Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
Как только в конце 1960-х годов был предложен механизм специфического нейронального захвата серотонина в ЦНС, появилось новое направление поиска антидепрессантов.
В начале 1970-х годов была разработана технология, позволяющая осуществлять скрининг молекул, которые могли бы селективно ингибировать обратный захват серотонина.
В 1972 году была продемонстрирована способность флуоксетина вызывать селективное угнетение обратного захвата серотонина в синаптосомах крыс.
В декабре 1987 года данный препарат был одобрен для применения в США. Он явился первым представителем новой группы антидепрессантов, включающей также сертралин, пароксетин, циталопрам и флувоксамин.[38] Влияние этой группы препаратов на лечение депрессии трудно переоценить. Например, флуоксетин принимали более 30 миллионов человек. Успех СИОЗС основывался, главным образом, на отсутствии тяжелых побочных эффектов, свойственных циклическим антидепрессантам. Отсутствие антихолинергического, антигистаминергического, анти-α-адренергического и кардиотоксического эффектов, увеличения веса и потенциальной летальности при передозировке обусловили широкое признание этих препаратов как пациентами, так и врачами. Более мягкий спектр побочных эффектов сделал возможным назначение пациентам адекватных терапевтических доз как в остром состоянии, так и при длительной терапии и освободил врачей от необходимости корригировать дозу, а пациентов — от необходимости терпеть постоянное наличие неприятных и опасных побочных эффектов.
СИОЗС также не лишены побочных эффектов, но эти побочные явления переносятся легче, чем при приеме ТЦА. Некоторые пациенты совершенно не испытывают дискомфорта, связанного с ежедневным приемом медикаментов. Побочные явления СИОЗС включают в себя изредка возникающие в начале лечения тревогу и возбуждение, тошноту и прочие гастроинтестинальные симптомы, головные боли при кратковременной терапии и сексуальную дисфункцию и временами возникающую апатию при длительной терапии. Снижение либидо, задержка эякуляции или аноргазмия возникают примерно у трети или более пациентов, получающих СИОЗС. Хотя данные побочные эффекты иногда исчезают самопроизвольно, часто они присутствуют на протяжении длительного времени. При наличии сексуальной дисфункции в качестве альтернативы переходу на препарат другого класса приводятся единичные случаи использования разрекламированных антидотов, включая йохимбин (в дозах от 2,7 мг до 5,4 мг три раза в день), амантадин (100-200 мг/в день), ципрогептадин (4-8 мг/в день, хотя существует риск временной утраты антидепрессивного эффекта), добавление антидепрессантов, не вызывающих сексуальную дисфункцию, например, бупропиона, миртазапина или нефазодона, буспирона, гингко билоба, холинергических средств и даже стимуляторов. Хотя вышеописанные побочные явления свойственны всей группе СИОЗС, некоторые пациенты переносят один серотонинергический антидепрессант лучше другого или побочный эффект исчезает при переводе на другой СИОЗС. Например, число случаев сексуальной дисфункции, развивающейся при приеме пароксетина, выше по сравнению с другими СИОЗС. Хотя для СИОЗС нехарактерно вызывать увеличение веса, особенно при краткосрочном приеме, при длительном применении может отмечаться некоторое увеличение массы тела. Среднее повышение массы тела в первые месяцы лечения пароксетином выше, чем при приеме сертралина или флуоксетина. Вероятность значительного увеличения веса (более 7% от исходного) при длительном приеме пароксетина также выше, чем при прочих СИОЗС. Большинство пациентов, курс лечения которых одним из СИОЗС в прошлом оказался неудачным вследствие непереносимости препарата, в дальнейшем успешно лечатся другим СИОЗС.
Уровень СИОЗС в плазме не обнаруживает корреляции с клинической эффективностью. Следовательно, контроль препарата в крови может применяться лишь для подтверждения приема препарата или для установления возможности безопасного начала терапии ИМАО после отмены СИОЗС.