Принципы клинико-фармакологического подхода к выбору лекарственных средств для лечения заболеваний системы крови и гемостаза (ДВС-синдрома). Клиническая фармакология препаратов.

Классификация гемостатических средств.

Выделяют несколько групп гемостатических препаратов:

- средства местного применения,

- заместительной терапии,

- витамины группы К,

- антидоты гепарина,

- ингибиторы фибринолиза,

- ангиопротекторы.

Местные средства. Представляют собой губку или другой пористый материал, который накладывают на кровоточащую поверхность. Материал может быть пропитан прокоагулянтами (тромбином, фибриногеном, фактором VIII, XIII и т.д.) или веществами, активирующими местный гемостаз (e-аминокапроновая кислота). Препарат способствует локальному образованию фибриновых и смешанных тромбов в артериолах, венулах и капиллярах. Применяют при поверхностных кровотечениях из кожи, носа, прямой кишки, паренхиматозных кровотечениях и других органов.

Средства заместительной терапии. При наследственных коагулопатиях (гемофилии и парагемофилии), приобретенном дефиците плазменных факторов, обусловленных снижением синтеза или потерей (кровопотеря, цирроз печени, гиповитаминоз витамина K, передозировка антикоагулянтов непрямого действия, механическая желтуха), нередко используют для лечения и профилактики препараты, содержащие (или обогащенные) свертывающие факторы крови.

Витамин K. В клинической практике используют 2 производных метилнафтохинонов из различного сырья, обладающих неодинаковой активностью: витамин K1 (конакион) и K3 (викасол).

Фармакодинамика. Витамин K относится к ко-факторам синтеза так называемых K-зависимых свертывающих факторов (фактор II, V, VII, X, IX). При дефиците витамина K или при приеме антикоагулянтов непрямого действия (кумаринов), которые вытесняют нафтохинон из мест синтеза коагуляционных факторов, развивается кровоточивость. Кровоточивость в основном обусловлена нарушением коагуляционного гемостаза. Лишь при глубоком дефиците витамина K (или передозировке кумаринов) гемостаз связан с тромбоцитопатией, обусловленной нарушением взаимодействия фактора III и протромбинового комплекса и повреждением сосудистой стенки.

Витамин K1 при подкожном, внутримышечном и внутривенном введении в дозе 5-10 мг через 30-60 мин увеличивает содержание факторов протромбинового комплекса и останавливает кровотечение. Продолжительность действия — 4-6 ч. Препарат следует вводить 3-4 раза в сутки.

Витамин K3 (викасол) используют внутрь в дозе 0,15-0,3 г 3 раза в сутки, а также внутривенно или внутримышечно 20-30 мг/сут.

Показания: геморрагические диатезы, обусловленные дефицитом витамина К: механическая желтуха, острый и хронический гепатит, цирроз печени, передозировка антикоагулянтов непрямого действия.

Противопоказания: склонность к тромбозу.

Антидоты гепарина. При кровоточивости ограниченное применение нашли антидоты гепарина (протамин сульфат, полибрен), которые связывают гепарин (1 мг протамин сульфата связывает 80-100 ЕД гепарина).

Применяют при гипергепаринемии, вызванной неправильным применением антикоагулянтов или после операции с искусственным кровообращением, по 50-100 мг внутривенно медленно или внутримышечно. У новорожденных используют дозы с учетом того, что 1 мг препарата инактивирует 100 ЕД гепарина.

Показания: гипергепаринемия, гипергепаринемические и сходные с ними геморрагические диатезы.

Противопоказания: шок, надпочечниковая недостаточность, тромбоцитопения.

Ингибиторы фибринолиза. К этим препаратам относят e-аминокапроновую (eАКК), парааминобензойную (ПАБА) и аминометанциклогексановую (АМСНА) кислоту, а также естественные ингибиторы кининовой системы и протеаз — контрикал (трасилол), гордокс.

