Дағдыланудың фармакодинамикалық механизмдері
1.Циторецепторлардың десенсибилизациясы (сезімталдығының төмендеуі);
· гетеролиялық десенсибилизация- протеикиназаның қатысуымен циторецепторлар-дың карбоксиді ұштарын фосфорилдеу және G ақуыздарын жоғалтып, эффекторлы жүйе-лерге сигналды беру бейімділігі;
· гомологиялық десентизация- спецификалық киназамен агонист+циторецептор комплексін фосфорилдеу және G - ақуызымен реттеуші доменнің байланысын бұзатын аррестин ақуыздарын қосу.
2.Циторецепторлардың санының азаюы. Циторецепторлар жасушадағы протеолиз және секвеструя, МРНК- ның деградециясының, гендер транскрипциясының бұзылуы нәтижесінде жоқ болуы.
3.Нейромедиаторлардың бөлінуінің азаюы.Циторецепторлардың агонистері теріс кері байланыс принципі бойынша нейромедиаторлардың бөлінуін тежейді (наркотикалық
анальгетиктер эндогенді ауруды басатын пептидтер- энцефалиндер, β-эндорфиндер және дипорфинді бөлінуін бұзады.
4.Сезімтал нерв ұштарының қызғыштығының төмендеуі. Мұндай механизм іш айдатқыш дәрілерді ұзақ тағайындағанда оларға дағдылану пайда болу негізінде дамиды.
5.Реттеудің компенсаторлы механизмдерінің іске қосылуы.
Тахикардия және жүрек айдауының минутының өсуімен немесе бүйрек қан айналымының нашарлауымен, диурездің азаюымен және қанның мөлшері көбеюінен гипертензияға қарсы дәрілердің терапевтік әсерлері әлсірейді. Дағдылану оқу барысында да пайда болуы мүмкін. Мысалы: Созылмалы алкоголизммен ауыратын науқастар этил спиртін қабылдаған соң қозғалғыш сферасының функционалды ауытқуларына қарамастан тіке сызықпен жүруге жүруге үйренеді.
Тахифилаксия (грек тілінен tachys- тез, phylaxis- қорғаныс)- бұл бірнеше сағаттар ішінде дәріге тез үйрену. Тахифилаксиясинапс ұштарындағы медиатор қорларының нашарлануына негізделген. Дағдылану бір уақытта дәрілердің әр түрлі әсерлерінен пайда болуы мүмкін. Мәселен фенобарбиталды ұзақ қабылдағанда оның ұйқы шақыратын әсеріне үйрену қалыптасады, бірақ препараттың тырысуға қарсы әсері сақталынады. Транквилизаторларды қолданғанда оның бұлшық етті босаңдатушы әсері төмендейді, бірақ қорқынышқа қарсы әсері өзгермейді.
Құмартушылық бұл наркотикалық әсері бар психоактивті дәрілерді қайталап қабылдауға ұмтылу, яғни эйфорияға жету мақсатында немесе наркотиктерді қолданбағанда психикалық немесе физикалық дискомфорттың азаюы. Эйфорияның белгілері- қанағаттану сезімі, галлюцинациялар, жұмысқа қабілеттіліктің және өмірлік күштердің жоғарылауы немесе жеңіл тынышталу, босаңсу, ауырсынудың жоғалуы. Наркоманияда психикалық және физикалық тәуелділік және дағдылану қалыптасады. Психикалық тәуелділік кезеңінде наркотикалық дәрілерден адамдарды айыру психикалық бұзылыстарды- депрессия, агрессияны, ұйқысыздықты, қорқынышты, тітіркенушілікке әкеледі. Физикалық тәуелділікте наркотикті қабылдауды тоқтату немесе оның антагонистерін енгізу абстинентті синдромның дамуымен сипатталады. Абстинентті синдром - бұл қайтарым синдромы түріндегі (наркотик шақыратын функцияның бұзылыстары қарама- қарсы) психопатологиялық, неврологиялық және соматовегетативті бұзылыстардың комплексі. Мысалы, морфин ауырсынуды басады, тыныс алу орталығын тежейді,керісінше морфинді қолданбағанда іште, сүйектерде, буындарда, бұлшық еттерде кенеттен ауырсыну және алқыну