Краткая история науки о микробах
Ни до, ни после голландский город Делфт не знал такого расцвета, как во второй половине XVII века. Здесь открылось новое и прибыльное производство имитации китайского фарфора – так называемого делфтского фаянса. Великий художник Ян Вермеер создавал свои полотна, которые через несколько сотен лет после его смерти станут одними из самых дорогих в истории живописи. Но важнее всего оказалось хобби торговца тканями по имени Антони ван Левенгук.
Сын мастера-корзинщика, ван Левенгук нанялся на работу в галантерейную лавку, где впервые увидел увеличительное стекло, с помощью которого выявляли дефекты товара. Это стекло заинтересовало молодого человека гораздо больше, чем сами ткани. Постепенно ван Левенгук научился сам выдувать стекло и шлифовать линзы, и это позволило ему заглянуть в самые потаенные уголки мира. В каплях воды он увидел крошечные существа, которых назвал “анималькули” – “маленькие зверушки”. Это стало началом микробиологии.
Одновременно был положен конец нескольким весьма пагубным заблуждениям медицины – пусть пройдет еще лет двести, пока это станет общеизвестным. Во времена Левенгука возникновение болезней приписывалось так называемым “телесным сокам” либо “дурным миазмам”. Телесные соки представляли собой нечто вроде комбинации химических элементов, гороскопа и диагностической диаграммы. Идея заключалась в том, что четыре основных элемента природы – земля, огонь, вода и воздух – напрямую соотносятся с четырьмя темпераментами и четырьмя телесными жидкостями: земля = черная желчь; огонь = желтая желчь; вода = флегма; воздух = кровь. Считалось, что недомогания и нервные расстройства вызываются дисбалансом этих соков. Следовательно, лечение заключалось в восстановлении баланса, назначении кровопускания, клизм, банок или (если кому повезет) диеты.
В то же время считалось, что болезни распространяются посредством миазмов, или “дурного воздуха”, наподобие того, который исходит от разлагающихся тел или от болот. По сравнению с идеями сверхъестественного вмешательства и божественного наказания теория о соках и миазмах не только звучала разумно, но и предлагала вполне практичные и полезные советы: например, рекомендацию избегать ночного ветерка с болот – и это работает, даже если вы не знаете, что болезни разносят комары. Слово “малярия” происходит от словосочетания mala aria : на средневековом итальянском это как раз и означает “дурной воздух”. К сожалению, теория все равно была ошибочной.
В 1670-х годах, вооружившись своим микроскопом, Левенгук открыл механизм распространения болезней. Одной из его первых идей было сравнить “маленьких зверушек” изо рта у тех, кто регулярно чистит зубы, и тех, кто никогда этого не делает. Вначале он исследовал соскобы со своих собственных зубов и с зубов двух женщин – как считалось, своей жены и дочери (сегодня ни один университетский наблюдательный совет наверняка не одобрил бы такой выбор). Затем он нашел на улицах Делфта двух мужчин, которые клятвенно заверили его, что ни разу в жизни не чистили зубы. На основании образцов, полученных от этих людей, был составлено первое в мире описание бактерий, живущих в человеческом теле. Примерно десять лет спустя Левенгук уже знал, что в разных частях тела обитают разные микробы и что микробы детей отличаются от микробов взрослых. Изучая свои испражнения во время приступов диареи, Левенгук даже сумел показать, что определенные микробы ассоциируются с определенными заболеваниями, и дал описание организма, который в дальнейшем был распознан как лямблия (Giardia ) – род паразитов-эукариотов, вызывающих, как известно многим поколениям любителей природы Северной Америки, “бобровую лихорадку”, или лямблиоз. Левенгук также стал первым, кто рассмотрел в микроскоп человеческую сперму. Это было значительным достижением, хотя современники ученого относились к этому достижению неодобрительно – несмотря на все заверения Левенгука, что материал собран им с собственного супружеского ложа, а не добыт в результате “непотребных актов”.
Мысль о том, что болезни вызываются некими заразными веществами, которые могут передаваться от человека к человеку, высказывалась и до Левенгука. Почему же его открытие не привело к немедленному созданию микробной теории инфекции? Во-первых, при том уровне увеличения, который он использовал, было трудно отличить одних микробов от других. Во-вторых, Левенгук, может быть, и давал кому-то заглянуть в свои микроскопы, но он не продавал их и никому не открывал секрета изготовления самых сильных на то время в мире линз, который так и унес с собой в могилу.
Развитию микробной теории помешала другая распространенная и казавшаяся в то время убедительной теория: самопроизвольного зарождения жизни. Считалось, что жизнь может возникать из неживых материалов: черви самозарождаются из почвы, личинки – из мяса, и все это происходит с такой же легкостью, как на лепестке появляется капля росы. С точки зрения этой теории на микроорганизмы – при всех их различиях при разных заболеваниях – можно было не обращать внимания. Наоборот, их можно было считать не причиной, а результатом болезни, очередным симптомом, вроде сыпи или нагноения.
Прошло еще почти двести лет, прежде чем все элементы головоломки сложились в цельную картину – современную теорию инфекционных заболеваний.
В 1847 году венгерский врач Игнац Земмельвейс представил свое новаторское исследование лихорадки у детей, показав, что смертность новорожденных уменьшается в разы, если врач стерилизует руки между вскрытием и родовспоможением. Но коллеги Земмельвейса высмеяли его открытие, он потерял свою должность в акушерской клинике Вены и в конечном итоге оказался в психиатрической лечебнице, где его били и где он – ирония судьбы! – вскоре подцепил какую-то смертельную инфекцию.