Фармакодинамика ингибиторов фибринолиза заключается в подавлении плазминогена, плазмина, активации фактора XII, кининовой системы. Ингибиторы фибринолиза способствуют стабилизации фибрина и его отложению в сосудистом русле, опосредованно индуцируют агрегацию и адгезию тромбоцитов и эритроцитов. Препараты быстро всасываются в кишечнике и выводятся почками, при внутривенном введении также быстро элиминируются с мочой.

eАКК применяют внутрь каждые 4 ч в дозе 2-3 г. Общая суточная доза 10-15 г. Вводят также внутривенно капельно по 0,5-1 г на изотоническом растворе каждые 4-6 ч. У новорожденных доза eАКК — 0,05 г/кг в сутки внутривенно капельно 1 раз в сутки.

Показания: кровотечение из различных органов и тканей, обусловленные гиперфибринолизом, в том числе в связи с ДВС-синдромом, при циррозе печени, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки; маточных, легочных, почечных кровотечениях; тромбоцитопении; гемофилии. Применяют также с профилактической целью при гемофилии.

Противопоказания и ограничения: склонность к тромбозу и эмболии, болезни почек с хронической почечной недостаточностью, тяжелые формы ИБС и ишемической болезни мозга, беременность.

ПАБА также относится к ингибиторам фибринолиза, но более мощного действия. Показания и противопоказания те же, что и у АКК.

Применяют по 50-100 мг внутривенно или в тех же дозах внутрь 2-3 раза в сутки.

АМСНА еще более мощный ингибитор фибринолиза. Применяют так же, как и предыдущий препарат.

Контрикал и трасилол (как ингибиторы фибринолиза) используют у новорожденных в дозе 500 ЕД/кг в сутки внутривенно однократно.

Принципы клинико-фармакологического подхода к выбору лекарственных средств для лечения кожных заболеваний (экземы, дерматита, аллергического дерматита). Клиническая фармакология препаратов.

Для общего лечения дерматозов наиболее часто применяют следующие группы медикаментов:

- противомикробные - с учетом спектра воздействия на разные патогенные микроорганизмы применяют антибиотики, фторхинолоны и сульфаниламидные препараты. К фторхинолонам относятся ломефлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин и др. Чисто средств этого класса быстро увеличивается. Они обладают широким противомикробным спектром с воздействием на хламидии, микоплазмы, боррелии и риккетсии. Преимущественное воздействие фторхинолоны оказывают на грамотрицательные микроорганизмы. Следует учитывать фотосенсибилизирующее действие на организм многих препаратов этого класса. При инфекции кожи, вызванной неотрицательной и анаэробной микробной флорой, применяют метронидазол (трихопол). Этот же препарат назначают при лечении розацеа и лейшманиоза кожи.

- противогрибковые и противовирусные средства - фунгицидным действием обладают производные триазола (итраконазол и флуконазол) и аллиламина (тербинафин). Широко применяется в лечении дерматофитий итраконазол (Орунгал). Препарат накапливается в роговом слое кожи, имеет широкий спектр противогрибкового действия. Помимо дерматофитов он подавляет рост плесневых и дрожжеподобных грибов рода Candida, возбудителей ряда глубоких микозов (хромомикоза, гистоплазмоза, споротрихоза, бластомикоза и др.). При его назначении следует учитывать возможность дисфункции желудочно-кишечного тракта, гепатотоксического действия, развития токсидермии. Не менее широко применяют тербинафин, который по эффективности воздействия на дерматофиты конкурирует с Орунгалом. Тербинафин подавляет метаболизм стеролов в клеточной мембране грибов, оказывая фунгицидное и фунгистатическое действие. Его спектр противогрибкового действия несколько меньше, чем у итраконазола, однако переносимость препарата высока: отсутствует гепатотоксичность, не угнетается функция кроветворения, изредка наблюдают дисфункцию желудочно-кишечного тракта и токсидермию. Противокандидозным действием обладают полиеновые антибиотики: леворин, натамицин (пимафуцин), нистатин, амфотерицин-В. Все они, кроме амфотерицина-В, практически нерастворимы в воде, плохо всасываются в кишечнике, поэтому их резорбтивное действие в обычных дозировках выражено слабо.

