Деякі особливості фармакодинамічних

ПОБІЧНИХ ЕФЕКТІВ ГЕПАРИНУ

Різновидність фарма-кодинамічних побічних ефектів та їх відносна частота	Особливості клінічного прояву побічних ефектів	Фактори, сприяючи проявам побічних ефектів
1. Геморагічні побічні ефекти ++++	а/ крововилив б/ кровотеча	- тривалість /більше 20 днів/ застосування гепарину - в/в... введення, час згортання більше 25 хв.
2. Тромболітичні побічні ефекти ++	а/ тромбози б/ тромбоемболії	- передчасна відміна - занадто короткий курс застосування - рідкі ін'єкції при способах введен-ня з високим піком фармакодина-мічного ефекту - виражені коливання години згортання з іншої заподій
3. Побічні ефекти, пов’язані з впливом на ліпідний обмін +	а/ різне підвищення концентрації неесте-рифікованих жир-них кислот б/ сполучення ате-росклерозу серцевої аритмії	- короткочасне /2-3 дні/ застосу-вання великих доз гепарину в умовах гіперліпідемії
4. Побічні ефекти, пов’язані з впливом на обмін альдостеро-ну і судинний тонус	а/ гіперкаліємія б/ зниження АТ	- попередні порушення калієвого обміну - швидке введення великих доз гепарину
5. Побічні ефекти, пов’зані з впливом на сполучну ткани-ну і обмін кальцію /зміна обміну муко-полісахаридів/, пору-шення стійкості лізосом +	а/ уповільнення утворення рубців б/ зміни волосся в/ прискорення евакуації вмісту кишечнику г/ остеопороз	- прискорюються й підсилюється при сполученні гепарину з антикоа-гулянтом непрямої дії - лише при застосуванні великих доз гепарину - тривала /місяці, роки/ терапія гепарином, при добовій дозі, як правило, не менше 1500 ОД

ДОЗУВАННЯ ГЕПАРИНУ В ЗАЛЕЖНОСТІ ВІД ПОЧАТКОВОГО

ЧАСУ ЗГОРТАННЯ КРОВІ

Час згортання крові (хв.)	Доза гепарину
по Бюркеру	по Лі-Уайту
до 2 2-5 6-10 13-20 більше 20	до 5 5-10 11-18 19-25 більше 25	ін'єкція пропускається

ОЦІНКА ЄФЕКТИВНОСТІ ТЕРАПІЇ

АНТИКОАГУЛЯНТАМИ ТА ФІБРИНОЛІТИКАМИ

Препарат	Метод контролю	Терапевтичний рівень
Гепарин	Час згортання венозної крові Тромбіновий час Антитромбін ІІІ	Збільшення в 2-3 рази від початкового Збільшення від початкового При активності нижче 10% поєднання з антитромбіном ІІІ
Гепарин у малих дозах	Контролю не потребує
Гепарин з анти-тромбіном ІІІ	Такий, як при лікуванні гепарином
Неодикумарин Синкумар, фепромарон	1) частково активований тромбопластиновий час 2) Протромбіновий показник	Збільшення в 2-4 рази від початкового показника Зниження до 30-40%
Стрептокіназа	1) тромбінований час 2) частково активований тробопластиновий час 3) фібриноген 4) продукти деградації фібриногену	Збільшення в 2-4 рази від початкового

ДОПОМОГА ПРИ КРОВОТЕЧАХ

Серйозну небезпеку для життя можуть представляти масивні кровотечі при травмах, патології дихальних шляхів, шлунка, кишечнику, матки. Тяжку форму порушень гемостазу, що розвилася в результаті значної крововтрати, являє собою геморагічний шок. Тяжкість клінічних проявів при таких станах залежить від швидкості крововтрати, її обсягу, тривалості, а також виразності компенсаторних реакцій організму. При крововтраті спостерігається розлад гемодинаміки (зменшення серцевого викиду, АТ, поява аритмії, порушення мікроциркуляції в тканинах, ін.), порушення зовнішнього дихання, гіпоксія, зміна згортання крові й інших патологічних змін. У хворого відзначається, похолодання кінцівок, холодний піт, занепокоєння, ступор.

Надання невідкладної допомоги включає негайну зупинку кровотечі (пальцеве притиснення судин, що кровоточать, джгут, що здавлює пов'язку). При кровотечах із дрібних судин можна вдатися до тампонади рани й до накладення пов'язки, що здавлює, за допомогою якої може бути зупинена кровотеча при пораненнях щелепно-лицьової області. При пораненнях великих стовбурів зовнішньої сонної артерії, невідкладна допомога - тимчасова зупинка кровотечі за допомогою пальцевого притиснення. Перша лікарська допомога при зупинці кровотечі потерпілим здійснюється або шляхом перев'язки судин у рані, або тугій тампонації рани. При великій кровотечі з "порожнини рота", зупинка якого звичайним способом неможлива, лікар повинен зробити термінову трахеотомію й туго тампонувати порожнину рота й глотки.