Через семь лет после открытия Земмельвейса английский врач Джон Сноу обнаружил, что холера распространяется с питьевой водой, а вовсе не посредством “миазмов”, как считалось ранее. Сноу, проследил происхождение вспышки холеры в Лондоне, и эти поиски привели его к водоразборной колонке на Брод-стрит. Колонку закрыли, хотя – бюрократия всегда и везде бюрократия – произошло это уже в самом конце эпидемии. Позднее специальный комитет отверг все теории Сноу, заявив, что “невозможно сомневаться” в том, что вспышки холеры вызываются миазмами[101]. Французский химик и микробиолог Луи Пастер предложил механизм, который объяснял все предыдущие наблюдения. В 1859 году Пастер показал, что стерильный питательный бульон в герметичной колбе не может самопроизвольно генерировать жизнь: микробные колонии начали расти, только когда герметичность была нарушена и в колбу попал содержащий микроорганизмы воздух, – этот эксперимент дал нам микробную теорию болезней.
В 1865 году, познакомившись с трудами Пастера, британский хирург Джозеф Листер разработал антисептические методы, которые резко увеличили вероятность выживания его пациентов и в сочетании с антибиотиками – они будут открыты только в первой половине XX века – по сути, сделали возможной современную хирургию.
В 1877 году Роберт Кох впервые сформулировал правила, позволяющие связать конкретного микроба с конкретным заболеванием. Идея немецкого бактериолога заключалась в том, что для того, чтобы доказать микробную природу заболевания, нужно выделить микроорганизм, который всегда присутствует у больных и отсутствует у здоровых людей. После этого нужно вырастить чистую культуру “подозреваемого” микроба и использовать образец этой культуры, чтобы заразить здорового человека. Затем, для окончательной уверенности, следует взять образец у этого нового зараженного и вырастить из этого образца новую культуру, которая совпадала бы с исходным микробом.
Если вы можете подтвердить микробную природу болезни в соответствии со всеми правилами Коха, это неоспоримое доказательство. Но это не так-то легко сделать. Даже если вам удастся найти добровольцев, готовых заразиться, невозможно найти университет, наблюдательный совет которого разрешил бы вам такой эксперимент. Вот почему такое значение имеют современные технологии секвенирования ДНК. Они позволяют открыть множество обитающих в нас микроорганизмов без того, чтобы подвергать опасности добровольцев или выращивать культуры в пробирке.
Как взломать микробиом?
Учитывая все, что наш микробиом делает с нами и для нас, хочется спросить: можем ли мы создать с его помощью улучшенную версию самого себя?
Мы просто обязаны это сделать. Ведь мы постоянно изменяем свой микробиом. Если вы меняете соотношение растительной и животной пищи в своем рационе, уменьшаете или увеличиваете потребление алкоголя, то тем самым вы уже его изменяете. Вы меняете свой микробиом, даже когда пользуетесь антибактериальным мылом или проходите курс лечения антибиотиками.
Но что, если делать это целенаправленно? Какой могла бы быть ориентированная на микробов медицина?
Попробуйте думать о микробиоме как о собственном газоне[102]. Пусть это будет нормальный, здоровый газон, с некоторым даже разнообразием – допустим, помимо травы, на нем растет немного клевера. Чтобы поддерживать газон в порядке и чтобы травы было больше, чем клевера, вы решите внести удобрение.
И здесь на сцене появляются пребиотики.
Пребиотики
Вполне возможно, что вы никогда о них не слышали, но пребиотики – это те же удобрения для ваших микробов: они обеспечивают последних необходимыми питательными веществами, которые благоприятствуют определенным видам. В основном пребиотики – это растворимые углеводы, такие как фруктаны (например, инулин, лактулоза и – вкусное название! – галактоолигосахарид), входящие в состав некоторых фруктов и овощей. Эти углеводы ферментативно расщепляются бактериями толстого кишечника, такими как Ruminococcus gnavus , с образованием короткоцепочечных жирных кислот наподобие бутирата, которые обеспечивают питание клеток оболочки кишечника[103]. Считается, что, стимулируя развитие полезных микроорганизмов, пребиотики воспроизводят некоторые преимущества естественной диеты с высоким содержанием клетчатки, похожей на диету наших предков.
К сожалению, единого определения пребиотиков не существует. Согласно Международной научной ассоциации по пробиотикам и пребиотикам, пребиотики – это “неперевариваемые вещества, которые обеспечивают благоприятное физиологическое действие на организм хозяина путем селективного стимулирования преимущественного роста или активности ограниченного числа бактерий, присущих данному организму”[104].
Было выполнено несколько рандомизированных контролируемых клинических испытаний[105]пребиотиков (подобные исследования дают самые надежные результаты), и эти испытания показали определенный успех при лечении болезни Крона[106], запора[107], резистентности к инсулину[108]. Однако большинство клинических исследований на сегодняшний день еще находятся на стадии доказательства безопасности, и число участников обычно слишком мало, чтобы делать достоверные выводы.
Пробиотики
Итак, ваш газон какое-то время выглядел прекрасно, но потом случилось что-нибудь ужасное: его залило водой или он зарос сорняками. Что делать? Скорее всего, предстоит его выборочно пересеять.