Противовирусные средства

Наибольшее распространение в дерматологии получили химиопрепараты, являющиеся производными аномальных нуклеозидов и оказывающие вирусостатическое и вирусоцидное действие на возбудителей простого и опоясывающего герпеса. К ним относятся ацикловир, валацикловир и фамцикловир. По сравнению с ацикловиром, два новых препарата имеют более высокую биодоступность и обеспечивают более длительное противовирусное действие при 1-2-кратном приёме в сутки. Все они являются препаратами первого выбора для лечения больных опоясывающим лишаем и распространёнными и рецидивирующими формами простого герпеса. Важно помнить, что эти препараты не оказывают противовирусного действия при латентной вирусной инфекции. В качестве противовирусных средств также применяют видарабин и рибавирин. Они являются синтетическими аналогами нуклеозидов, превращаются в клетках в моно-, ди- и трифосфат, которые обладают противовирусной активностью и тормозят синтез вирусных ДНК и РНК. Поэтому спектр противовирусного действия у них шире. При назначении рибавирина и видарабина следует учитывать побочное действие: нарушение сна, депрессию, гемолитическую анемию, аллергические реакции и нарушение функции щитовидной железы.

В ряде случаев на одном из этапов лечения вирусных заболеваний кожи назначают индукторы интерферона. Они представляют собой сборную группу природных и синтетических соединений, которые стимулируют образование интерферона в организме пациента. К ним относятся циклоферон, неовир, амиксин и др.

- глюкокортикостероиды – в настоящее время в дерматологии применяют синтетические аналоги гормонов коры надпочечников (кортизона и гидрокортизона): преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолон, дексаметазон и др. Они оказывают выраженное противовоспалительное, иммуносупрессивное и противоаллергическое, а также антипролиферативное действие на организм.

Сильное противовоспалительное действие глюкокортикостероидов почти универсально; они подавляют воспаление, обусловленное аллергическими (иммунологическими) реакциями, а также вызванное инфекционными, физическими или химическими факторами.

Иммуносупрессивное и противоаллергическое действие глюкокортикостероидов вызывается преимущественно лизисом Т-лимфоцитов, подавлением активности макрофагов, иммунных комплексов и комплемента.

Антипролиферативное действие кортикостероидов обусловлено подавлением синтеза дезоксирибонуклеиновых кислот, уменьшением числа клеточных митозов, торможением синтеза коллагена фибробластами.

Такое многостороннее воздействие на организм глюкокортикостероидов приводит, помимо желаемого, к многочисленным нежелательным последствиям (осложнениям), самые тяжёлые из которых могут привести к смерти. Наиболее важными из них для врача являются: развитие бактериальной, грибковой или вирусной инфекции из-за иммунодепрессивного состояния, развитие пептических язв желудка и двенадцатиперстной кишки, кушингоидный синдром, стероидный диабет, гипертензия, гиперкоагуляция, нарушение водно-солевого баланса в организме (гипокатиемия, гипокальциемия и остеопороз, задержка солей натрия и воды в организме), нарушение психики больного, катаракта, атрофия мышц, атрофические полосы на коже, пурпура, стероидные угри и гипертрихоз и др. Поэтому кортикостероиды следует назначать для лечения тяжёлых, опасных для жизни или неуклонно прогрессирующих дерматозов при регулярном контроле врача. Его умение предусмотреть и своевременными назначениями предупредить или ослабить перечисленные выше осложнения во многом определяет успех лечения больного. Терапию глюкокортикостероидами проводят после установления окончательного диагноза дерматоза и всестороннего обследования больного, поэтому явное предпочтение имеют стационарные условия.

