Сульфаниламидные препараты (са)
Сульфаниламидные препараты являются производными сульфаниловой кислоты и были первыми антибактериальными химиотерапевтическими препаратамиширокого спектра действия. Их внедрил в практическую медицину немецкий ученый Генрих Домагк в 1935 г.
Спектр действия, в нем есть бактерии-кокки, возбудители дифтерии, сибирской язвы, газовой гангрены, катаральной пневмонии, инфлюэнцы; хламидии – возбудители трахомы, орнитоза, пахового лимфогранулематозы; актиномицеты; простейшие – возбудитель токсоплазмоза и в спектре некоторых препаратов есть возбудитель малярии.
Механизм действия. В микроорганизмах из пара-аминобензойной кислоты (ПАБК) под влиянием дигидроптериатсинтетазы через ряд этапов образуется дигидрофолиевая кислота (ДФК), которая переходит под влиянием дигидрофолатредуктазы в тетрагидрофолиевую кислоту (ТГФК), необходимую для синтеза пуриновых оснований, из которых образуются нуклеиновые кислоты, являющиеся ростковым фактором микробов. Сульфаниламидные препараты конкурируют с пара-аминобензойной кислотой, так как похожи на нее по химической структуре. При этом микробы начинают захватывать препараты вместо кислоты. Кроме того, СА конкурентно угнетают дигидроптореатсинтетазу. Все это приводит к нарушению синтеза дигидрофолиевой кислоты, а в конечном счете – синтеза нуклеиновых кислот, вследствие чего нарушается жизнедеятельность микроорганизмов.
Следует учесть, что сродство микробов к ПАБК выше, чем к СА, поэтому концентрация препаратов должна превышать концентрацию кислоты в сотни раз. И при приеме СА в недостаточных дозах к ним развивается устойчивость микроорганизмов.
Активность сульфаниламидных препаратов снижается в гною и продуктах распада тканей, так как там много ПАБК.
Вид действия бактериоцидный.
Классификация основана на фармакокинетике:
1. Препараты, применяемые для резорбтивного действия (хорошо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта).
а) непродолжительного (короткого) действия: стрептоцид, норсульфазол, сульфадимезин, этазол, уросульфан и др.
б) длительного действия: сульфапиридазин, сульфадиметоксин, сульфалонометоксин и др.
в) сверхдлительного действия: сульфален и др.
2. Препараты действующие в просвете кишечника (плохо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта): фталазол, сульгин и др.
3. Препараты для местного применения: сульфацил-натрий, сульфвазина серебряная соль.
Фармакокинетика:
Сульфаниламиды для резорбтивного действия.
а) препараты непродолжительного (короткого) действия хорошо всасываются из кишечника, всосавшись частично связываются с белками, хорошо проникают в ткани, серозные полости, через плаценту и гематоэнцефалический барьер. Ацетилируются главным образом в печени и в виде неактивных ацетилированных производных выводятся в основном с мочой и некоторые препараты с желчью. Менее ацетилируется уросульфан и этазол. Сульфаниламиды выводятся с молоком и могут вызвать нежелательные эффекты у грудного ребенка.
Все СА для создания действующей концентрации применяются с ударной дозы в первый прием, а потом в поддерживающей дозе, в 2 раза меньшей. Препараты непродолжительного действия в том числе этазол, применяются внутрь 2,0 в первый прием, а потом по 1,0 через 4-6 часов (а вообще существуют схемы введения СА, см. Машковский). Высшая суточная доза для этих препаратов равна 6,0. При невозможности приема внутрь или для усиления эффекта вводят в/в этазол натриевую соль по 10 мл 10% раствора 3 раза в сутки. Иногда чередуют в/в с введением внутрь (1раз в/в +3 раза внутрь через 6 часов). Высшая суточная доза при в/в введении равна 6,0.
б) препараты длительного действия в отличие от предыдущих препаратов плохо проникают через гематоэнцефалический барьер и выводятся медленнее, потому что в большей степени связываются с белками и хорошо реабсорбируются в канальцах почек, так как более липофильны. Они вводятся 1-2 раза в сутки.