Пробиотики – в большинстве своем бактерии, которые естественным образом обитают в кишечнике человека или в таких ферментированных продуктах, как йогурт. В основном это разные виды молочнокислых и бифидобактерий родов бифидобактериум (Bifidobacterium ) и лактобациллус (Lactobacillus ). Пробиотиками называют живые организмы, которые при приеме в определенных количествах полезны для здоровья. Еще их называют “хорошими” или “полезными” бактериями. Пробиотики можно купить в виде пищевых добавок, молочнокислых продуктов или суппозиториев. Некоторые пробиотические продукты содержат один-единственный штамм бактерий, другие – целый коктейль из разных видов бактерий и грибков. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA ) пока не одобрило ни одной заявки на пробиотические продукты, поэтому в США они сейчас продаются как пищевые добавки.
Было проведено довольно много клинических испытаний пробиотиков, особенно в последние годы в связи с успехами в расшифровке микробиома. Наиболее надежными можно считать данные, доказывающие профилактические и терапевтические эффекты пробиотиков при лечении диареи у детей[109]и синдрома раздраженного кишечника у взрослых[110]. Есть также перспектива у профилактики и лечения острого кишечного заболевания недоношенных новорожденных – некротического энтероколита. Другие потенциальные сферы применения пробиотиков – лечение ожирения, снижение уровня холестерина, а также регулирование синдрома раздраженного кишечника.
Среди целого ряда возможных эффектов от применения пробиотиков можно назвать выработку антимикробных соединений и ограничение вредных бактерий путем конкуренции за питательные вещества и пребиотики. Что интересно, пробиотикам не обязательно выживать, чтобы добиться положительного эффекта, – иногда они изменяют бактерии, просто проходя по желудочно-кишечному тракту[111].
Сегодня основная проблема состоит в том, что шумихи и рекламы вокруг пробиотиков гораздо больше, чем надежных исследований.
Не приходилось ли вам заглядывать в последнее время в отдел пищевых добавок в вашем супермаркете? Возможно, магазин органических продуктов рядом с моим домом в Боулдере – нетипичный пример, но в нем целая стена отведена микробам, которые, как предполагается, способны улучшить состояние вашего кишечника. К сожалению, настоящих доказательств того, что какой-либо из этих штаммов будет работать, почти нет. Хотя принципы, согласно которым отбирали и выделяли эти штаммы, вполне убедительны (например, они производят короткоцепочечные жирные кислоты, такие как бутират), в большинстве случаев не было доказано, что они работают. Также неясно, остаются ли еще в препарате какие-то живые организмы после транспортировки, хранения и лежания на полке супермаркета; чтобы выжить, микроорганизмам необходимы очень специфические условия.
Самая большая проблема в другом: многие люди считают, что им подходит любой пробиотик. В любой другой ситуации мы никогда не бываем так легковерны. Представьте, что вы говорите своему другу или члену семьи: “Я плохо себя чувствовал. Но я слышал, что лекарства помогают.
И правда: я принял лекарство, и мне стало лучше”. Скорее всего, после этого вы услышите ряд уточняющих вопросов: “Какое именно лекарство? Почему именно это? Есть ли доказательства, что именно этот препарат нужно принимать при твоем заболевании?” Или даже: “Ты его случайно не у дилера на улице купил?”
Когда речь заходит о пробиотиках (или других основанных на изучении микробиома препаратах), такие вопросы, как правило, не задаются. Недавно у меня был очень похожий разговор с одной родственницей. Она пожаловалась, что безуспешно испробовала два типа пробиотиков, пытаясь вылечить синдром раздраженного кишечника (СРК), развившийся после большой дозы антибиотиков. Я спросил, по какому принципу она их выбирала, и услышал, что один препарат ей порекомендовал какой-то знакомый, а второй – фармацевт в аптеке. Я посоветовал родственнице попробовать препарат, действие которого на СРК подтверждено результатами рандомизированного контролируемого исследования[112]. Она возразила, что этот препарат стоит намного дороже, однако чуть ли не на следующий день позвонила и сказала, что новый пробиотик помог ей гораздо лучше, чем два предыдущих. Теперь, год спустя, этот препарат по-прежнему помогает моей родственнице справляться с СРК.
Конечно, один пример – это несерьезно, но он только подтверждает, что, прежде чем лечиться, нужно все-таки поинтересоваться научными данными. Стоит спросить у врача или фармацевта, могут ли они рекомендовать какой-нибудь пробиотик, который с успехом прошел рандомизированное контролируемое исследование (как уже говорилось, самое надежное и достоверное). Если такой возможности нет, вы можете попробовать самостоятельно покопаться в научных журналах (на момент написания данной книги не существовало ни одного ресурса для пациентов, где аккумулировались бы подобные данные). Если и это не получится, то уж свежий йогурт с живыми культурами точно не повредит. Правда, есть данные, что разные виды йогуртов тоже действуют очень и очень по-разному[113].
Фекальные трансплантации
Возвращаясь к аналогии с газоном – иногда не остается ничего другого, как снять весь верхний слой и положить новый дерн.
Люди с тяжелыми заболеваниями желудочнокишечного тракта могут в буквальном смысле изгадить себе всю жизнь и даже умереть. Одно из таких заболеваний – псевдомембранозный колит, который вызывается спорообразующим анаэробным микробом Clostridium difficile и сопровождается постоянной диареей. Больному приходится ходить в туалет десятки раз в день, и зачастую возникает даже угроза его жизни. В США это одна из самых распространенных внутрибольничных инфекций, которая ежегодно поражает 337 000 человек и убивает 14 000 из них[114].