При назначении кортикостероидов необходимо помнить, что эффективность лечения повышается, если суточная доза гормона распределяется в соответствии с физиологическим ритмом секреции гормонов корой надпочечников. Максимальную дозу кортикостероидов (обычно 2/3 суточной дозы) дают после еды утром, остальную 1/3 - днем. Нередко начинают лечение с ударной дозы (100-300 мг преднизолона или эквивалентная доза другого препарата). Это показано при аутоиммунных буллёзных дерматозах. При наступлении ремиссии заболевания дозу препарата постепенно снижают до поддерживающей, иногда отменяют. Следует помнить, что резкая отмена кортикостероидов приводит к развитию нежелательного синдрома отмены. При этом в тяжёлых случаях у больного развиваются анорексия, тошнота и рвота, в дальнейшем беспокоят артралгии и миалгии, головная боль, слабость, лабильность настроения, летаргия.

- антигистаминные препараты - в дерматологии применяют преимущественно антагонисты Н1-гистаминовых рецепторов, или так называемые Н1-блокаторы. Они имеют структурное сходство с гистамином, что делает возможным конкурентно замещающее их действие на рецепторы. Принципиально различают классические (1 поколение) антагонисты Н-гистаминовых рецепторов и II поколение подобных препаратов, не обладающих седативным действием.

Классические антигистаминные препараты отличаются высокой липофильностью, вследствие чего они легко проникают через гематоэнцефалический барьер и оказывают нежелательное действие на центральную нервную систему (сонливость, снижение памяти, замедленность реакций и т. д.). К ним относятся димедрол (дифенгидрамин), диазолин (мебгидролин), супрастин (хлоропирамидин), пипольфен (прометазин), тавегил (клемастин), перитол (ципрогептадиен), фенистил (диметинден).

Препаратами II поколения антагонистов H-гистаминовых рецепторов являются гисманал (астемизол), семпрекс (акривастин), кларитин (лоратадин), гистадин (терфенадин), зиртек, цетрин (цетиризин), кестин (эбастин), телфаст (фексофенадин), эриус, ламилан (дезлоратадин). У них отсутствует седативный эффект, что позволяет назначать перечисленные препараты амбулаторно лицам, которым нужно сохранить внимание и сосредоточенность. Антигистаминные препараты II поколения отличаются также отсутствием тахифилаксии (привыкания) и более длительным действием. Это позволяет применять препараты в течение месяца (иногда более) при однократном приёме в сутки. В обычных терапевтических дозах наиболее сильно подавляет реакцию на гистамин цетиризин. В дерматологии они наиболее эффективны при дерматозах, в патогенезе которых основную роль играет аллергическая реакция немедленного типа: крапивнице, анафилактических реакциях, реакции на укусы насекомых и др. Однако их с успехом применяют и при других аллергодерматозах, лечении различных форм мастоцитоза и др.

- ретиноиды - ретиноиды представляют собой синтетические аналоги витамина А - ретиноевой кислоты (третиноина). Отдельные препараты этой группы нашли применение исключительно в дерматологии. В лечебную практику прочно вошли изотретиноин (роаккутан) при лечении тяжёлых форм вульгарных и розовых угрей, а также ацитретин (неотигазон) при тяжёлых формах псориаза и других нарушениях ороговения. Побочное действие ретиноидов весьма разнообразно и по существу соответствует проявлениям гипервитаминоза А. Раньше и чаще всего развиваются хейлит и сухость слизистой оболочки рта, носа, глаз. Возможны скарлатиноподобное отслоение рогового слоя на ладонях и подошвах, шелушение и истончение кожи. При длительном приёме больших доз ретиноидов возможны изменения в гемограмме, повышение уровня печеночных ферментов, липидов сыворотки, гиперостозы, остеопороз и др. Абсолютным противопоказанием к применению ретиноидов является беременность из-за тератогенного эффекта.