При остаточній зупинці кровотечі при незупинених раніше або виникнутих знову з великих судин, коли не вдається перев'язати судини в рані при її ревізії, роблять перев'язку зовнішньої сонної артерії на відповідній стороні в хірургічних, щелепно-лицьових або травматологічних стаціонарах.

Для зупинки зовнішніх кровотеч широко використають гемостатичний засіб. Найбільш виражений ефект проявляєтромбін. 125 ОД тромбіну розчиняють стерильним ізотонічним розчином натрію хлориду й змочують ним марлеві тампони й пов'язки для накладення на поверхню, що кровоточить. Ефект швидкий, через 3-5 хв пов'язку можна зняти. При поновленні кровотечі пов'язку знову накладають. Тромбін можна використати при кровотечах з верхнього відділу харчового каналу, попередньо давши хворому натрію гідрокарбонат. В/в тромбін уводити не можна!Місцево застосовують гемостатичні губки з нативної плазми, тромбопластина та фібринні плівки. Поверхню, що кровоточить, висушують і прикладають до неї губку (шматочками або попередньо розмілчивши). Застосовується також спеціальна антисептична губка, що містить пеніцилін і фурацилін, антисептичні свічки, біопластик. Біопластик, а також гемостатичну фібринову плівку рекомендують перед застосуванням змочити розчином тромбіну. Доза застосовуваних препаратів залежить від масивності кровотечі. При кровотечі, що не припиняється під впливом місцевих препаратів, призначають препарати для загальної гемостатичної дії, що найбільш ефективні й безпечні при кровотечах, пов'язаних з порушеннями в системі фізіологічного гемостазу.

ГІПОЛІПІДЕМІЧНІ ЗАСОБИ

Атеросклероз — найпоширеніша хвороба серед меш­канців розвинених країн. З цією недугою (як основною, так і супутньою) зустрічаються лікарі будь-якого фаху. Зміна способу життя (емоційного перенапруження, харчу­вання, рухового режиму) — найактуальніше завдання у профілактиці атеросклерозу. У зв'язку з цим незапереч­ною, поруч із соціальними заходами, є роль медичної профілактики. Сучасні засоби гальмування атерогенезу в артеріях (ангіопротектори) містять велику групу препа­ратів, які впливають на ліпідний обмін, вільнорадикальне окиснення ліпідів і білків і на процеси мікроциркуляції.

Гіперліпідемія (гіперліпопротеїдемія) є найбільш до­слідженим чинником розвитку атеросклерозу, який обу­мовлює один із первинних патологічних процесів у судин­ній стінці — ліпідну інфільтрацію інтими. За сучасними уявленнями, холестерин, який осідає на структурах інти­ми, доставляється у складі β-ліпопротеїдів (ліпопротеїдів з низькою щільністю) і пре-β-ліпопротеїдів плазми крові (ліпопротеїдів з дуже низькою щільністю). Альфа-ліпопротеїди (макромолекули з високою щільністю) здат­ні «виносити» холестерин із артеріальної стінки, і тому високий рівень їх у крові запобігає відкладанню ліпідів у судинах. Це стало підставою для використання ангіопротекторів як гіполіпідемічних засобів. У клініці широко застосовували клофібрат (місклерон) та нікотинову кислоту. Проте у наш час їх використовують рідко через виражені побічні ефекти: утворення жовчних каменів, диспепсичні явища, висип тощо. Препарати ненасичених жирних кислот (лінетол) поряд із літогенною дією можуть також посилювати перекисне окиснення ліпідів і навіть поліпшувати клінічний стан при ІХС. Серед гіполіпідемічних засобів побічні ефекти виражені найменше у інгібіто­рів усмоктування холестерину — препаратів сапонінів.

Поліспонін— сухий екстракт з діаскореї ніпонської. Містить 17 % водорозчинних стероїдних сапонінів, які зв'язують у кишечнику холестерин і запобігають його всмоктуванню. Поліспонін приймають по 1-2 таблетки 2 рази на 1 добу після їди. Цикл прийому препарату становить 20 діб, потім роблять перерву на 10 діб. Курс лікування — 2-4 міс. Гіпохолестеринемічний ефект роз­вивається поступово. Побічні явища — пітливість, дис­функція органів травлення, катаральні явища у верхніх дихальних шляхах — минають після відміни препарату.