Многие люди пытаются бороться с этой болезнью антибиотиками, но чаще всего они не помогают. Дополнение или даже альтернатива антибиотикам – пересадка пациенту микробов от здорового человека. Один из радикальных экспериментальных способов лечения псевдомембранозного колита – фекальная трансплантация. Да, это именно то, что вы подумали: здоровый донор, чаще всего родственник, предоставляет образец кала, из него готовят вытяжку, которую затем вводят пациенту. Для этого существует два пути: верхний и нижний. Оба работают эффективно, излечивая 90 % пациентов[115].
Исследование, которое я провел в Университете Миннесоты вместе с микробиологом Майком Садовски и доктором Алексом Хорутсом, показало, что до начала лечения микробное сообщество в стуле пациентов с псевдомембранозным колитом радикально отличается от фекальных сообществ здоровых людей и напоминает скорее вагинальные или кожные сообщества. Однако через несколько дней после фекальной трансплантации кишечные сообщества больных приходят в норму и все симптомы исчезают.
Фекальные трансплантации позволяют полностью восстанавливать микробную экосистему кишечника. До сих пор этот метод применялся только для лечения псевдомембранозного колита. Однако успех был настолько ошеломляющим, что теперь ученые активно интересуются тем, в каких еще случаях он может помочь. Как уже упоминалось, лабораторные опыты показали, что фекальная трансплантация может избавить мышей от ожирения. Очень заманчиво было бы попробовать применить эти наблюдения к лечению людей.
Вакцины
Возвращаясь к садовой метафоре: а можем ли мы сделать так, чтобы газон вообще не болел?
Вакцинация – наиболее эффективный из известных нам методов охраны здоровья. Вакцины по меньшей мере на 90 % снижают риск заболеть соответствующей болезнью[116], и за время, прошедшее с начала их применения, они спасли больше человеческих жизней, чем любое другое нововведение в области медицины, за исключением очистки питьевой воды[117].
Вакцины – величайший триумф человечества в области общественного здравоохранения. Как правило, их достаточно ввести один или несколько раз в детстве, чтобы потом на всю жизнь защитить себя от данной болезни. Оспа была бичом человечества по крайней мере со времен фараонов[118], она убила или лишила зрения многие миллионы людей. Но сегодня она побеждена благодаря вакцинации[119].
Вакцины очень избирательны: они учат вашу иммунную систему реагировать только на определенный тип бактерий – обычно представителей конкретного штамма – и не нацелены на другие, “полезные” бактерии. До сих пор вакцины применялись в первую очередь для борьбы с конкретными патогенами, начав – по понятным причинам – с наиболее опасных. Но по мере того как список доступных вакцин расширяется, мишенью становятся менее смертоносные виды микробов, в том числе даже те бактерии и вирусы, которые могут убить нас лишь через несколько десятилетий после заражения (например, вирус папилломы человека, или ВПЧ, – доказанная причина рака шейки матки).
Поскольку мы сегодня начинаем узнавать о роли некоторых бактерий в заболеваниях, против которых обычно не делают прививок, то, может быть, стоило бы разработать вакцины и против них? Как было бы хорошо, например, если бы мы могли избавиться от бактерий, выделяющих химическое вещество под названием триметиламин-N-оксид, которое приводит к развитию сердечно-сосудистых заболеваний![120]Или от бактерий Fusobacterium nucleatum , которые обнаруживаются в опухолях толстого кишечника[121], или даже от тех видов кишечных организмов, которые способствуют очень эффективному – чересчур эффективному – извлечению энергии из вредных продуктов и таким образом помогают росту ожирения[122]. На сегодняшний день это лишь вопросы, но открывающиеся перспективы безграничны.
А как насчет вакцинации против депрессии или посттравматического стрессового расстройства (ПТСР)? По данным Всемирной организации здравоохранения, депрессия в настоящее время стала главной причиной потери трудоспособности в США и быстро распространяется в развивающихся странах. Распространение депрессии идет параллельно с ростом других заболеваний, традиционно считающихся “западными”, таких как воспалительные заболевания кишечника, рассеянный склероз и диабет (а мы уже знаем, что все они имеют как иммунную, так и микробную составляющую). Могут ли сыграть свою роль те почвенные бактерии, которые модулируют иммунную систему и контакта с которыми мы лишились? Экспериментально доказано, что почвенная бактерия Mycobacterium vaccae понижает уровень тревожности у мышей. Интересно, что в ситуации социального стресса (чаще всего мелкую мышь подсаживают в клетку к крупной доминирующей мыши, которая бьет новенькую) М. vaccae делает мышей более устойчивыми к стрессу, возможно, намечая модель для лечения стрессовых расстройств у людей[123].
Грэм Рук из Университетского колледжа Лондона вместе с Чаком Рэйсоном, психиатром из Университета Аризоны, и Крисом Лоури, преподавателем интегративной физиологии в Университете Колорадо, несколько лет назад предложили создать на основе M. vaccae вакцину для лечения депрессий[124]. Они уже получили обнадеживающие результаты на мышах.
Антибиотики
Узнав, какую важную роль микроорганизмы играют во всех аспектах нашей жизни, мы должны спросить себя: стоит ли использовать антибиотики так часто, как мы это обычно делаем?
Мы с Амандой впервые принесли нашу дочь к врачу, когда ей было всего несколько дней. Педиатр сформулировала вопрос с дипломатичностью ветеринара, опасающегося, как бы льву, которому он собирается лечить зубы, не дали слишком маленькую дозу снотворного.
“Как вы знаете, – сказала она, – по поводу вакцинации существует большой разброс мнений. А как мы к этому относимся?”
