Особенности химиотерапии туберкулеза

Ее необходимо проводить регулярно и систематически в течение длительного времени (до 12-18 мес.), что связано, во-первых, с биологическими и морфологическими свойствами микобактерии туберкулеза и особенностями воспалительного очага, который она вызывает. Туберкулезная палочка имеет клеточную стенку, в состав которой входят специфические миколовая и фтеоновая кислоты, что придает ей устойчивость к повреждающим агентам, в том числе к химиотерапевтическим средствам. Микобактерии окружены эпителиоидными клетками и макрофагами и находятся в среде распада тканей, то есть в казеозной массе, и часто очаг окружен капсулой. И все это затрудняет доступ химиотерапевтических средств к возбудителю, вследствие чего создать действующую концентрацию в очаге поражения трудно. Микобактерия быстро привыкает к химиотерапевтическим средствам. При этом заболевании выраженность и распространенность специфических и неспецифических тканевых повреждений, как правило, значительны. Во-вторых, у больных туберкулезом снижены процессы регенерации, особенно при хронических формах этого заболевания.

Одним из основных принципов химиотерапии туберкулеза является комбинирование 2-3 препаратов с различным механизмом противомикробного действия с целью замедления лекарственной устойчивости, что встает очень остро, так как терапия туберкулеза длительная.

В связи с этим лечение обязательно должно проводиться под контролем чувствительности микобактерии к препаратам.

Вместе с тем, лечение необходимо начать как можно раньше, не дожидаясь результата бактериологического исследования, который будет известен только через несколько недель, так как ранее начатое лечение более эффективно, а микобактерии, как правило, устойчивые к 2-3 препаратам, встречаются редко.

В процессе лечения препараты, к которым привыкает возбудитель, заменяются другими.

Все противотуберкулезные средства в зависимости от эффективности и токсичности ранее делили на 2 ряда. Препараты I ряда более эффективны и менее токсичны, чем препараты II ряда. К ним относили стрептомицин, рифампицин, производные гидразидов изоникотиновой кислоты (ГИНК) и производные пара-аминосалициловой кислоты (ПАСК).

Препараты I ряда были основными и с них начинали лечение, а когда к ним развивалось лекарственная устойчивость микробактерии или непереносимость этих препаратов больным, то назначали препараты II ряда, к которым относили антибиотики канамицин, циклосерин, флоримицин и синтетические средства, этамбутол, пиразинамид, этионамид, протионамид, тиоацетазон и др.

В настоящее время в связи с привыканием микобактерий к химиотерапевтическим средствам предложена другая классификация, по которой средства делятся на 3 группы в зависимости от эффективности.

I группа – наиболее эффективные препараты: изониазид, рифампицин;

II группа – препараты средней эффективности: этамбутол, стрептомицин, этионамид, пиразинамид, протионамид, канамицин, циклосерин, флоримицин;

Ш группа – препараты с умеренной эффективностью: производные парааминосалициловой кислоты, тиоацетазон.

Все антибиотики широкого спектра действия, а синтетические препараты губительно действуют только на микобактерию туберкулеза и лишь некоторые из них эффективны и по отношению другого кислотоустойчивого возбудителя лепры.

Выбор препарата зависит от чувствительности микобактерии препарату и его переносимости больным.

Антибиотики

Стрептомицин относится к аминогликозидам, был открыт Ваксманом в 1943 году, продуцируется лучистыми грибами. Это первое в истории противотуберкулезное средство. Спектр противомикробного действия широкий. Губительно действует на микобактерию туберкулеза, возбудителей чумы, туляремии, бруцеллеза, возбудитель катарральной пневмонии, кишечную палочку, шигеллы, сальмонеллы, протей, возбудителей дифтерии, сибирской язвы, кокки и др. Не действует на анаэробы, спирохеты, риккетсии, вирусы, грибы, простейшие и др.

Препараты: Стрептомицина сульфат, стрептомицина хлоркальциевый комплекс, который в отличие от сернокислой соли менее раздражает ткани, поэтому его можно вводить и эндолюмбально.

Механизм действия. Нарушает синтез белка.

Вид действия бактерицидный, в очаге туберкулезного процесса, как правило, бактериостатическое действие, из-за трудности проникновения туда антибиотика.

Фармакокинетика. Стрептомицин не всасывается из желудочно-кишечного тракта. При внутримышечном введении создает действующую концентрацию в крови, хорошо проникает в ткани, хуже в легочную ткань, хорошо через плаценту, плохо через гематоэнцефалический барьер, выводится в неизмененном виде через почки.