пайда болады. Наркотикалық затты қайта қабылдағаннан соң абстинентті синдром жоғалады. Физикалық тәуелділік наркотикті бірінші қабылдағаннан соң қалыптасады. Қысқа әсерлі препараттарды шамадан тыс қабылдағанда ауыр абстиненция сол препаратты қабылдауды тоқтату онша ауыр емес дәрежедегі абстиненцияның дамуына әкеледі. Құмарту фармакокинетикалық және фармакодинамикалық механизм бойынша дағдыланумен қосарланады. Эйфорияға дағдылану өмірлік маңызды функциялардың (тыныс алу және қан айналым бұзылыстары) бұзылыстарына қарағанда эйфорияға үйрену тез қалыптасады. Бұл ауыр уланудың себебі болуы мүмкін. Наркотиктерге тәуелділік бас миының бағаналық және лимба құрылыстарындағы функционалдық және құрылыстық өзгерістерге негізделген, мұнда оң мәнді беку жүйесі орналасады. Наркоманиядан зардап шегетін науқастарда бақылаушы, эмоция және қоғамдық қулыққа жауап беруші механизмдер зақымдалады. Психоактивті наркотикалық заттар бас миының барлық нейрохимиялық жүйелерінің функцияларының бұзылуына алып келеді. Психикалық тәуелділіктің қалыптасуында наркотиктердің алдыңғы мидың базальды аймағымен байланысқан мезакортиколимбикалық жүйенің дифаминенергиялық және адренергиялық синапстарына әсерінің үлкен мәні жатыр. Наркотиктер пресинапстық қордан катехоламиндердің (дофамин,норадреналин) бөлінуін күшейтеді. Катехоломиндердің көптеп бөлінуі оң эмоцияның дамуын қамтамассыз етеді. Бос катехоломиндер ферменттермен тез белсенділігін жоғалтады. Катехоломиндердің азаюы көңіл- күйдің төмендеуімен, әлсіздікпен, эмоция дискомфортымен білінеді. Наркотиктерді қабылдау қордан қайта катехоломиндердің шығуына әкеледі. Бұл жағдай оларды дефициттік компенсациялайды, бірақ нейромедиаторлар қорларының азаюы одан ары жалғаса береді. Физикалық тәуелділікте катехоломиндердің терең дефициті өмірге қауіп төндіреді. Компенсация механизмі ретінде катехоломиндердің синтезі күшейеді, олардың метаболизмінің ферменттері тежеледі, ең алдымен дофамин- β-гидроксилаза (бұл фермент дофамин мен норадреналинды тотықтырады) және моноаминооксидазалар, қосымша циторецепторлар пайда болады, жасырын синапстар және өткізгіш жолдар іске қосылады. Абстинентті синдромның ауырлығ қандағы дофамин деңгейімен байланысты. Дофаминнің 2 есе көбеюі ауыр абстинентті синдром белгілерімен сипатталады, ал дофаминнің 3 есе көбеюінен өткір психикалық күй дамиды. Физикалық тәуелділіктегі наркомандарда ремиссия фазасында дофаминнің деңгейінің толқуы байқалады: бастапқы кезеңде дофамин біраз жоғарылайды, сонан соң қалыптыдан төмен төмендейді. Наркотикалық тәуелділік патогенезінде опиоидты, серотониненергиялық және ГАМК- ергиялық нейромедиатор жүйелері, кортикотропин- рилизинг-гормон қатысады. Кортикотропин- рилизинг- гормон стресс кезінде гипоталома- гипофиз комплексінің реакциясын бақылайды, лимбикалық құрылыстарды белсендіріп, ағзаның наркотиктерге бейімділігінде нейромедиатор қызметін атқарады. Көптеген медико- генетикалық зерттеулерде егер, баланың әке- шешесі наркоманиядан зардап шексе, оның балаларының наркоман болу қаупі және олардың мінез- құлықтарында бұзылыстар (агрессия, депрессия) дамиды. Әйелдің жүктілік кезінде наркотиктерді қабылдауы, оның сәбиінің қалыптасқан наркотикалық тәуелділікпен дүниеге келуіне алып келеді.