Переглянувшись, мы ответили: “Мы хотим, чтобы наша дочь получила все полагающиеся прививки, большое спасибо”. Центры по контролю и профилактике заболеваний США издают рекомендованный график иммунизации детей.
Я не виню доктора. Она просто реагировала на (неадекватные) страхи общества, часть которого – пациенты педиатров. Меня поражает, как сильно люди беспокоятся из-за прививок и как мало – из-за антибиотиков.
Взять хотя бы обстоятельства рождения нашей дочери. Перед тем как сделать Аманде экстренное кесарево сечение, ей вкололи антибиотики. А через несколько минут после появления нашей дочери на свет доктор закапал малышке антибиотики в глаза. У нас никто ничего не спрашивал – они просто это сделали. Это стандартная процедура, направленная на защиту от передающегося половым путем заболевания – гонореи, которая может вызвать конъюнктивит у новорожденных[125].
Мы были абсолютно уверены, что у нас нет никакой гонореи. Но самое главное – об антибиотиках мы узнали уже постфактум. Сейчас применение антибиотиков стало настолько рутинным, что пациентов о нем даже не предупреждают. Люди с ума сходят из-за вакцинации, хотя почти все ужасы, которые о ней рассказывают, не имеют под собой научного основания или уже опровергнуты. Например, данные о том, что некоторые вакцины якобы вызывают аутизм, оказались полностью ложными, статья, в которой они были приведены, отозвана, а ее автору в его родной Англии запретили заниматься медициной[126]. Конечно, у прививок тоже есть риски, но эти риски хорошо изучены и относительно редки: серьезные реакции встречаются примерно в одном случае на миллион[127].
И при этом давно ли вам приходилось слышать об отказе от антибиотиков? А ведь они гораздо менее эффективны, чем вакцины. В то время как эффективность прививок против многих болезней составляет минимум 90 %, антибиотики становятся все менее эффективными (отчасти из-за их неправильного использования) и резистентность к этим препаратам встречается все чаще[128]. Все это очень красноречиво описал Марти Блейзер, врач-микробиолог из Университета Нью-Йорка, в своей книге[129]“Недостающие микробы: как чрезмерное использование антибиотиков провоцирует современные эпидемии”. (Печальный факт: более 70 % бактерий, вызывающих инфекции в больницах США, устойчивы по крайней мере к одному из антибиотиков, обычно используемых для их лечения[130].)
Блейзер утверждает – и многие с ним соглашаются – что антибиотики по действию можно сравнить с напалмом. Они действуют сразу на множество организмов внутри нас, уничтожая наше микробное наследие, и последствия этого для нашего личного и общественного здоровья мы еще только начинаем осознавать.
Антибиотики – это яды, просто они более токсичны для бактерий, чем для человека. Биохимически бактерии во многом отличаются от нас. Иногда эта разница проявляется в форме общих молекул, таких как рибосомы, которые вырабатывают белок. В других случаях это могут быть молекулярные механизмы, которые есть у них, но нет у нас: например, энзимы, синтезирующие клеточные стенки, не имеют аналогов в клетках млекопитающих. Антибиотики влияют на самые основы жизни бактерий: синтез белка; деление; синтез клеточной стенки; транспортировку питательных веществ в клетку и другие жизненно важные процессы. Иногда антибиотики проделывают дырку в клеточной стенке или мембране, из которой, как из прорванного пакета, вытекают необходимые клетке вещества[131].
Антибиотики относительно безопасны для нас, потому что они нацелены на процессы жизнедеятельности микробов и не затрагивают большую часть наших клеток. Но есть другие опасности: помимо нецелевого уничтожения как “плохих”, так и “хороших” бактерий, нам следует опасаться, что бактерии смогут перехитрить лекарства.
Патогенные микроорганизмы способны приспосабливаться к антибиотикам. Бактериальные популяции могут размножаться с огромной скоростью, что позволяет им быстро и гибко реагировать на эволюционное давление. Антибиотики – один из видов этого давления. И что еще страшнее, часто бактерии в этой гонке имеют фору, потому что уже сталкивались с антибиотиками. Мы не изобретаем антибиотики с нуля; скорее, мы находим их аналоги в окружающей среде. Многие из соединений, которые становятся основой для антибиотиков, уже используются микробами, особенно почвенными, для коммуникации во внешней среде[132]. Поскольку бактерии раньше уже сталкивались с этими веществами, многие виды микроорганизмов обладают некоторой, пусть низкой, устойчивостью к ним. Но при частом воздействии антибиотиков происходит селекция, и у видов бактерий, в том числе наиболее опасных, вырабатывается более высокий уровень устойчивости, или резистентность.
Причем беспокоиться надо не только о бактериях, связанных с человеком. Устойчивые к антибиотикам гены очень легко передаются при половом размножении бактерий. А бактерии невероятно плодовиты, они, выражаясь нашим языком, ведут чрезвычайно беспорядочную половую жизнь, причем скрещиваются как с ближними, так и с очень дальними родственниками. В итоге, если применять антибиотики в животноводстве, это может привести к тому, что резистентные к ним микробы окажутся в нашем организме[133].
Одно дело, если бы антибиотики использовались только для лечения заболевших животных, как для лечения больных людей. Но еще в 1950-х годах фермеры заметили, что низкие – ниже терапевтических – дозы антибиотиков способствуют быстрому росту и набору веса у животных. Поэтому в США домашний скот получает низкие дозы антибиотиков исключительно в целях стимулирования роста, а следовательно, повышения коммерческой ценности животных.