Показания к применению. Применяют при туберкулезе различной формы и локализации, если микобактерия к нему чувствительна. Доза и ритм введения. По 1г 1 раз в/м, при плохой переносимости по 0,5г 2 раза. Больным менее 50 кг и старше 60 лет больше 0,75г в сутки не назначать. Его назначают так же при гнойно-воспалительных заболеваниях различной локализации, вызванных чувствительными к нему микроорганизмами и по спектру противомикробного действия, суточную дозу 1г делят на 3-4 введения.

Основной путь введения внутримышечный, можно в полости, в аэрозоле, интратрахеально, интракавернозно. А стрептомицина хлоркальциевый комплекс в случае крайней необходимости и эндолюмбально. При лечении туберкулеза стрептомицин комбинируют с рифампицином, изониазидом и другими противотуберкулезными средствами, но не с канамицином и флоримицином, так они все обладают ототоксичностью и нефротоксичностью, то есть одинаковыми побочными эффектами. При заболеваниях не туберкулезной этиологии его комбинируют с другими антибиотиками.

Побочные эффекты. Как и другие аминогликозиды, ототоксичен, поражает 8 пару черепно-мозговых нервов, из-за накопления препарата в ликворе и структурах внутреннего уха, вследствие чего может быть необратимая глухота, первым симптомом которой является звон в ушах, (немедлено отменить) поэтому длительное применение необходимо проводить под контролем аудиометрии. Назначение кальция пантотената уменьшает эти явления. В связи с чем, беременным и грудным детям стрептомицин вводят по жизненным показаниях. Нарушает нервно-мышечную передачу, в связи с чем может вызвать угнетение дыхания. Проявляется нефротоксичность с гематурией и альбуминурией. Могут возникнуть аллергические реакции с различными проявлениями, у лиц, соприкасающихся со стрептомицином, как и с пенициллином может возникнуть контактный дерматит, что является профессиональным заболеванием, поэтому необходимо работать в перчатках или сменить место работы. Стрептомицин обладает раздражающим свойством, его инъекции болезненны, может вызвать суперинфекцию в виде кандидоза, головную боль, головокружение, парастезии из-за нейротоксичности. Возможно угнетение кроветворения (тромбоцитопения, лейкопения) и др.

В связи с привыканием микроорганизмов к стрептомицину он сейчас стал применяться реже.

Рифампицин – полусинтетический антибиотик группы рифамицина. Спектр противомикробной активности широкий, губительно действуют на микобактерии туберкулеза, лепры, кокки, в том числе полирезистентные стафилококки, возбудителей сибирской язвы, дифтерии, в больших концентрациях – на возбудитель катарральной пневмонии, кишечную палочку, шигеллы, сальмонеллы, отдельные штаммы синегнойной палочки, некоторые виды протея и другие грамотрицательные микроорганизмы.

Механизм действия. Нарушает синтез РНК в рибосомах.

Вид действия бактериостатический и в больших концентрациях бактерицидный.

Фармакокинетика. Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, легко проникает в ткани, в том числе через плаценту, хорошо через гематоэнцефалический барьер. Выделяется с желчью, в небольшом количестве с мочой, бронхиальными и слезными железами.

Показания для применения. Основным показанием для применения рифампицина является туберкулезный процесс различной формы и локализации, если микобактерия к нему чувствительна. Кроме того, препарат применяют для лечения лепры и воспалительных заболеваний, вызванных полирезистентными стафилококками (бронхит, пневмония, остеомиелит и др.). В связи с быстрым развитием устойчивости микроорганизмов рифампицин назначают при нетуберкулезных заболеваниях, только как антибиотик резерва, то есть при неэффективности других антибиотиков. Применяют внутрь по 0,45г 1 раз. У больных особенно в период обострения с массой тела больше 50кг суточная доза может быть увеличена до 0,6г. При плохой переносимости суточную дозу делят на 2 приема. Внутривенно капельно вводят в той же дозе 1 раз в сутки при остро прогрессирующих и распространенных формах деструктивного туберкулеза легких, при тяжелых гнойно-септических процессах, когда необходимо быстро создать высокую концентрацию препарата в крови и если прием рифампицина внутрь затруднен.

Для замедления приобретения лекарственной устойчивости возбудителя рифампицин комбинируют с другими противотуберкулезными средствами (стрептомицином, изониазидом, этамбутолом и др.), к которым сохранена чувствительность микобактерий туберкулеза.

Побочные эффекты. При длительном применении, особенно на фоне имеющегося заболевания, может неблагоприятно влиять на печень и поджелудочную железу. Редко возможны аллергические реакции, лейкопения, поэтому нельзя грудным детям. Обладает тератогенностью, поэтому беременным в первые три месяца противопоказан, вызывает суперинфекцию. При быстром внутривенном введении может развиться острая сосудистая слабость, а при длительном введении – флебит и др.