- цитостатические и иммуносупрессивные препараты - цитостатики в зависимости от места приложения действия могут либо селективно блокировать отдельные фазы клеточного цикла, либо нарушать метаболизм клетки независимо от фазы цикла. Недостатком всех подобных препаратов является их токсичность и для здоровых клеток организма, в особенности для быстро пролиферирующих тканей (костного мозга, эпителия тонкого кишечника, матрикса волос и канальцев яичек). В дерматологии чаще применяют алкилирующие препараты и антиметаболиты, которые назначают для лечения лимфопролиферативных заболеваний кожи и злокачественных опухолей. Из алкилирующих препаратов, нарушающих синтез ДНК и РНК или обмен нуклеиновых кислот в клетках опухоли, широко применяют проспидин, циклофосфан и циклофосфамид. Обычно их сочетают с глюкокортикостероидными гормонами или другими цитостатиками при лечении лимфом кожи, болезни Капоши, саркоидоза, пемфигуса и др. Из группы антиметаболитов в дерматологии применяют метотрексат, который является антагонистом фолиевой кислоты, и меркаптопурин. Их назначают при буллёзных дерматозах, тяжёлых формах псориаза, дерматомиозите и др.

Одновременно некоторые цитостатические препараты в более низких дозах оказывают супрессивное действие преимущественно на иммунную систему, поэтому их назначают для лечения аутоиммунных заболеваний. Из препаратов, которые действуют иммуносупрессивно, в дерматологии чаще применяют азатиоприн и циклоспорин. Они действуют как антипролиферативно, так и иммуносупрессивно, оказывая влияние на Т- и В-лимфоциты. Поэтому их назначают при тяжёлых и резистентных формах псориаза, системной красной волчанке и склеродермии.

При назначении тех или иных средств общего воздействия необходимо помнить о лекарственных взаимодействиях (потенциально опасных лекарственных комбинациях). К ним относят сочетания антигистаминных препаратов со снотворными, транквилизаторами, седативными средствами и нейролептиками (аминазин) или комбинацию сульфаниламидов с оральными антидиабетическими средствами, диаминодифенилсульфона с метотрексатом и рифампицином и др. Не следует также назначать глюкокортикоидные гормоны с вакцинами, анестетиками и симпатомиметиками (адреналин, эфедрин), а салицилаты с индометацином, метотрексатом, 6-меркаптопурином и оральными антикоагулянтами.

Наружные фармакологические средства

Фармакологические средства вводят в наружные лекарственные формы для того, чтобы придать им новые химиотерапевтические свойства и усилить физическое действие на кожу самой формы. Поэтому название лекарственной формы определяется фармакологическим средством, входящим в её состав. По преимущественному действию на кожу выделяют следующие группы фармакологических средств:

- противовоспалительные,

- противозудные,

- разрешающие,

- кератолитические,

- противомикробные и антисептические,

- фунгицидные,

- противопаразитарные,

- прижигающие (разрушающие).

К противовоспалительным препаратам относятся вяжущие средства, ихтиол и нафталан, ингибиторы кальциневрина, глюкокортикостероиды. Вяжущие средства широко применяют в форме примочек и влажно-высыхающих повязок при остром воспалении с мокнутием. К ним относятся: 1-2% растворы таннина и резорцина, 0,25% раствор нитрата серебра, 0,1% сульфат меди или цинка, ацетат алюминия и др. Они осаждают белки экссудата и образуют тонкую пленку из плотных альбуминатов, которая защищает от раздражения нервные окончания в коже. В результате уменьшаются болевые ощущения, уплотняются клеточные мембраны, ослабляются местные сосудистые рефлексы, что обусловливает сужение сосудов и ослабление воспалительной реакции. Ихтиол и нафталан (в концентрации до 5% и до 10% соответственно) оказывают слабое противовоспалительное действие, так как, подобно вяжущим средствам, уменьшают чувствительность нервных рецепторов кожи. Так, 2% ихтиол (растворимый в воде продукт переработки сланцев) в форме примочки или «болтушки» применяется для лечения острых воспалительных процессов. При подострых воспалительных процессах 2-5% ихтиол или нафталан (продукт переработки нафталанской нефти) применяют в форме пасты.

Ингибиторы кальциневрина.