Факт участі перекисних механізмів у атерогенезі став підставою для використання антиоксидантів як ангіопротекторів.

Антиоксидантами називають речовини, які інгібірують реакції неферментативного вільнорадикального окиснення ліпідів і біополімерів — білків, мукополісахаридів і ну­клеїнових кислот. Перекисне окиснення ліпідів і білків бере участь у генезі всіх основ­них гуморальних та морфологічних проявів атеросклеро­зу. Накопичення ліпідів у інтимі обумовлюється двома головними чинниками — гіперліпідемією і порушенням утилізації ліпопротеїдів у непосмугованих м'язових тка­нинах. Вільнорадикальне окиснення сприяє гіперхолестеринемії, позаяк перекиси ліпідів у клітинах печінки порушують процеси перетворення стеринів на жовчні кис­лоти. Аутоокиснення фосфоліпідів атерогенних ліпопро­теїдів знижує їхню здатність утримувати холестерин. Пе­рекисне окиснення порушує утилізацію ліпідів у артері­альній стінці. Антиоксиданти відповідно запобігають роз­витку цих процесів.

Вільні радикали, перекиси та альдегіди, утворюючись у артеріальній стінці, безпосередньо пошкоджують її структурні білки й ферменти. Перекиси ліпідів інгібірують у ендотелії судин простациклін-синтетазу — фермент, який утворює природну речовину, котра запобігає агрегації тромбоцитів і атерогенезу, тобто простациклін.

З антиоксидантів широко використовується в клініці токоферол. Він як ліпідний антиоксидант концентрується головним чином у клітинних мембранах. Інгібіруючи реакції аутоокиснення в мікросомах печінки, підтримує фізіологічний рівень катаболізму холестерину, запобігає перекисній декомпозиції ліпопротеїдів І захищає ліполітичну активність непосмугованих клітин артерії від галь­мування її перекисами. Інгібіруючи вільнорадикальні про­цеси в стінці судин, токоферол запобігає деструкції елас­тичних волокон, осадженню на них іонів кальцію, а також склеротичним процесам. Аскорбінова кислота, стимулюю­чи перетворення холестерину на жовчні кислоти, виявляє гіполіпідемічну дію. В артеріальній стінці аскорбат синер­гічне з біофлавоноїдами запобігає вільнорадикальиій деполімеризації мукополісахаридів. Гіполіпідемічна дія аскорбату залежить від пори року, дієти (надходження у організм антиоксидантів-синергістів), дози та вихідного стану ліпідного обміну.

Біофлавоноїди охоплюють групу речовин, які містять у своїй структурі кілька фенольних гідроксилів, об'єдна­них під назвою «Вітамін Р». Синергічне заскорбатом і токоферолом біофлавоноїди гальмують переписні меха­нізми атерогенезу, зокрема окисну деполімеризацію муко­полісахаридів. Серед препаратів біофлавоноїдів найбіль­ше значення мають рутин, кверцетин, вітамін Р з аронії чорноплодої. Практично зручні комбінації флавоноїдів з аскорбатом — аскорутин і таблетки аронії чорноплодої з аскорбіновою кислотою.

Метилмегіонін, глютамінова та ліпоєва кислоти сприя­ють підвищенню рівня ендогенних біоантиоксидантів у крові та тканинах. Метилметіонін також підвищує рівень фосфоліпідів у крові і внаслідок цього стабільність рівня ліпопротеїдів, збільшує катаболізм холестерину. Добова доза глутаміпової кислоти в таблетках становить 1,5-2 г. Метилметіонінсульфонію хлорид призначають по 2 таблетки (0,2 г) 3 рази на 1 добу. Ліпоєву кислоту або ліпамід—по 0,025 г 3—4 рази на 1 добу. Тривалість курсу лікування непрямими антиоксидантами складає 1 міс. Повторити курс можна через 1 міс. Побічні ефекти (диспепсичні розлади) у разі використання вищенаведе-них доз бувають рідко.

Компламін (ксантинолу нікотинат) поряд із судино­розширюючим та антиагрегантним ефектами здатний під­вищувати антиоксидантну активність тканин. Доцільно призначати хворим з підвищеним артеріальним тиском. Таблетки компламіну (0,15 г) приймають 3 рази на 1 до­бу протягом 3-4 тиж.