С точки зрения устойчивости к антибиотикам – это наихудший сценарий. В то время как высокие дозы антибиотиков убивают (почти) все бактерии, низкие дозы делают микроорганизм немного более устойчивым, и когда какая-то бактерия начнет по-настоящему угрожать нашей жизни, окажется, что мы сами научили ее бороться с нашим главным оружием. Хуже того, резистентные микроорганизмы выживают, распространяются по всем отраслям сельского хозяйства, могут переходить от одного вида к другому и в конце концов заражают человека[134]. Вот почему в 2006 году Евросоюз наложил запрет на использование антибиотиков для стимулирования роста животных.
Вы можете подумать: если низкие дозы антибиотиков заставляют животных набирать вес, то не действуют ли они аналогичным образом и на нас? В конце концов, следы антибиотиков в окружающей среде обнаруживаются повсюду, в том числе в питьевой воде.
Чтобы это выяснить, Блейзер и его коллеги проверили, увеличивается ли вес мышей, получавших низкие дозы антибиотиков, по сравнению с обычными мышами. Оказалось, что это действительно так и антибиотики действуют на мышей так же, как и на домашний скот[135]. Ученые также проверили, вызывают ли повторяющиеся курсы высоких доз антибиотиков (такие применяются, скажем, для лечения ушных инфекций у детей) рост массы тела у мышей. И вновь получили положительный ответ[136]. Второй этап исследования Блейзер проводил вместе с эпидемиологами, изучающими тенденции в изменении здоровья популяции в целом. Их интересовало, не набирали ли избыточный вес в течение жизни люди, которых в раннем детстве лечили антибиотиками. И снова ответ был “да”: получение антибиотиков в первые шесть месяцев жизни четко коррелирует с избыточным весом[137]. Как мы уже говорили во второй главе, антибиотики очень сильно влияют на развитие микрофлоры ребенка, и здесь может корениться связь с последующим ожирением.
Меня особенно беспокоит действие антибиотиков на микробиоту новорожденных. Даже короткое лечение их антибиотиками вызывает значительные изменения в составе кишечных бактерий. Самая большая опасность здесь, возможно, заключается в том, что антибиотики нарушают нормальный порядок заселения организма (его колонизацию) полезными бактериями Bifidobacterium . Эта колонизация играет важную роль в развитии иммунной системы ребенка. Тем самым применение антибиотиков на ранних этапах жизни повышает риск развития аллергии и астмы из-за уменьшения благотворного воздействия микробного сообщества. Одно крупное многоцентровое исследование показало связь между использованием антибиотиков в первый год жизни и симптомами астмы, риноконъюнктивита (сенной лихорадки) и экземы у детей в возрасте шести-семи лет[138]. Раннее применение антибиотиков, возможно, играет также роль в стремительном росте аллергий на различные пищевые продукты у американских детей. Группа исследователей из Университета Чикаго недавно показала, что молодые мыши, получавшие антибиотики, более склонны к развитию аллергии на арахис. Но им помогает внесение определенных видов распространенных микроорганизмов рода клостридий, которые, по всей вероятности, блокируют попадание арахисовых белков в кровь животного[139].
Это вовсе не означает, что антибиотики вообще не нужно принимать. Они спасли и спасают множество жизней и во многих случаях представляют собой единственное эффективное лечение. По иронии судьбы, одна из самых больших проблем с антибиотиками заключается в их быстродействии – во многих случаях вы почти сразу испытываете облегчение. Отчасти этим объясняется, почему люди относятся к антибиотикам гораздо лучше, чем к вакцинам. Прививки делают, когда человек здоров, и они уменьшают риск заболеть в отдаленном будущем – у них отложенный и неявный эффект. Другое дело – антибиотики: вы больны уже сейчас, вам плохо, вы принимаете лекарство, и очень скоро вам становится лучше. Но здесь-то и кроется опасность – вы начинаете чувствовать себя лучше, но в вас еще множество бактерий, которые смогли пережить первые дозы препарата. Если вы, как только вам станет чуть полегче, прекращаете принимать антибиотик, то тем самым вы даете оставшимся бактериям шанс не только выжить, но и выработать полную устойчивость к нему. То есть в следующий раз этот антибиотик может уже не сработать, и вы будете продолжать болеть и при этом заражать окружающих. Поэтому не прекращайте прием антибиотиков раньше, чем предписано врачом: если вы начали, то должны пройти полный курс.
Ко всему прочему, мы усугубляем проблему неправильным выбором препарата. Я столкнулся с этим, когда моей дочке было около года. У нее была повторяющаяся стафилококковая инфекция – сыпь в области паха. Очередное обострение случилось под Новый год, и мы повезли ее в больницу, где выяснилось, что ее педиатр в отпуске. Новый доктор, осмотрев девочку, сказал, что это похоже на стафилококк. Я сказал, что, видимо, он прав, потому что в предыдущих двух случаях это действительно был стафилококк – и вот опять. С другой стороны, предположил доктор, возможен и стрептококк. В любом случае первая помощь будет одна и та же: принять амоксициллин. Доктор сказал, что они возьмут пробу и посеют культуру, и через три дня мы узнаем точный ответ. Мы получили рецепт, дали дочери лекарство, и раздражение прошло. Антибиотики – потрясающая штука, когда они работают.
Третьего января в восемь утра нас разбудил телефонный звонок доктора. Вернувшись на работу после праздников и просмотрев результаты лабораторных анализов, он обнаружил, что стафилококк нашей дочери устойчив к пенициллину. Поскольку в этом случае амоксициллин должен был быть неэффективен, доктор беспокоился, не ухудшилось ли состояние нашей девочки. Но амоксициллин тем не менее сработал, а годовалые дети слишком простодушны для того, чтобы на них действовал “эффект плацебо”.