Эта группа представлена двумя препаратами: пимекролимус и такролимус. Пимекролимус (элидел) оказывает селективное действие на Т-лимфоциты и тучные клетки. В отличие от топических стероидов, не вызывает атрофии кожи и может использоваться с раннего детского возраста. Препарат высокоэффективен при лечении лёгких обострений атопического дерматита, особенно при локализации высыпаний на коже лица и передней поверхности шеи. При более тяжёлых обострениях болезни показаны короткие курсы топических стероидов с последующим назначением элидела.

Глюкокортикостероиды

Глюкокортикостероиды наружно широко применяют в дерматологии в форме мази, крема, аэрозоля и лосьона при остром, подостром и хроническом воспалении. Они обладают противовоспалительным, противозудным, иммуносупрессивным и антипролиферативным действием.

Глюкокортикостероиды при нанесении непосредственно на кожу позволяют создать особенно высокую концентрацию действующего вещества в патологическом очаге и одновременно уменьшить опасность побочного действия. Среди препаратов, содержащих в качестве действующего начала только глюкокортикостероиды, наиболее часто используются обладающие сильным действием: бетаметазон (Целестодерм-V), клобетазол (дермовейт), флуметазон (локакортен), флукорталон (ультралан), флуоцинолон (синафлан, Синалар, Флуцинар) и др. Кроме того, применяются препараты, обладающие средне-сильным и слабым действием. Ряд используемых в дерматологии препаратов являются комбинированными и содержат, помимо глюкокортикостероидов, другие действующие начала. Наиболее часто необходимы комбинации глюкокортикостероидов с веществами, обладающими противомикробным, противомикотическим и кератопластическим действием. В таких препаратах из сильнодействующих глюкокортикостероидов используются бетаметазон (Целестодерм-V с гарамицином, Дипрогент, Дипросалик, Тридерм), флуметазон (Лоринден А, Лоринден С), флуоцинолон (Синалар К, Синалар Н, Флуцинар Н).

При выборе препарата обязательно должны использоваться такие критерии, как его активность, отсутствие резорбтивного действия и минимальность местных побочных эффектов. Дерматолог должен уметь прогнозировать быстроту купирования обострения, длительность применения, возможность формирования местной стероидной зависимости.

При выборе основы (носителя) для глюкокортикостероидного компонента учитывают состояние кожи (себорея, себостаз), остроту дерматоза, а также проницаемость, обусловленную локализацией и характером патологического процесса.

Препараты глюкокортикостероидов могут наноситься на кожу в виде крема, мази или лосьона, а также вводиться внутрикожно. Основа современных топических стероидов, производимых ведущими мировыми фирмами, обладает кислым уровнем рН, что благоприятно сказывается на состоянии кожи и препятствует активизации патологической бактериальной флоры. Для снижения вероятности нежелательных эффектов местной терапии глюкокортикостероидами рекомендуется:

1) применять минимальную частоту аппликаций глюкокортикостероидов - не назначать препарат в дозах, превышающих для сильных препаратов 30 г в неделю, средних - 50 г в неделю и слабых - 200 г в неделю, при общей продолжительности лечения более чем 1 месяц;

2) по возможности избегать применения глюкокортикостероидов на кожу лица, ладоней и подошв;

3) чередовать участки воздействия при использовании высокоактивных препаратов глюкокортикостероидов;

4) не использовать препараты глюкокортикостероидов наружно при герпетических поражениях кожи;

5) в случае необходимости использования глюкокортикостероидов при лечении микотических или пиококковых поражений кожи (с выраженной экссудативной реакцией) обязательно использование комбинированных препаратов, содержащих противогрибковые и противомикробные средства.

Всасывание глюкокортикостероидов через кожу зависит от места аппликации, лекарственной формы и усиливается при применении окклюзионных повязок. Одновременное применение мочевины и димексида увеличивает всасывание топических глюкокортикостероидов. При длительном наружном применении кортикостероидов без учета перечисленных выше условий возможно появление системного воздействия: подавление биосинтеза эндогенного кортизола.