в) препараты сверхдлительного действия еще медленнее выводятся в связи с высокой степенью реабсорбции и вводятся 1 раз в неделю.
Сульфаниламиды, действующие в просвете кишечника (плохо всасывающиеся). Эти препараты создают в кишечнике действующую концентрацию. Из них чаще используется фталазол. Его назначают в ударной дозе, в первый прием 2,0, а потом по 1,0 4-6 раз в сутки.
В 70-ые годы прошлого века были созданы сульфаниламиды в комбинации с триметопримом, который угнетает дигидрофолатредуктазу и нарушает образование тетрагидрофолиевой кислоты. Поскольку комбинированные препараты нарушают синтез нуклеиновых кислот на 2-х этапах (на уровне образования дигидрофолиевой и тетрагидрофолиевой кислот), они в отличие от некомбинированных СА:
1) более активны, оказывают бактерицидное действие и эффективны по отношению микробов, привыкших к сульфаниламидам без триметоприма.
2) более широкого спектра действия, в их спектре появляются сальмонеллы, протей, гемофильная палочка, легионеллы и др. микробы.
3) более токсичны, так как процесс перехода дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую, который они блокируют, есть и в организме человека.
Эти препараты хорошо всасываются из кишечника, хорошо проникают в ткани, выводятся в основном через почки. К ним относятся ко-тримоксазол (бактрим, бисептол) и близкие к нему препараты потесептил, гросептол, дитрим, а также сульфатон и лидаприм. Эти препараты относятся к средней продолжительности действия и вводятся 2 раза в сутки. Бактрим (ко-тримоксазол) в первый прием 3 таблетки по 0,48 г, а потом по 2 таблетки 2 раза в сутки.
Показания к применению.Хорошо всасывающиеся препараты применяют при менингитах, ангинах, заболеваниях органов дыхания, моче-желчевыводящих путей и других заболеваниях, вызванных чувствительными микроорганизмами к ним (смотри по спектру действия). Плохо всасывающиеся из кишечника – для лечения кишечных инфекций – бациллярной дизентерии, колитов, энтероколитов, гастроэнтеритов, при операциях на кишечнике для предупреждения гнойных осложнений. Учитывая, что микроорганизмы при этих заболеваниях могут быть не только в просвете кишечника, но и в его стенке, поэтому эти препараты применяют вместе хорошо всасывающимися СА. Местно главным образом применяют сульфацил-натрия (альбуцид) для профилактики и лечения инфекций глаз, в том числе для профилактики и лечения гонорейного поражения глаз (бленореи) у новорожденных детей.
При раневой инфекции, особенно в виде припудривания, СА лучше не применять, так как в гною и продуктах распада тканей их активность снижается, как уже было сказано, там много ПАБК.
Побочные эффекты. Они вызывают аллергические реакции, кристалоурию, так ацетилированные производные плохо растворяются, особенно в кислой среде, выпадают в осадок, нарушая проходимость канальцев. СА длительного и сверхдлительного действия вызывают кристаллурию реже, так применяются в меньших дозах и меньше ацетилируются. Для профилактики этого побочного эффекта препараты, особенно непродолжительного действия, применяются с обильным щелочным питьем. Они могут вызвать угнетение кроветворения (лейкопению, агранулоцитоз, гемолитическую анемию, тромбоцитопению, метгемоглобинообразование и др.), особенно содержащие триметоприом. Поэтому их желательно не применять детям до 6 лет (а ведь применяют) и беременным.
Длительное применение СА должно проводится под контролем анализа крови. Вызывают диспепсические явления: (тошноту, рвоту), нарушения со стороны ЦНС, общую слабость, головную боль. Могут вызвать суперинфекцию в виде кандидоза и др.
В настоящее время в связи с появлением активных антибиотиков, фторхиналонов и других химиотерапевтических средств, сульфаниламиды стали применяться реже, а стрептоцид, норсульфазол, сульфадимезин почти не применяются из-за малой активности.
Хотя при инфекциях, вызванных чувствительными к СА микроорганизмами они достаточно эффективны и нередко используются в амбулаторной практике, в первую очередь комбинированные препараты.