Канамицин- аминогликозид, продуцируется лучистыми грибами. Спектр противомикробного действия широкий. В отличие от стрептомицина не действует на возбудителей чумы, туляремии и бруцеллеза, но эффективен по отношению штаммов микробактерий, устойчивых к стрептомицину, изониазиду, ПАСК и др. противотуберкулезным препаратам (кроме флоримицина), эффективен в отношении микроорганизмов, устойчивых к тетрациклинам, эритромицину, левомицетину.

Механизм действия. Нарушает синтез белка. Вид действия бактерицидный и бактериостатический.

К нему быстро развивается лекарственная устойчивость.

Фармакокинетика. Как и другие аминогликозиды не всасывается из желудочно-кишечного тракта. При внутримышечном введении создает действующую концентрацию в крови, хорошо проникает в ткани, в том числе плаценту, через гематоэнцефалический барьер не проникает. Выводятся в неизмененном виде через почки, создавая и здесь действующую концентрацию.

Препараты. Канамицина сульфат, канамицина моносульфат.

Показания к применению. Канамицина моносульфат применяют только внутрь при инфекциях желудочно-кишечного тракта (бациллярная дизентерия, дизентерийное носительство, сальмонеллезы и др.) а также для санации кишечника перед операцией на желудочно-кишечном тракте.

Канамицина сульфат применяют для лечения туберкулеза при чувствительности к нему микобактерии, но потерявшей ее к другим менее токсичным противотуберкулезным антибиотикам по 1г 1 раз в сутки, а также при тяжелых гнойно-септических заболеваниях нетуберкулезной этиологии, вызванных в основном грамотрицательной или смешанной микрофлорой, потерявших чувствительность к менее токсичным антибиотикам, то есть исключительно в качестве резервного антибиотика по 0,5г 2-3 раза сутки. Основной путь введения внутримышечной, иногда - внутривенно капельно, можно в аэрозоле, в полости (плевральную, сустава).

Побочные эффекты. Как и другие аминогликозиды , 1) ототоксичен (аудиаметрия), нефротоксичен (назначают под контролем анализа мочи, нельзя вводить со стрептомицином и флоримицином, можно через 10-12 дней после их отмены), вызывает нервно-мышечную блокаду, возможны диспепсические явления, и иногда аллергические реакции и др. Беременным, недоношенным и детям первого месяца жизни по жизненным показаниям.

Циклосерин продуцируется актиномицетами и получен синтетическим путем.

Спектр действия широкий. Наиболее активно действует на микобактерию туберкулеза, но уступает изониазиду, рифампицину, стрептомицину. Зато действуют на микобактерии, устойчивые к ним и ПАСК. В больших концентрациях эффективен по отношению и других микроорганизмов.

Механизм действия. Нарушает синтез клеточной стенки.

Вид действия бактерицидный и бактериостатический.

Фармакокинетика. Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, хорошо проникает в ткани, проходит через плаценту и ГЭБ, создавая в ликворе действующую концентрацию.

Показания для применения: Используют исключительно при туберкулезе и только как резервный препарат из-за небольшой активности и высокой токсичности при потере чувствительности микобактерии к другим средствам, т.е. больным с хроническими формами туберкулеза, у которых ранее применяемые препараты перестали оказывать эффект. Циклосерин можно сочетать с препаратами первой группы для замедления привыкания к ним микроорганизмов, а также комбинировать с препаратами второй группы.

Побочные эффекты. В первую очередь он высоко нейротоксичен, что выражается в головной боли, головокружении, бессоннице, ухудшении памяти, треморе, депрессии. Могут возникнуть судороги и психоз. Все это проходит при уменьшении дозы или отмене препарата. Для профилактики и уменьшения нейро-психических нарушений применяют глутаминовую кислоту, пиридоксина гидрохлорид и натриевую соль АТФ. Иногда возникают аллергические реакции и диспепсические расстройства.

Флоримицина сульфат продуцируется лучистыми и другими грибами.

Спектр широкий. Губительно действует на микобактерию туберкулеза, активен по отношению некоторых грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов.

Механизм действия: Нарушает синтез белка. Вид действия бактериостатический.

Фармакокинетика. Плохо всасывается из ЖКТ. При в/м введении проникает в ткани, плохо через ГЭБ, выводится почками.

Показания к применению. Назначают исключительно в качестве резервного препарата, как правило, при хронических формах деструктивного туберкулеза, при неэффективности или непереносимости других препаратов. Его нельзя комбинировать со стрептомицином, канамицином и другими антибиотиками, обладающими такими же побочными эффектами.

Побочные эффекты. Ототоксичен, поэтому лечение проводится под контролем аудиометрии. При первых признаках снижения слуха препарат отменяют. Детям флоримицин применяют очень осторожно из-за трудности оценки влияния на слух. Нефротоксичен. Могут появиться аллергические реакции и др. Для ослабления побочных эффектов применяют пантотенат кальция.