До ангіопротекторів, які впливають на тромбогенні механізми атерогенезу, належать ацетилсаліцилова кис­лота та гепарин. Ацетилсаліцилова кислота знижує синтез холестерину в печінці. Антиагрегантні властивості аце­тилсаліцилової кислоти пов'язані з її здатністю інгібірувати синтез із арахідонату, попередника тромбоксану А₂— простагландину ПГЄ₂. Антиагрегантний ефект ацетилсаліцилату тривалий, зберігається до 3-4 діб. Недо­ліком ацетилсаліцилату є його здатність одночасно при­гнічувати утворення в судинах простацикліну — природ­ного антиатерогенного засобу. Препарат рекомендують при підвищеній агрегації тромбоцитів, особливо якщо вона поєднується з гіперхолестеринемією. Ацетилсаліцилат призначають у таблетках, які приймають після їди, добре подрібнивши. Загальний курс профілактичної терапії триває 1—2 міс. Треба пам'ятати про можливість появи шлункової кровотечі й алергічних реакцій. Препа­рат протипоказаний при виразковій хворобі шлунка та дванадцятипалої кишки.

Гепарину властива різнобічна протиатеросклеротична дія. Активізуючи ліпопротеїдліпазу, він сприяє зниженню гіперліпідемії. Зв'язуючись із атерогенними ліпопротеїдами, гальмує їх фіксацію мукополісахаридами інтими арте­рій. Як прямий антикоагулянт він гальмує тромбогенні механізми розвитку атеросклеротичних змін. Гепарин при­значають внутрішньом'язово або внутрішньовенне на ізо­тонічному розчині натрію хлориду по 5000 ОД 3 рази на 1 тиж протягом 1 - 1,5 міс. Побічних ефектів не спостері­гається.

Проміжки між клітинами ендотелію невеликі і через них проникають лише α-ліпопротеїди (а не більші за розміром макромолекули атерогенних ліпопротеїдів). Катехоламіни, брадикінін, серотонін, жирні кислоти та інші речовини, рівень яких у крові підвищується під час стресу, спричинюють скорочення ендотеліальних клітин. Збіль­шення проміжків між ними сприяє як ліпідноінфільтрованим, так і тромбогенним механізмам атерогенезу. Ендоте-ліотропні засоби — речовини, що запобігають контрактильності або десквамації клітин ендотелію. Найпошире­ніший із засобів цієї групи пармідин.

Пармідин (продектин), помітно не впливаючи на рі­вень ліпідів у крові, перешкоджає скороченню клітин ендотелію артерій. Як антагоніст тромбоксану А2 пармі­дин інгібірує агрегацію тромбоцитів і нейтралізує його здатність пригнічувати звільнення ліпідів з моноцитів артеріальної стінки та зумовлювати їх скорочення. Пармі­дин справляє також антибрадикінінову дію. Препарат призначають по 2 таблетки (0,25 г) 3 рази на 1 добу. У разі виникнення побічних ефектів (шкірні алергічні реакції, нудота, головний біль) добову дозу знижують або препарат відміняють. Тривалість курсу лікування — 2-3 міс.

ГІПОЛІПІДЕМІЧНІ ПРЕПАРАТИ

Класифікація

Нині розрізняють такі основні групи препаратів, які вживаються для коригування атерогенних дисліпопротеїнемій.

Основні гіполіпідемічні препарати

Речовина	Препарат
ніонообмінні смоли холестирамін колестипол Нікотинова кислота	Кванталан, квестран колестабіл, колестид нікотинацид, ронікол, ніацин пірідилкарбінол ретард компламін спеціаль ксантинолу нікотинат нікофураноза, аципімокс
β-Сітостерин Препарати з жиру риб Фібрати Клофібрат	сіто-ланде, Максепа Гексаніцит, тебаркон, атроігід, клофібрат-500, склеромекс-500, біосклеран, місклерон, регелан, атероліпін
Везафібрат	цедур
Фенофібрат	ліпантил, нормаліп
Геміфіброзил	гевілон, лопід
Етофілінклофібрат	дуоліп
Пробукол	лурсел, лорелко
Інгібітори ГМГ-КоА-редуктави
Ловастатин	мевакор
Пробукол	правахол
сімвастатин флуіндостатин, флувастатин

Інгібітори всмоктування харчового холестерину.

Стимулятори синтезу жовчних кислот.

Інгібітори синтезу холестерину.

«Пастки» кисневих радикалів і окисно-модифікова­них ліпопротеїнів низької густини.

Аналоги фіброєвої кислоти та інші інгібітори і коректори тригліцерідемій.

Стимулятори зворотного транспорту холестерину та синтезу ліпопротеїнів високої густини.

Ангіотропні речовини, що блокують ріст бляшок або ж стимулюють їх часткову регресію.