Узнав, что сыпь все же прошла, доктор объяснил это тем, что лаборатория проводила тест на пенициллин, а амоксициллин все-таки от него отличается, хотя эти антибиотики относятся к одной группе. Возможно также, что устойчивый к антибиотику стафилококк находился только на поверхности, но не в глубине пузырьков сыпи.
Вся эта история показывает, насколько примитивны сегодняшние диагностические методы по сравнению с теми потрясающими вещами, которые мы умеем делать в лаборатории. Аппарат секвенирования ДНК, который стоит в том же здании, где находится моя лаборатория, мог бы выполнить те же самые анализы гораздо быстрее и выдать гораздо более детальные результаты. Больница не виновата: приборы и методы, которые мы используем в лаборатории, еще не получили одобрения Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Поскольку бактериальные инфекции могут угрожать жизни и не могут быть быстро диагностированы, антибиотики часто прописывают даже в тех случаях, когда вероятность, что болезнь вызвали именно те бактерии, против которых направлен антибиотик, достаточно низка. Если добавить к этому требования обеспокоенных пациентов или их родителей, а также “эффект плацебо”, то понятно, что антибиотики выписывают гораздо чаще, чем это действительно нужно. В какой-то мере это объяснимо: если считать, что антибиотики относительно безопасны, потому что они не наносят нашим организмам немедленного и очевидного вреда, то почему бы не выписывать их просто на всякий случай?
Однако лечение антибиотиками может иметь коварные долгосрочные последствия: с каждым приемом они становятся все менее эффективными и при этом способствуют появлению штаммов устойчивых резистентных бактерий, которые угрожают населению в целом. Кроме того, антибиотики широкого спектра действия, такие как амоксициллин и ципрофлоксацин, нацеленные на обширный спектр видов, уничтожают весь наш микробиом, а не только патогенные микроорганизмы, от которых мы пытаемся избавиться.
Вырваться из этого круга поможет только более качественная и быстрая диагностика. Уже разработана технология так называемой полимеразной цепной реакции (ПЦР), которая позволяет относительно быстро и с высокой достоверностью выявлять ряд патогенных микроорганизмов. Она особенно полезна в тех случаях, когда нужно отличить бактериальную инфекцию от вирусной, против которой антибиотики бессильны (вирусы имеют другую природу, чем бактерии, так что, если вы подхватили вирус, вам нужны соответствующие противовирусные препараты). Будем надеяться, что в ближайшем будущем эта технология перекочует из научно-исследовательских лабораторий в больницы.
Если у вас бактериальная инфекция, то для ответа на вопрос, насколько опасен данный штамм и устойчив ли он к антибиотикам, потребуется культивирование, антитела и анализ ДНК. Это займет несколько дней, а к тому времени может быть слишком поздно. Новые, более быстрые технологии, такие как лазерная масс-спектрометрия (использующая выгорание образца и очень точное взвешивание на молекулярном уровне) и усовершенствованное секвенирование ДНК, могут ускорить этот процесс и спасти многие жизни. Эти технологии уже на горизонте: пока что они имеются только в научно-исследовательских лабораториях, но уже через несколько лет можно будет провести клинические испытания и получить одобрение FDA . Пусть эти технологии не были доступны для моей дочери в начале ее жизни, но я настроен оптимистично: к тому времени, когда она вырастет, медицина станет гораздо умнее. Если мы сумеем использовать антибиотики только при необходимости и очень селективно, мы не только пролонгируем полезное действие антибиотиков, но и нанесем меньший ущерб своим микробиомам.
Будущее
К тому времени, когда вы будете читать эти строки, мы будем знать о микробиоме уже гораздо больше, чем сейчас, когда пишется эта книга. Скорость, с которой развивается наука о микробах, столь же удивительна, как и те открытия, которые она совершает: открытия, которые обещают переосмыслить и углубить понимание того, как работают наши тела – и даже наш разум.
За какие-то несколько лет мы прошли путь от простой констатации того факта, что в нашем теле больше микробных клеток, чем человеческих, до открытия, что количество их генов во много раз превышает количество наших. И сейчас мы двигаемся еще дальше – к осознанию того, что скоро при помощи микробов мы сможем объяснить почти все неразгаданные до сих пор загадки нашего здоровья и наших болезней. Лишь в последние пару лет благодаря резкому удешевлению технологий каждый человек получил возможность при желании определить свое место на микробной карте и узнать, как он связан с другими людьми. Сегодняшний день – это необычайно интересное время для изучения микробов, и все, что нужно, чтобы начать это изучение, – взять у себя мазок ватной палочкой.
Новый передний край науки изучения микробов находится за пределами нашего организма. Мы начинаем исследовать всемирную связь микробов. Те же технологии, которые позволяют нам расшифровать микробиом человека, можно приложить к изучению домашних животных, скота, диких животных и планеты в целом. Вооруженные этими новыми знаниями, мы можем рассматривать микробов как сеть, соединяющую здоровье людей и животных и окружающую среду, – и, возможно, в конце концов мы сможем понять, как улучшить микроскопические экосистемы, в которых живем мы и которые живут в нас.
