCV-RNA) методом ПЦР. Окончательная интерпретация результатов исследования проводится после анализа эпидемиологических и клинико-лабораторных данных. При этом критериями острой стадии ГС являются:

1) наличие эпидданных о времени и обстоятельствах заражения (т.н."точка отсчета");

2) наличие клинико-лабораторных признаков острого гепатита (при отсутствии указаний на подобное в прошлом);

3) обнаружение в крови больных IgM, а затем и IgG анти-HCVcore (с нарастанием их титров в динамике);

4) определение HCV-RNA методом ПЦР.

Условными критериями выздоровления (пастинфекция) являются:

1) наличие острой стадии ГС в анамнезе;

2) стойкое отсутствие клинико-лабораторных признаков заболевания;

3) раннее исчезновение в сыворотке крови IgM анти-HCVcore;

4) стойкое отсутствие в крови HCV-RNA;

5) присутствие в крови лишь IgG анти-HCVcore.

Критериями хронической стадии, протекающей в латентной фазе являются:

1) наличие острой стадии ГС в анамнезе;

2) отсутствие клинико-лабораторных признаков заболевания (при наличии сопутствующей патологии - возможно незначительное повышение активности аминотрансфераз);

3) определение в крови IgG анти-HCVcore и анти-HCV к неструктурным белкам (NS3, NS4, NS5);

4) отсутствие в крови IgM анти-HCVcore и HCV-RNA.

Критериями хронической стадии, протекающей в фазе реактивации являются:

1) наличие острой стадии ГС в анамнезе;

2) наличие клинико-лабораторных признаков хронического гепатита;

3) определение IgG анти-HCV к core и NS;

4) обнаружение в крови IgM анти-HCVcore и HCV-RNA.

Лечение. Базисная и патогенетическая терапия соответствует лечению других вирусных гепатитов. При лечении больных, находящихся в острой стадии ГС, учитывая высокий риск развития хронической стадии может быть назначена противовирусная и иммуноориентированная терапия (см. табл.1). Лечение хронической стадии ГС см. ниже.

Профилактика. Мероприятия, направленные на прерывание путей передачи, такие же, как при гепатите В. Доноры, у которых обнаружены анти-ВГС отстраняются от донорства пожизненно.

Вакцины против ГС не разработаны. Эффективность использования специфического иммуноглобулина изучается.

Каждый случай заражения вирусами В, Д, и С регистрируется и учитывается в соответствии с инструкцией и письмом МЗ РСФСР от 11.01.89 г. № 31-01/16-7 «Об учете и регистрации внутрибольничных инфекций», обсуждается на производственном совещании ЛПУ с анализом причин возникновения и разработкой мероприятий по его профилактике.

В эпидемиологическом очаге по месту работы заболевшего проводится расследование и заполняется карта экстренного извещения (ф. 058/у), которая направляется в территориальный центр ГСЭН по месту жительства больного, где все данные регистрируются в журнале (ф. 060 СЭС). В случа­ях, при которых одновременно заболело 2 и более человек, экстренное извещение составляется на каждого больного.

Диагноз заболевания устанавливает­ся с участием врача-инфекциониста и эпидемиолога. Профессиональный характер заболевания устанавливает центр профессиональной патологии.

Профилактические дезинфекционно-стерилизационные мероприятия, проводимые в ЛПУ относительно предупреждения профессиональных заражений работников вирусами гепатитов В, Д, и С, осуществляются в соответствии с методами, способами и средствами, изложенными в ГОСТе 42-21-2-85, приказах МЗ СССР №408 от 12.07.89 г., МЗ РФ №184 от 16.06.97 г., и методических указаниях №287-113 от 13.12.98 г.