Берілу синдром
Берілу синдромы реакцияларды және процесстерді басатын дәрілік заттарды тоқтатқаннан соң басқарушы процесстер мен жеке реакциялардың тежелуі негізінде дамиды. Аурудың өршуі және функцияның суперкомпенсациясы жүреді. Ұйқы шақырушы дәрі- барбитурат қышқылының туындысы тез ұйқының гипногенді жүйесін басады. Емді біткеннен соң тез ұйқының салдары және оның ұзақтығы көбейіп, науқастар қорқынышты түстер көреді және ұйқы оларға демалу сезімін бермейді. Стенокардияны емедегенде β-адреноблокаторларды ұзақ тағайындағанда миокардта жаңа β- адренорецепторлар түзіледі, препаратты қабылдауды тоқтатқаннан соң норадреналин медиаторы және адреналин гормоны бұрын болған «жаңа» адренорецепторларды қоздырады. Науқастарда жүректің оттегіге сұранысы жоғарылайды, стенокардияның жаңа ұстамалары пайда болады, типті миокард инфарктісі дамиды.
Доғару синдромы
Доғару синдромы дегеніміз белгілі бір функцияларды тежейтін дәрілік заттарды қабылдауды тоқтатқаннан соң жасушалар мен мүшелердің қызметінің жетімсіздігі. Доғару синдромы глюкокортикоидтарды (преднизалон, метил преднизалон, дексаметазон) тоқтатқаннан соң дамиды. Бұл препараттар қанда жоғары концентрацияны түзіп, кері теріс байланыс принципі бойынша гипофизбен АКТГ түзілісін тежейді. Нәтижесінде бүйрек үсті безінің екі жақты атрофиясы дамиды. Глюкокортикоидтарды қабылдауды тез тоқтату өткір бүйрек үсті безі жетімсіздігіне алып келеді. Доғару синдромының алдын- алу мақсатында дәрілік заттардың дозаларын біртіндепазайтып, баяу тоқтатады.
Сенсибилизация
Сенсибилизация дәрілік заттарға аллергиялық реакциялар түрінде білінеді. Аллергияның айқындылығы дәрінің және оның метаболиттерінің химиялық құрылысына, препараттың сақталу мерзімдеріне, аурудың өзіндік реактивтілігіне байланысты. Белсенді антиген детерминанттары- амин топтары құрамында бар бензол сақинасы (новокаин, сульфаниламидтер, натрий п- аминосалицилат), β-лактам сақинасы (пенициллиндер, цефолоспориндер, пиперидинді және пиперезинді гетероциклда, нейролептиктерде) антигендер қызметтік ацетилденген ақуыздар атқаруы мүмкін. Дәрілік затқа болатын аллергиялық реакцияның 4 түрін ажыратады:
1. Түр (реагинді) бұл реакцияны В1- витамині, новокаин, пенициллиндер, стрептомицин дамытады. Бұл препараттар иммуноглобулин Е бөлінуін күшейтеді, иммуноглбулин Е бұлтты жасушаға бекіп, аллергиянық медиаторларының- гистамин, сератонин, лейкотриендердің бөлінуін күшейтеді. Жедел гиперсезімталдылық дамиды (тері бөртпелері, ринит, конъюктивит, бронхоспазм, анефилоксикалық шок);
2. Түр (цитотоксикалық)- бұл G,М иммуноглобулиндердің және комплементтің қан жасушаларымен әсерлесуі нәтижесінде дамиды. Бұл жағдай қанның формалы элементтерінің лизисіне әкелуі мүмкін. Метилдопа- Гемолитикалық анемияға, хинидин- тромбоцитопенияға, бутадион- агронулоцитоздың дамуына әкелуі мүмкін;
3. Түр (иммунокомплексті)- парацетамолды, хинидин, аймалин, пенициллиндерді, сульфаниламидтерді, изониазид, метотрексат, ретинолды қабылдағанда дамиды. Нәтижесінде G және М иммуноглобулиндері, байланыстырушы комплемент түзіледі. Иммунды қосылыстар тамырлардың базальды жарғақшасын және эндотелиді зақымдап, гистамин, серотониннің бөлінуін күшейтеді, кинин жүйесін белсендіреді, тромбоциттердің агрегациясын күшейтеді, сарысу ауруы (лихородка, лимфаденопатия, васкулит, артрелгия, артрит) дамиды.
4. Түр (баяу дамитын гиперсезімталдық)- 24-48 сағаттан соң кезекті дәріні қабылдағаннан соң дамитын иммунитеттің клеткалық звеносының белсенденуі. Аллергияның медиаторлары сезімтал макрофактормен және Т-лимфоциттертерге дәрілік затты жаққанда дамиды және контакты дерматит белгілерімен білінеді.