Нас ждет много интереснейших потенциальных прорывов. Вот чего можно ожидать:
• будут разработаны основанные на вашем микробиоме тесты, которые предскажут, как вы будете реагировать на те или иные обезболивающие и сердечные препараты и искусственные подсластители;
• мы будем лучше понимать, как наше тело, в том числе его микробы, реагирует на диеты и физические упражнения и что лично вы должны сделать, чтобы стать более здоровым;
• мы будем лучше понимать, как работает фекальная трансплантация: можно ли использовать кал любого человека, или нужно тщательно подбирать донора для каждого пациента? И можно ли использовать фекальную вытяжку в виде пилюль? (Хорошо-хорошо, я понимаю, что такая перспектива может вдохновить только микробиолога.)
А на горизонте уже маячат еще более провокационные вопросы:
• Можем ли мы создать микробные сообщества, которые будут предотвращать ожирение у людей, подобно тому, как мы уже умеем предотвращать его у мышей?
• Можем ли мы создать микробные сообщества, которые будут жить у нас на коже и отпугивать комаров? (У Аманды к этой проблеме свой, поистине шкурный, интерес.)
• Можно ли использовать микроорганизмы не только для диагностики, но и для лечения широкого круга заболеваний, к которым, как мы теперь знаем, они имеют самое прямое отношение?
Нам предстоит еще долгий путь в мир микробов, и на этом пути нас ожидает множество открытий. Мы уже очень хорошо умеем определять, какие микроорганизмы присутствуют в конкретной экосистеме, но мы еще очень мало знаем о том, чем именно они занимаются, как общаются между собой или с нами. Мы также не знаем, какими могут быть непредвиденные последствия нашего вмешательства, будь то использование антибиотиков с целью избавиться от вредных бактерий или введение в организм новых видов микробов (при изменении диеты, контактах с новыми людьми или животными, окружающей средой в целом). Сегодня проблема во многом состоит в том, что мы изменяем свой микробиом каждый день, однако делаем это произвольно и нецеленаправленно. Огромные возможности науки о микробах по-настоящему откроются, когда мы поймем, что нужно делать, чтобы достичь желаемого эффекта в существующей внутри нас экосистеме.
Чтобы приблизиться к ответу на эти вопросы, сотни ученых участвуют в проектах “Микробиом человека”, “Микробиом Земли” и “Нутро Америки” (American Gut ) вместе с тысячами добровольцев, которые поддерживают эти исследования и денежными пожертвованиями, и предоставлением своих биологических материалов.
Проект “Микробиом человека” (так же, как и известный проект “Геном человека”) направлен на составление генетического реестра здорового микробиома и отклонений, которые характерны для определенных заболеваний. Проект “Нутро Америки” (American Gut ) стремится расширить этот реестр, повышая разнообразие путем привлечения огромного количества участников, больных и здоровых. Проект “Микробиом Земли” надеется выйти за пределы человеческого организма и изучить микробные сообщества в экосистемах нашей планеты.
Все три проекта – это не только новаторские концепции, но и практические предприятия: они нацелены на то, чтобы мы поскорее смогли перейти от описания к предписанию, от научных статей к рецептам. Предстоящие исследования создадут не просто подробную карту микрофлоры человека, но также нечто вроде микробного GPS – руководства, которое подскажет, где мы находимся, куда хотим попасть и как туда добраться.
Приложения
“Нутро Америки” (American Gut)
Вы хотите узнать больше подробностей о собственном микробиоме? Определить свое место на подробной карте микрофлоры? Тогда у меня для вас есть предложение.
В 2012 году, вскоре после Дня благодарения (когда очень многие по необходимости вспоминают о том, что у них есть кишечник), мы с микробиологом Джеффом Личем основали проект, который назвали “Нутро Америки” – American Gut[140]. Он открывает для широкой публики возможности тех технологий, которые мы уже прежде использовали в проекте “Микробиом человека”.
Прорыв, который произошел в последние годы в технологии ДНК-секвенирования, во много раз удешевил этот метод. Проект осуществляется в рамках “гражданской науки”, то есть с привлечением широкого круга добровольцев, которые необязательно должны иметь специальную подготовку. И сегодня мы можем предложить вам, заинтересованному гражданину и любознательному естествоиспытателю, возможность за весьма скромную плату принять участие в захватывающем исследовании. Пожертвовав проекту 99 долларов или более, вы можете проанализировать образец вашего микробиома. Если вы пожертвуете большую сумму, то вам будет доступна услуга, которую мы назвали “Неделя фекалий”. Цель проекта – разобраться, какие микробиомы существуют в каждом человеке.
Насколько нам известно, American Gut – наиболее крупный из краудфандинговых проектов “гражданской науки”. На момент написания этих строк в нем участвуют уже тысячи людей. Все данные становятся известны широкой публике – разумеется, на условиях анонимности каждого участника и максимально возможной защиты неприкосновенности частной жизни, – так что заинтересованные исследователи, преподаватели и просто любознательные люди могут воспользоваться этими данными. В отличие от обычных исследований, результаты которых очень долго, иногда годами, лежат под спудом в ожидании публикации, в нашем проекте все данные публикуются немедленно, что позволяет нам обнаруживать все новые виды различных взаимосвязей, и все они становятся предметом следующего, углубленного и тщательно контролируемого, исследования.
Масштабы проекта постоянно расширяются по мере того, как к нему присоединяется все больше и больше людей, желающих внести свои данные в картирование микробиома.
Так что не стесняйтесь, присылайте нам свои доллары (а также евро, йены или рубли – проект открыт для международных участников), мы вышлем вам набор для взятия образцов, и вы сможете отправить нам свои фекалии. Или просто подарите набор любимому человеку или коллеге – в конце концов, когда еще представится шанс узнать, из какого именно дерьма мы все состоим?